组织蛋白酶B在腹膜纤维化的作用由于腹膜透析

文摘

Glucose-containing腹膜透析(PD)解决方案导致腹膜纤维化(PF)的特征是细胞外基质(ECM)的积累submesothelial层。组织蛋白酶B是一种溶酶体降解ECM的半胱氨酸蛋白酶,但PF的作用仍不清楚。因此,我们调查了组织蛋白酶B在PF。组织蛋白原B的作用是测量68名患者的73 PD废水。组织蛋白原B和组织蛋白酶B葡萄糖和暴露后的影响组织蛋白酶B的表达基质金属蛋白酶(MMPs),的金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)和urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)测量的上层清液中培养人类腹膜间皮的细胞(hpmc)。组织蛋白酶B及其抑制剂的影响,半胱氨酸蛋白酶抑制物C, PF研究在小鼠模型中。组织蛋白原B的震级为3.6级μ在血清和5.4 g / Lμg / L在PD废水和呈正相关抗原(CA) 125年的癌症。治疗以4.25%葡萄糖组织蛋白原B增加了3.1倍和组织蛋白酶B hpmc的5.9倍。组织蛋白酶B诱导金属蛋白酶- 1的分泌2和3和hpmc TIMP-1,但uPA没有排泄。PF的小鼠模型,组织蛋白酶B减少submesothelial层的厚度和半胱氨酸蛋白酶抑制物C减毒的影响组织蛋白酶B hpmc分泌组织蛋白酶B与接触PD的解决方案,和组织蛋白酶B可能有助于防止PF。

1。介绍

腹膜透析(PD)是一种潜在的肾脏替代治疗的迹象,以及血液透析和肾移植,并在一些国家是主要的治疗方式,如香港、哥伦比亚、和新西兰(1]。接受肾脏替代治疗ESRD患者的总数在2015年是87014,其中包括7352名患者在韩国收到PD (2]。

超滤失败是阻止帕金森病的主要原因和发生在36%的PD患者使用nonphysiologic PD方案5年以上(3]。超滤失败的morphopathologic特征包括腹膜纤维化增厚的submesothelial层从最早开始后的2年PD成为厚十倍比正常后患者8年nonphysiologic解决方案(4]。高渗性、酸性pH值、高葡萄糖浓度,已经提出和glucose-degradation产品负责腹膜纤维化的发展(5,6]。

腹膜纤维化发生在细胞外基质(ECM)合成超过其退化。ECM生产而言,许多体外研究显示,人类腹膜间皮的细胞(hpmc)排泄矩阵蛋白包括胶原蛋白I, II, III和IV,加上纤连蛋白,硫酸乙酰肝素、硫酸和dermatan蛋白聚糖,由高葡萄糖刺激[增强7- - - - - -11]。相比之下,很少有研究调查ECM降解在腹膜纤维化和最担心基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂、组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs) [12- - - - - -17]。没有矩阵蛋白酶的研究基质金属蛋白酶。

组织蛋白酶B是一个强有力的溶酶体半胱氨酸蛋白酶的上下文中已经被广泛研究恶性肿瘤。其表达在多种人类癌症细胞增加,它在肿瘤入侵中发挥作用降解ECM直接和通过MMP / TIMP urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)途径18- - - - - -22]。半胱氨酸蛋白酶抑制物C作为肾功能的标志,是最重要的细胞外抑制组织蛋白酶B (23]。然而,组织蛋白酶B的角色和半胱氨酸蛋白酶抑制物C在腹膜纤维化没有调查。

我们旨在探讨组织蛋白酶B在PD患者的腹膜纤维化中的作用。我们测量组织蛋白原B和PD废水的半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平并确定如果培养hpmc分泌组织蛋白原B和组织蛋白酶B在应对高葡萄糖条件下。我们还研究了组织蛋白酶B分泌的基质金属蛋白酶的影响,TIMPs, uPA在体外培养的hpmc和腹膜纤维化chlorhexidine-treated小鼠模型。

2。材料和方法

2.1。患者、临床参数和测量组织蛋白原B,半胱氨酸蛋白酶抑制物C和癌症抗原(CA) 125

我们登记的PD病人Kt / Vurea测量和腹膜平衡试验(PET)根据日常管理协议在两PD诊所的大学附属医院(Eulji医疗中心和Inje大学Ilsan Paik医院)在韩国。总Kt / Vurea和修改宠物使用4.25%葡萄糖透析液测定常规PD的诊所后1月内PD开始,6个月后,然后每年。急性疾病患者需要住院或急性细菌感染,包括腹膜炎,1月内被排除在外。

