海藻酸盐:制药和生物医学应用的现状和未来展望

摘要

海藻酸盐作为一种天然多功能高分子聚合物，由于其独特的理化性质和广泛的生物活性，在生物医学和制药领域受到越来越多的关注。本文重点描述了海藻酸盐的生物和药理活性，并讨论了海藻酸盐作为药物制剂的应用现状和未来的可能性。使用海藻酸盐的最新技术进展，与海藻酸盐作为三维组织培养基质的适用性有关的问题，抗生素的佐剂，以及在糖尿病或神经退行性疾病治疗中的细胞移植中的抗病毒药物，并着重介绍了以海藻酸盐为基础的药物的抗菌和抗病毒治疗的最新进展。

1.介绍

褐藻酸盐(alginate, ALG)是从褐藻细胞壁中提取的一组天然阴离子多糖Macrocystis pyrifera，昆布属植物hyperborea，Ascophyllum nodosum.［1，2]，以及几种细菌菌株(固氮菌，假单胞菌) [3.］．这一术语通常指海藻酸及其盐类，但它也可用于海藻酸的所有衍生物。ALG是由1,4链组成的线性生物聚合物β- d -甘露聚糖(M)和1,4α-L-古龙糖醛酸（G）残留物（图1)以同质(poly-G, poly-M)或异质(MG)类块状排列[1- - - - - -4］．对于原始物质，商品ALG可能在G-和m -块体的组成和顺序上有所不同。

从海藻中提取ALG是一个简单的多阶段过程，通常是先用稀释的无机酸对干燥的原料进行处理。进一步提纯后，得到的海藻酸在碳酸钙存在下转化为水溶性钠盐，再转化为酸或其期望的盐(图)2) [2，4］．

商业ALG专用于藻类来源，尽管最近探讨了微生物发酵的替代生产，以便提供具有更明确的物理化学性质的ALG [3.］．

在各种ALG中，海藻酸钠是制药和生物医学领域研究最广泛的ALG之一，其专著被列入欧洲药典和美国药典[5，6］．有关海藻酸钠的现行药典要求见表1．

2.ALG的一般性质

目前使用的ALG具有高度的物理化学不均一性，这影响了其质量并决定了潜在的适用性。ALG在市场上有不同的分子量、组成和m -块和g -块的分布模式，这些因素决定了它们的物理化学性质，如粘度、溶胶/凝胶转变和吸水能力。商用ALG的分子量，表示为样品中所有分子的平均值，在33 000到400 000 g/mol之间变化。不同来源提取的ALG的M残基和G残基不同，每个block的长度也不同。一般来说，通过提高ALG g块含量或分子量，可以获得更强、更脆的ALG凝胶[67］．海藻酸不溶于水和有机溶剂，而ALG一价盐和ALG酯是水溶性的，形成稳定的粘性溶液[1- - - - - -4].1%W / V.海藻酸钠水溶液在20℃时的动态粘度为20 - 400mpa·s。ALG的溶解度受到溶剂pH值(pH值低于pKa 3.38-3.65可能导致聚合物沉淀)、离子强度和“胶凝离子”含量的限制[2，68］．与在这些条件下沉淀的poly-M或poly-G ALG分子相比，具有更多相结构(mg块)的ALG可在低pH下溶解[69，70]。除分子量外，ALG产生粘性溶液的能力可能因其浓度、溶剂pH值（最大pH值约为3.0–3.5）、温度和二价离子的存在而不同[1- - - - - -3.，68］．

ALG由于其独特的溶胶/凝胶转变能力，在温和的条件下很容易形成不同的半固态或固态结构。因此，ALG在食品和制药工业中常用作增粘剂、增稠剂、悬浮剂和乳液稳定剂2)．

