肾损伤分子1 (KIM-1)作为心脏手术患者体外循环(CPB)后急性肾损伤的早期预测因子

摘要

介绍术后急性肾损伤与更高的死亡率、更复杂的住院过程和更长的住院时间有关。尿肾损伤分子1可能作为心肺手术后急性肾损伤的早期预测因子发挥重要作用。方法.我们评估了2016年1月至2016年6月期间接受心脏直视手术的45名患者。术前、术后3小时和24小时均评估了尿肾损伤分子1和血清肌酐。根据2012年指南《肾脏疾病：改善全球预后》诊断急性肾损伤。结果．在本研究中，27例患者发生急性肾损伤。急性肾损伤组术后3小时尿肾损伤分子1显著升高(P<0.015)，同时两组血清肌酐水平无显著差异。结论．尽管血清肌酐仍然是诊断急性肾损伤的金标准，但必须寻找其他新的标志物。尿肾损伤分子1可以作为一种简单、无创、特异性的生物标志物用于急性肾损伤的早期诊断。

1.介绍

术后急性肾损伤与较高的死亡率、较复杂的住院病程和较长的住院时间以及较高的院内获得性感染风险有关[1.]．即使术后血清肌酐水平轻微升高，存活率也会显著降低，预后也很差[2.]．

使用非体外循环冠状动脉旁路移植术或经导管主动脉瓣植入术等侵入性较小的方法可以降低术后AKI的风险，但这些方法并不适用于所有情况，因为心脏手术仍然是许多情况下的第一选择，也是唯一选择，如严重冠状动脉疾病、瓣膜病因此，采取有助于临床医生预防或早期诊断AKI的策略是很重要的。老年、术前慢性肾病、肥胖、一些共病、宽脉压和一些药物方案是体外循环术后的危险因素AKI，不良结果和死亡率[3.–5.]．

根据AKI的定义标准，不同研究中心脏手术患者的急性肾损伤范围为7.7% ~ 28.1% [6.]．肾脏替代治疗近1%的AKI患者有此症状[7.]．

重要的术中因素如CPB的使用和持续时间与术后AKI密切相关[8.]．术后努力的目标是最大限度的心输出量，避免药物导致肾动脉血管收缩，提供足够的晶体输注，并碱化尿液[9]．

肌酐的半衰期限制了它作为肾功能标志物的使用，好像肾小球滤过率降低，半衰期从4 h延长至24-72 h。因此，血清浓度在肾损伤24-36 h后可能增加。此外，在败血症、肝功能障碍和肌肉萎缩的患者中，血清肌酐可能无法充分评估GFR的真正下降[10]．

肾损伤分子1是一种很有希望的早期检测AKI的标志物，其浓度在肾损伤后数小时内显著升高[11]是一种具有两个胞外结构域的I型跨膜糖蛋白。损伤后，KIM-1的胞外结构域从细胞表面分离并进入尿液[12]KIM-1在正常肾脏中表达较低，但在AKI后近端小管细胞中表达显著增加。

在我们的研究中，我们旨在评估尿KIM-1水平对术后心脏患者AKI早期检测的作用。

2.材料与方法

2．1．伦理问题

目前的研究是由曼苏拉医学院的机构研究委员会批准的。所有患者均获得自由自愿知情同意。个人、临床和实验室数据的保密和隐私被考虑在内。

2．2.患者选择

在这项前瞻性队列研究中，有45名患者2016年1月至2016年6月，在埃及曼苏拉大学医院心胸外科住院并接受体外循环的患者被纳入我们的研究。

包括肾盂腹部超声检查显示肾脏正常、实验室检查证实肾功能正常、通过肾脏疾病MDRD方程中饮食调整估计肾小球滤过率高于90 ml/min的患者。

２．３．研究设计

所有受试者术前、术后3h、24h各取静脉血5ml。血样凝血15分钟，血清在6000转/分离心10分钟。立即评估血清肌酐、钠和钾，并在Dimension Xpand plus上对血清肌酐进行每日随访，直至出院医疗保健股份有限公司，Henkestr.127-91052 Erlangen，使用其商业套件。

尿KIM-1，在采血的同一时间点、术前及术后3小时，用一次性不加防腐剂的尿杯采集尿中流样10 ml。尿液标本2000-3000转离心20分钟，上清保存在-20℃，直到分析KIM-1。