24小时尿液,除非病人无尿的,24小时PD污水收集的患者。肾和腹膜Kt / Vurea计算使用尿素清除数据从一个24小时的尿液和PD废水的集合。沃森urea-distribution体积计算使用方程(24]。计算总Kt / Vurea是肾和腹膜Kt / Vurea的总和。

宠物,一晚住患者的1.5%葡萄糖透析液受到4与4.25%葡萄糖透析液同住在第二天早上。PD污水采集标本在0 - 4测试期间,和血液样本被两个小时。肌酐PD废水/等离子体比(D / Pcr)计算并修正了葡萄糖干扰使用校正系数得到了每个中心的实验室。半胱氨酸蛋白酶抑制物C和B组织蛋白原在2小时测量血液样本在宠物和隔夜PD废水。半胱氨酸蛋白酶抑制物C测定浊度测定法,组织蛋白原B是衡量定量夹心酶免疫分析法(研发系统,明尼阿波利斯,美国)。我们还测量了CA 125一夜PD废水的电化学发光(罗氏诊断,Risch-Rotkreuz,广州的火车,瑞士)。所有协议的机构审查委员会批准Eulji医疗中心和Inje大学Ilsan Paik医院(批准代码:EMCIRB 08-37和ib - 0812 - 080)。

2.2。hpmc

人类网膜样本获得的病人择期腹部手术,用无菌磷酸盐,然后0.05%胰蛋白酶0.02%乙二胺四乙酸溶液中孵化20分钟37°C。暂停在100×离心机10分钟4°C,细胞颗粒在介质然后洗resuspended 199 (M199;Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)补充10%胎牛血清、谷酰胺2毫米,100年青霉素100单位/毫升,链霉素μ0.4 g / ml,氢化可的松μ5 g / ml,胰岛素μ5 g / ml,转铁蛋白μ克/毫升。细胞被播种到文化菜肴和生长在同一介质在湿润的37°C公司5%₂在空气中。培养基是改变后的24小时内,播种,然后每3天。

我们研究了葡萄糖的影响在组织蛋白原B和组织蛋白酶B分泌孵化后,hpmc细胞在无血清培养基逮捕和同步细胞生长。细胞治疗以M199为控制(葡萄糖5.6更易/ L),和M199含有1.5%葡萄糖(添加葡萄糖77.7更易/ L), 4.25%葡萄糖(添加葡萄糖230.5更易/ L),和他们的渗透控制(添加甘露醇77.7更易/ L和230.5更易与L)和脂多糖(LPS);Sigma-Aldrich) 5μ克/毫升。组织蛋白原B的浓度和组织蛋白酶B在hpmc的上层清液由夹心酶免疫分析法测定组织蛋白原B和组织蛋白酶B (AbFrontier、首尔、韩国)6小时后。

我们对待hpmc与1和5 ng / ml人类组织蛋白酶B (Sigma-Aldrich),分别确定其对基质金属蛋白酶的分泌的影响,TIMPs, uPA 12小时后。金属蛋白酶- 1的蛋白表达,MMP-2、MMP-3 TIMP-1 TIMP-2, uPA在上层的决心使用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(基质金属蛋白酶、研发系统;美国马TIMPs EMD微孔,伯灵顿;uPA、研发系统)。所有协议的机构审查委员会批准Eulji医疗中心(代码:批准欧盟09-13)。

2.3。小鼠腹膜纤维化模型

C57BL / 6雄性小鼠(年龄20周,体重20 - 30 g)从东方生物公司购买(Seongnam-si京畿道,韩国)。腹膜纤维化是诱导使用葡萄糖酸0.1%洗必泰溶液和15%乙醇溶解在生理盐水。共40个老鼠分成四组每组(10)。十老鼠接受每日0.3毫升生理盐水腹腔注射6天(组1),另30老鼠每天处理腹腔内注射0.3毫升洗必泰溶液3天,然后被分成了三组,生理盐水处理0.3毫升(组2),0.5μg / ml老鼠组织蛋白酶B(研发系统)0.3毫升(组3),或0.5μg / ml组织蛋白酶B 0.15毫升+ 5μg / ml老鼠半胱氨酸蛋白酶抑制物C(嘉汉生物,北京)0.15毫升(4组)为3天。所有老鼠都牺牲了14天。

经过仔细宏观检查、前墙是收获和5毫米组织部分固定在10%福尔马林,然后嵌入石蜡。部分被苏木精和伊红染色,马森的三色的污渍和失明的方式检查。submesothelial层的厚度,定义为从腹部肌肉腹膜间皮表面,测量在每个部分的五个随机位置。意味着submesothelial厚度的指数被定义为间质纤维化。所有程序都是在标准条件下进行的实验动物Eulji大学的单位和实验符合Eulji大学制度动物保健和使用委员会(11 - 13批准代码:EUIACUC)。