二价离子通过“蛋盒”模型交联聚合物链，可以诱导ALG凝胶化[68，71，72或利用d-葡萄糖醛酸等内酯将ALG单体的pH值降低到pKa以下δ内酯(2，4]。应注意的是，氯化钙是最常用的钙源^２＋离子，负责快速和不可控的ALG凝胶。凝胶速率是控制凝胶过程的关键参数。慢凝胶作用提供了具有机械完整性的均匀凝胶结构[67］．降低凝胶形成过程速率的一种方法是施用于磷酸盐缓冲液（例如，六偏磷酸钠）。在与ALG羧酸盐基团的反应中，缓冲液中存在的磷酸盐基团与钙离子竞争并作为结果凝胶化过程延迟[73］．此外，溶解度较低的硫酸钙和碳酸钙也延长了凝胶的形成。凝胶化速率也取决于温度;在较低温度下，Ca^２＋减少(74］．最近，冻融技术作为一种先进的控制ALG水凝胶形成的方法进行了研究[75］．凝胶特性与ALG结构和M-、G-和mg -块的比例密切相关[67，71，76］．此外，随着g块重复单元数量的增加，ALG凝胶被认为更硬、更脆，并且机械上更稳定[71，72］．相比之下，以m块比例高为特征的ALG形成了逐渐柔软且更具弹性的凝胶。然而，ALG凝胶中的mg块决定了其收缩性和较高的灵活性[77］．但以m -块含量为主的ALG由于吸水率高，相对于g -块残留量高的ALG更容易交换离子[68，71，72，78］．应该指出的是，一些研究表明ALG溶液/凝胶转变发生在生理条件下，例如在二价离子存在和体液的酸性环境下[72］．例如，能与创面液交换离子的海藻酸钙非织造敷料通常用于治疗渗出性损伤或感染的手术伤口[79- - - - - -81］．高吸收性可溶性凝胶的形成有效地维持生理上的湿润环境，并通过促进新鲜表皮的生长来帮助愈合过程[75，79］．由于力学稳定性和良好的粘弹性行为，ALG也被用于组织(牙齿、骨骼和软骨)重建的结构支持生物材料[79］．

ALG可能发生原位凝胶化的事实使ALG材料具有广泛的应用的有希望的工具，包括用于组织工程或局部药物递送系统的可注射车辆[41，79，82］．此外，由于其凝胶特性，ALG已被研究为味觉掩蔽剂[83，84］．使用电位电子舌进行的研究[85]已经证明，含有海藻酸钠的喷雾干燥微球通过物理凝胶屏障的形成隐藏了盐酸雷尼替丁的苦味（图3.).图3.给出了最终的化学图像，这表明对于所有样品来说，独特的星团是很容易观察到的。它们是由不同类型样品的化学图像形成的，其中含有盐酸雷尼替丁的ALG微球很容易与纯药物区分，这表明海藻酸钠的掩蔽作用。

大孔隙的三维ALG水凝胶结构由于亲水性官能团的存在而表现出良好的溶胀性能[86］．ALG的水化和凝胶形成能力使活性物质在给药部位有机会延长释放。因此，这些聚合物已被广泛研究用于延长或控释药物传递系统[87，88］．

此外，由于凝胶形成过程中的温和条件，ALG(特别是海藻酸钙)似乎是组织工程或再生中用于细胞捕获的有利工具[89- - - - - -91］．ALG屏障可保护固定材料免受物理胁迫(在长期培养中保持其活力)，并可避免与宿主的免疫反应。目前，ALG微颗粒系统也正在被开发用于治疗多种疾病，包括癌症、糖尿病或帕金森病[92，93］．

ALG具有良好的粘接性能，这是由于游离羧基的存在使得聚合物能够通过氢和静电键与粘蛋白相互作用。环境pH值对ALG的溶解度有很强的影响，从而影响它们的黏附特性，因为只有电离的羧基才能与粘膜组织相互作用。此外，可溶性ALG有助于溶剂穿透聚合物基体，形成更粘稠和内聚的凝胶结构，加强粘接键。相反，生理液中ALG基质过度水化可能会减弱粘膜黏附性，因为可与粘膜组织相互作用的ALG功能群衰减[94- - - - - -96］．