尿KIM-1的定量测定采用酶联免疫分析法套件由太阳红提供 ．

２.４.操作的特点

记录所有患者的体外循环持续时间、交叉夹紧时间和核心温度。

2.5. AKI的诊断

使用KDIGO标准诊断AKI其中包括(我)血清肌酐升高在48小时内超过0.3 mg/dl。(2)SCr增加到基线SCr的1.5倍以上，已知或假定发生在前7天内。(iii)尿量小于0.5 ml/kg/h持续6小时。

患者分为2组：阿基组包括在体外循环心脏手术后发生AKI的心脏病患者。非aki组18例 ．

2.6.统计分析

数据验证。所有统计程序均使用社会科学统计软件包进行Windows版本22 ．采用正态性Kolmogorov-Smirnov检验，检验被测变量的分布。采用独立样本t检验确定连续变量间正态分布差异的显著性。采用Mann-Whitney检验来确定非正态分布的连续变量间差异的显著性。定性变量之间的比较采用卡方检验或Fisher精确检验。两组以上正态分布的平均差异采用单因素方差分析 ,对于非正态分布的非参数变量采用Kruskal Wallis检验。

使用ROC曲线统计来评估标记物的特异性和敏感性。当p值小于0.05时，认为统计结果有统计学意义。

3.结果

45例患者被纳入本研究。糖尿病患者占33.3%，高血压患者占44.4%。心脏直视手术是由于缺血性心脏病、瓣膜性心脏病和先天性心脏病表格1. ．

本研究中，27例患者在心脏直视手术中体外循环24小时后，按照2012年KDIGO标准发生AKI。

平均体外循环持续时间为132.8分钟±29.03分钟，而中位交叉钳夹时间为80分钟（范围） ．患者术中核心温度中位数为33°C，且范围较宽摄氏度表格2. ．

AKI患者与非AKI患者之间的比较显示，术前人口统计学、医学和实验室数据均无统计学意义表格1. ．

在本研究中，我们没有发现AKI患者与非AKI患者在心内直视手术指征和特点上有任何显著差异表格2. ．

两组术前血清肌酐和尿KIM-1水平无显著性差异，非AKI组尿量明显低于AKI组。AKI组术后3小时尿KIM-1显著升高，同时，我们没有发现两组间血清肌酐水平有显著差异。另一方面，所有发生AKI的患者术后24h血清肌酐均出现升高，符合2012年KDIGO诊断AKI的标准，且AKI组术后24h血清肌酐明显高于非AKI组。两组术后尿量均有显著增加，但两组间无显著差异表格3. ．

尿KIM-1对术后AKI早期检测的ROC分析是完成了。我们发现，当截断值为1.9 ng/mg尿KIM-1时，其敏感性为48%，特异性为94%，AUC为0.715，表4.．

4.讨论

AKI是儿童和成人心脏手术的常见并发症，与术后不良预后和死亡率有关[13]．在目前的研究中，KIM-1作为一种著名的肾脏损伤的尿液生物标志物被评估为体外循环术后急性肾损伤的早期预测因子在心脏直视手术患者中，与常规使用的血清肌酐进行比较。

作为AKI危险因素的心脏手术的独特特征包括体外循环、主动脉交叉夹持和高剂量的外源性血管升压药。这些因素改变肾灌注，诱导缺血再灌注周期，增加氧化损伤，增加肾脏和全身炎症，导致体外循环术后AKI发生率升高[14]在目前的研究中，患者被分为两组AKI和Non-AKI根据KDIGO，2012，AKI的定义。我们在对两组患者进行分类时不依赖尿量，因为大多数患者在术中和术后大量输液，术后多尿。

Han等人，2009 [15]，研究了体外循环后的AKI，发现患有AKI的患者年龄更大，并且AKI在高血压和糖尿病患者中也更为普遍。同样，在我们的研究中，进展为AKI的患者的平均年龄比未进展为AKI的患者略高47.40±15.24岁，但这一差异无统计学意义。AKI组的糖尿病百分比为而高血压患者占AKI组的48.14%。

AKI的发生率因手术类型而异，在接受瓣膜置换手术的患者中发生率较高与…相比但差异无统计学意义。体外循环术后发生AKI的相关危险因素包括手术类型，其中瓣膜手术风险较高[1.]．文献[16]发现接受冠状动脉旁路移植术的患者接受瓣膜手术的患者发生AKI的风险比单纯的冠脉搭桥或瓣膜手术的患者高。在我们的研究中，有3例接受冠脉搭桥合并瓣膜手术的患者，其中1例进展为AKI。