由于ALG具有黏附性，因此被认为是制备口腔胶的合适聚合物赋形剂[97- - - - - -99),鼻100，101]眼的[102，103，以及胃肠道剂型[104- - - - - -108］．最近，一些研究表明，以海藻为基础的应用在与阴道粘膜组织接触时具有良好的黏附性[108，109]此外，还显示了药物在眼粘膜表面的停留时间增加，以及ALG微粒给药系统中活性剂的释放延长[110］．由于大的表面积，这可能有利于聚合物和粘蛋白之间的亲密接触，海藻酸钠的多单位剂型也被探索作为胃保留药物载体(图)4)，尤其适用于在碱性pH下不稳定或降解的物质[111，112］．

ALG作为疫苗佐剂或辅助佐剂已被广泛评估，因为这些聚合物在经鼻和口服后显示可增强抗原的生物利用度和免疫原性[101，113，114］．

3.用于药物输送系统和生物医学设备的ALG修饰

ALG可以很容易地通过化学或物理交联进行改性，以形成ALG水凝胶，改善其物理化学性质和/或生物活性。ALG交联的方法有离子交联、共价交联、细胞交联、相变(热凝胶)、“点击”反应、自由基聚合等[89］．通过通过甘露烷C-5映异构酶催化的酶析性反应来改变M-，G-或Mg-嵌段中的M-至G嵌段比例或富集聚合物主链的富集。该酶，与土壤细菌分离固氮菌vinelandii并表示在大肠杆菌，将甘露糖醛酸残基转化为聚合物主链中的古糖醛酸残基，而不会破坏糖苷键[87，115，116]此外，可以从ALG主链中分离低聚糖，低聚糖是包含三到十个单糖的聚合物片段。有两种方法可用于制备ALG低聚糖：酶解和酸水解[56］．ALG羟基常见的化学修饰包括氧化、硫酸化、接枝共聚、乙酰化、磷酸化等过程[117，118］．羧基的修饰可通过酯化和酰胺化来实现[89，117，118］．表中列出了ALG结构在生物医学和制药方面常用的化学变化3.．ALG的溶解度可能通过在聚合物主链上共价连接长烷基链或芳香基团来改变羟基(C2和C3位置)或羧基(C6位置)。提高ALG的疏水性可以降低聚合物的溶解和侵蚀。此外，还有许多研究，包括通过接枝不同物质如聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、半乳糖、凝集素、硫酸盐、半胱氨酸、环糊精、丙二醇、十二胺等生产ALG衍生物[117- - - - - -119］．

4.ALG的生物活性及其在医药产品中的应用

ALG被认为是生物相容性，非免疫性和无毒材料[2］．虽然ALG凝胶在哺乳动物消化道中不能降解(ALG解聚所涉及的alginase/lyase酶只存在于原核和真核微生物中)[120，它只是作为洗脱交联钙离子的结果而溶解。需要注意的是，只有小的ALG分子被肾脏清除阈值排出。为了使ALG完全从体内清除，聚合物主链的部分氧化是必要的[121].ALG的生物相容性在眼外伤后的体内得到证实[122),鼻114]，局部[123,当地124，125]，及口服[126］．食品和药物管理局最近确认了几种ALG盐(钙、钠、铵和钾)以及丙二醇ALG衍生物作为GRAS(通常认为是安全的)口服成分[127］．然而，一些数据报道ALG的化学组成可能影响聚合物的免疫原性。例如，Otterlei等人描述了具有高M-block的ALG比具有高G成分的ALG更能诱导细胞因子的产生[128］．此外，ALG材料中存在的各种杂质，如重金属、内毒素、蛋白质和多酚化合物可能会产生免疫原性反应[129，130］．因此，为了保证ALG的高纯度，在提取过程中应采用适当的去污方法[130］．