根据我们的结果，所有患者术后12小时的排尿量均明显高于术前 ．然而，AKI组术前尿排出量显著高于非AKI组，而AKI组与非AKI组术后尿排出量无显著性差异。

术后多尿可以通过术中和术后大量输液来解释。参考[17提示术后尿量异常增加可能是由于体外循环过程中炎性反应和血栓反应引起肾小管重吸收障碍和肾元功能不均一所致，这不能被解释为一个良好的迹象。

发生AKI患者中位核心体温低于非AKI组，但无统计学意义。文献[18]报道称，接受常规冠状动脉搭桥术的患者被冷却至32°C，并积极复温至34°C或37°C。复温至37°C的患者术后血清肌酐水平较高，肾损伤的发生率增加；这表明主动复温而非冷却是肾损伤的原因。

另一方面，发生AKI的患者的平均CPB时间高于未发生AKI的患者，但无统计学意义[19研究发现，手术时间和体外循环持续时间与功能性心脏手术相关的aki无关，而[20.研究了289例急性心肌梗死患者，发现急性心肌梗死患者体外循环时间较长。以往研究中的这种冲突可能与手术相关技术有关，包括严格优化体外循环时的血流和灌注压，根据生理目标维持足够的组织灌注和氧饱和度[21].另一方面，安全时间截止日期尚未确定[22]．

在随访的2周内，没有一名AKI患者需要肾脏替代治疗。这一发现有趣地与[23研究了122例体外循环术后AKI的早期生物标志物KIM-1，均不需要肾替代治疗但我们认为，对这组患者实施新的长期随访策略可能有助于理解AKI与其他风险因素（如蛋白尿和终末期肾病）之间的联系[24]这可能在将来导致终末期肾脏疾病的新的重新分类[25]

在目前的研究中，AKI组术后24小时血清肌酐的中值水平在统计学上显著升高。在术后的前3小时内，所有AKI患者的肌酐绝对增加均未超过基线水平0.3 mg/dl。这些结果与Han等人，2009年的结果一致[15]，和Mishra等人，2005年[22他的结论是，血清肌酐的变化发生在AKI发生的后期，在心脏手术相关AKI的情况下，通常在手术开始后24至48小时。同时，AKI组术后3h尿KIM-1水平明显高于非AKI组。令人惊讶的是，我们的结果与Chertow等人2001年的结果一致[23]，Liang等人，2010年[16，和Liangos等人，2009 [26， CPB后2 h和6 h检测KIM-1对AKI诊断的敏感性超过90%。然而，CPB后12小时敏感性下降至74% [27]．

术后3h尿KIM-1水平的ROC分析结果显示AUC为0.715。多项研究估计了术后3h尿KIM-1的AUC[28–30.]， AUC分别为0.715、0.71、0.78、0.68、0.6。这些差异似乎最可能与患者异质性、小研究人群和术后尿KIM-1取样时间有关。此外，尿液中KIM-1的浓度也受到脓毒症和造影剂使用等多种因素的影响。此外，常见疾病如动脉粥样硬化、高血压和糖尿病也会影响尿液浓度[31]．

在目前的研究中，我们发现当临界值为1.9 ng/mg时，术后3h尿KIM-1具有敏感性和特异性 ．

本研究对体外循环术后AKI的早期发现具有重要意义在埃及人的心脏手术中。然而，它有其自身的局限性，推荐其他更大的多中心研究，以更稳健性的数据，并将检查数据在不同的心胸外科[32]．

5.总之

早期诊断AKI仍然具有挑战性，尽管血清肌酐仍然是诊断AKI的金标准，但必须寻找其他新的标志物。尿KIM-1可作为AKI早期诊断的简单、无创、特异性生物标志物。

数据可用性

一旦需要，可提供数据，并将由通讯作者提供。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Nora A. Khreba负责构思、起草和手稿版本的批准。Mostafa Abdelsalam、Ahmed Abdelwahab和Ghada El-Kannishy负责研究的构思、起草、设计和手稿版本的批准。穆罕默德·萨纳德负责研究的构思、起草和设计，并负责病人选择手术和手稿版本的批准。拉尼亚·埃尔赫拉利负责构思、起草、数据分析、解释和手稿版本的批准。Mohammed Adel负责手术期间的数据记录、患者随访和手稿版本的批准。

致谢

作者很高兴感谢曼苏拉大学医院的团队主持了他们的研究，特别是帮助他们定期随访患者的护士。

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