ALG由于其广泛的应用而得到了广泛的研究。它们包括原位凝胶形成、控释、靶向药物传递和医疗用途[2，87，88］．基于ALG的药品清单如表所示4．

ALG被认为是一种物理屏障，以减少回流发作[131，132］．目前存在一些可用于对症治疗胃灼热和食管炎的基于海藻的药物产品[132］．由于ALG制剂通常含有碳酸氢盐，它会转化为二氧化碳(包埋在凝胶基质中)，使聚合物漂浮在胃液表面。基于alg的产品可能会在胃里停留几个小时，提供持久的缓解[132- - - - - -134］．一些研究表明，海藻酸钠能够先于胃内容物进入食道，因此可能有助于减少酸性食管发作的次数。此外，由于具有黏附性，ALG被证明可以保护胃粘膜免受胃液的有害活动[131，132，134］．抗酸ALG产品一般被认为是安全的，可用于儿童和孕妇[134］．

ALG也被认为是治疗肥胖和2型糖尿病的有前途的候选药物，因为它们能够通过调节胃排空来减轻餐后血糖反应[135- - - - - -138]或抑制葡萄糖转运蛋白和葡萄糖肠道吸收率[137］．此外，也有研究表明ALG模式的降糖作用可能与活性降低有关α-淀粉酶，一种肠道酶，负责水解碳水化合物聚合物中葡萄糖残基之间的键[106，139］．

ALG具有较好的抗(高)血脂作用。ALG被发现在消化道与胆汁酸结合并减少其肠道的再吸收[140]，后果提高了他们的排泄[141- - - - - -143］．此外，Houghton等认为ALG能够通过质子化酶结构中的活性位点来降低胰脂肪酶的活性[144］．据报道，海藻酸钙口服后显示低胆固醇活性，因为在大鼠模型中发现它能有效降低血浆胆固醇水平[140］．

大量数据已引起人们对ALG衍生物作为抗菌、抗病毒和抗真菌药物的注意[145，146］．人们提出了几种机制来解释ALG的抗菌活性。带负电荷的ALG被发现与细菌细胞外表面相互作用，导致其破坏和胞内物质泄漏[147，148］．通过在细胞周围形成粘性ALG层阻止营养物质运输，膜功能也被证明降低[147］．此外，抗菌效果可能与ALG螯合能力有关，负责调节毒素的生产，微生物的生长，以及微生物稳定性的关键因素。ALG的抑菌活性已被证实对多种物种，包括假单胞菌,大肠杆菌,变形杆菌,和不动杆菌［42，43]尽管如此，应当指出的是，ALG的抗菌活性因许多因素而显著不同，即分子量、M/G-嵌段比、结构修饰、环境pH值和应用配方的状态[145］．

从藻类中提取的硫酸多糖和含海藻酸的组分被发现对许多病毒科具有抗病毒功效，包括黄，托加病毒科，Rhabdoviridae,和Herpesviridae可能对治疗病毒感染有帮助[146，149- - - - - -151］．作用方式可能与硫酸化ALG的强阴离子电荷有关，它能够与带正电的宿主细胞相互作用，从而阻止病毒与宿主细胞接触，使病毒物质无法进入细胞[61，152- - - - - -154]相反，Meiyu等人指出ALG在细胞周围形成的物理屏障抑制了病毒的渗透[154]此外，Son等人进行的研究表明，具有高M-块含量的ALG通过激活负责分泌细胞因子和细胞毒性因子的巨噬细胞而具有免疫刺激特性[155］．

海藻酸钙通过血小板活化和凝血酶生成也显示出了止血效果[156- - - - - -159]促进聚合物在伤口敷料中的应用[30.- - - - - -33］．此外，硫酸化ALG衍生物丙二醇海藻酸钠(PSS)是中国食品药品监督管理局批准的首个口服肝素类药物，作为抗凝血药物使用已超过30年[160］．

据报道，海藻酸钠低聚糖可降低血压[64］．低血压机制似乎与抗拮抗剂活性相关，特别是朝向电压操作的钙通道[65］．发现藻酸钠寡糖60mg /天的含量减少血压并在治疗后14天后消除高血压，而Moriya等。显示聚合物设施，以防止肾损伤早期损伤通过降低肾小球过滤速率[66］．此外，藻酸盐钾可能被认为是预防与高血压相关的心血管并发症的有前途的药剂，包括心脏，肾肥大，卒中风险[161］．

还观察到海藻酸钠低聚糖的抗氧化和抗炎活性。发现海藻酸钠低聚糖可减少一氧化氮、活性氧（ROS）、前列腺素E2和环氧合酶COX-2的产生[57，162- - - - - -166]Yamamoto等人证明，高甘露糖醛酸海藻酸盐抗氧化作用的机制是基于刺激单核细胞分泌抗炎细胞因子[164］．此外，由于具有螯合能力，ALG能够在肠道内结合毒素和重金属，保护细胞不受致癌过程的影响[57，60，163- - - - - -166］．此外，Jeong等人指出，褐藻酸具有抗过敏活性，抑制肥大细胞释放组胺，随后下调组氨酸脱羧酶和促炎细胞因子的表达[167］．此外，Uno等人的研究表明，藻酸可降低免疫小鼠血清中IgE的生成β乳球蛋白(168］．此外，海藻酸浓度为0.01µG /ml可减少大鼠腹膜肥大细胞组胺释放达60% [167］．

5.未来的视角

5．1.基于alg的三维细胞培养系统

3D培养系统，由天然，合成聚合物或其复合材料制备的大孔结构，具有反映天然的细胞外基质和天然生理条件的能力被认为是复杂的细胞生理学调查，药物评估和组织工程的先进技术[169- - - - - -171］．在天然聚合物中，ALG在凝胶形成能力、机械强度以及通过生物黏附键与细胞相互作用方面被认为是很有前途的细胞和组织培养材料，并被用作3D系统[89］．基于离子凝胶和干燥ALG大孔支架的3D材料为细胞附着、增殖和分化创造了良好的条件。ALG支架可以在细胞播种后再水化变成水凝胶。目前，两种基于AlgiMatrix®(Thermo Fisher Scientific/Life Technologies, USA)和NovaMatrix®3D (NovaMatrix, Norway)的细胞培养3D产品以不同格式的标准细胞培养孔板上市[172，173］．AlgiMatrix是一种从褐藻中提取的药级ALG制备的冻干海绵。将细胞悬浮液应用于多孔的alg平台的顶部表面后，冻干液变得水化，并将细胞包裹在其多孔结构内[174］．未开封的产品在室温下可稳定12个月。相反，NovaMatrix 3D包括无菌ALG泡沫结构，凝胶形成离子源引发聚合物凝胶化，和一瓶冻干ALG溶解在培养基中。一旦孔隙被ALG溶液填充，原位水凝胶形成，使细胞在生理条件下快速和温和的固定[170，173］．

5.2。用于治疗的基于细胞的微粒

将活细胞或细胞诱导因子固定在ALG基质中是组织和软骨工程中常用的技术。在过去的十年中，利用alg包被技术Immupel™(LCT, Living cell Technologies Limited, Australia)开展了一项先进的研究，以开发细胞移植治疗长期糖尿病和神经退行性疾病。这种选择性渗透系统能够保护被包裹的活细胞不受宿主免疫系统的影响，并管理它们准确地发挥功能和分化[175- - - - - -177］．目前，以alg为基础的两种产品DIABECELL®和NTCELL®已进入临床研究的后期阶段。

DIABECELL植入物由微胶囊新生猪胰岛组成，能够分泌胰岛素。该单一系统被设计成在腹腔镜检查过程中进入患者的腹部。每个多层微胶囊由氯化钙交联的ALG (M/G比60:40)内核和聚l -鸟氨酸- (PLO-)聚阳离子聚合物包覆，用于加强胶囊壁。为了降低由于PLO的存在而产生的免疫原性风险，存在ALG制备的额外外层[178，179］．近年来，通过将PLO表面与genipin交联对微胶囊外壳进行额外修饰以提高微胶囊的生物相容性。临床数据显示，DIABECELL在减少移植后1型糖尿病患者低血糖发作方面具有统计学意义[179]。猪胰岛细胞封装的另一个例子是单层细胞器件（MCD）技术。单个胶囊包含胶原蛋白基质基质和猪胰岛细胞单层（单层允许相对于岛簇更快的动力学扩散），然后由3%的凝胶层包裹 (W / V.ALG)。胶囊被格式化成1-32厘米的薄片用于皮下植入。切除后对MCD进行组织学检查。未见周围组织、移植物纤维化或ALG降解。与未封装的猪胰岛相比，淋巴细胞和巨噬细胞水平较低[180，181］．

在帕金森氏病患者中，被Immupel平台包裹的带脉膜丛细胞的NTCELL已被证明可再生受损组织并显著恢复功能。植入模型动物大脑受损部位后，发现NTCELL可促进脑脊液和神经生长因子的产生。除了帕金森氏病，该产品还可能用于许多其他神经退行性疾病，包括亨廷顿氏舞蹈症、阿尔茨海默氏症或运动神经元疾病[182，183］．

5.3。ALG寡糖的生物活性

近年来,ALG寡糖、低分子聚合物片段通过酶解聚或酸水解在升高的温度下,得到了太多的关注,因为他们的独特的机会组合治疗的聚合物作为药物载体,与此同时积极治疗的一部分116］．表中列出了具有生物活性和药用价值的ALG寡糖的例子5．

低聚物®是一种高纯度的低聚物，具有高含量的G-嵌段和相对较窄的分子量分布，是治疗微生物感染的一种新的治疗方法[184]。低聚果糖的独特作用模式与粘液分解活性和定植过程中细菌形成的生物膜的修饰有关。低聚果糖（浓度为10%）能够改变生物膜的表面电荷和孔隙率，削弱其生长，从而破坏病原体细胞膜。低聚糖被证明能提高传统抗生素对几种耐药病原体的效率，包括假单胞菌，不动杆菌,和洋葱sp。184，185］．此外，Tøndervik等人指出，OligoG提高了常用的多烯、唑和烯丙基胺的抗真菌活性曲霉菌和假丝酵母菌株[186］．OligoG目前正在作为新型吸入聚合物治疗慢性呼吸系统疾病的试验。OligoG的优点是在等渗溶剂中简单溶解后适合肺给药，并具有有效的肺沉积和抗酶降解性[43］．

值得注意的是，ALG寡糖也可能被认为是有前途的益生菌和益生元制剂，因为它们对促进生长有益双歧杆菌属同时抑制肠炎沙门氏菌大肠定植[187］．对共生细菌平衡的影响可归因于寡糖通过上调抗炎因子的产生而产生的免疫刺激活性[61，62］．

此外，为了探索类肝素ALG衍生物在支持HIV治疗方面的可用性，已经进行了大量的研究。目前，属于类肝素多糖组的药物911，即ALG的硫酸化高甘露糖醛酸和古龙醛酸异构片段，在中国作为抗aIDS药物[45- - - - - -48］．肝素911的平均分子量为10kda，每个糖基含有1.5个硫酸盐和1.0个羧基[48］．肝素911被证明与存在于细胞表面的糖蛋白带正电荷区域相互作用，导致这些区域的屏蔽效应，从而对抗hiv病毒与细胞表面的结合[45，46］．911的独特作用方式被发现与抑制病毒逆转录酶和防止病毒吸附有关。此外，还报道了对乙型肝炎病毒DNA聚合酶的显著抑制作用，这为911应用于乙型肝炎治疗提供了机会[47］．

6.结论

ALG由于其独特的性能、溶胀能力、黏附性和溶胶/凝胶转变能力，在先进的药物传递系统的开发中占据了优先地位。这些天然的多功能聚合物被广泛研究于微颗粒系统的设计，用于控释、靶向给药和生物医学应用(作为三维组织培养的基质、抗生素的佐剂、以及抗病毒药物或细胞移植治疗糖尿病和神经退行性疾病)。此外，具有机械稳定性和粘弹性的高吸水性氧化铝基水凝胶也被用于创面敷料。本文还介绍了ALG的化学改性、ALG的生物活性及其在医药产品中的应用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益冲突。

致谢

本研究由美国医科大学Białystok Grant (no。N / ST / MN / 16/001/2215)。

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