2.4。统计分析

的正常数据分布是由Kolmogorov-Smirnov测试测试。倾斜的变量被非参数测试日志转换或分析。值与正态分布表示为平均值±标准偏差(SD)和非正态分布值显示为中位数和四分位范围(差)。两个连续的变量之间的相关性分析的斯皮尔曼相关调查与帕金森病相关的因素废水组织蛋白原B和半胱氨酸蛋白酶抑制物c所有使用SPSS 17.0统计分析(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。组织蛋白原B透析流出物的含量高于PD患者的血清

共有73个血清和透析废水从68例患者获得的样本。病人的特点如表所示1。组织蛋白原B血清水平的平均值为3.6μg / L, PD废水中值水平为5.4μg / L。半胱氨酸蛋白酶抑制物C血清水平的平均值为4.4 mg / L,和PD废水中值水平为0.6 mg / L。半胱氨酸蛋白酶抑制物C浓度1000倍高于组织蛋白原B血清中浓度和透析液废水的100倍。半胱氨酸蛋白酶抑制物C血清水平高于透析液废水,而水平的组织蛋白原B显示了相反的模式(图1)。组织蛋白原B和半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平PD废水和PD的(没有联系r²= 0.009,r²分别为= 0.01)。但是,组织蛋白原B和半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平与CA 125年水平呈正相关,在PD废水(r²= 0.285,和r²= 0.444, ,分别)。D / Pcr也与组织蛋白原B (r²= 0.39,1)和半胱氨酸蛋白酶抑制物C (r²= 0.41, )在PD废水(图2)。

3.2。hpmc分泌组织蛋白原B和组织蛋白酶B高葡萄糖刺激后

刺激与1.5%葡萄糖和渗透控制没有影响组织蛋白原B分泌hpmc(1.6倍;和1.0倍; ,)(图3(一个))。然而,治疗与4.25%葡萄糖和其渗透控制组织蛋白原B水平增加了3.1倍( )和2.4倍( ),分别。组织蛋白原B水平与4.25%葡萄糖刺激后高于其渗透控制,但统计上微不足道( )。

组织蛋白酶B在hpmc的上层清液诱导4.25%葡萄糖和其渗透控制(5.9倍;和2.7倍; ,),但不是1.5%葡萄糖刺激(1.2倍; )。1.5%渗透控制组织蛋白酶B的水平增加,但统计上不显著(2.0倍; )(图3 (b))。4.25%葡萄糖增加了组织蛋白酶B水平2倍比其渗透控制( )。有限合伙人也诱导组织蛋白原B和组织蛋白酶B分泌hpmc(2.7倍;和1.6倍; ,分别)。

3.3。组织蛋白酶B诱导金属蛋白酶- 1,MMP-2、MMP-3 TIMP-1 hpmc的分泌

组织蛋白酶B治疗诱导金属蛋白酶- 1的分泌,MMP-2, MMP-3, TIMP-1 hpmc(图4)。金属蛋白酶- 1的蛋白表达增加剂量依赖性的方式。TIMP-2分泌增加1 ng / ml组织蛋白酶B,但减少了5 ng / ml组织蛋白酶B uPA排泄hpmc是影响组织蛋白酶B治疗。

3.4。组织蛋白酶B减毒腹膜纤维化小鼠模型

洗必泰治疗诱导大量腹膜纤维化14天后,由显微镜检查(图5)。submesothelial层31±9μ米厚的对照组相比333±59(组1)μm chlorhexidine-treated组(组2)。治疗肝纤维化模型的小鼠组织蛋白酶B submesothelial层的厚度减少了192±25μ米(组3),而同时添加组织蛋白酶B和半胱氨酸蛋白酶抑制物C(280±37没有显著的影响μ米,4)。

4所示。讨论

这项研究提供了第一个证据组织蛋白酶B分泌hpmc和增加组织蛋白酶B高葡萄糖刺激后分泌。组织蛋白酶B是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶,其主要功能是蛋白质的降解,已进入溶酶体系统以外的细胞或其他细胞内的隔间。的角色在病理组织蛋白酶B可能经常与酶的不恰当的位置。因此,这种酶可以作为proform分泌组织蛋白原B和激活细胞外地(25]。

我们的临床研究结果显示,组织蛋白原B水平低于半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平从PD患者血清和透析液废水。然而,组织蛋白原B在PD污水水平高于血清与CA 125,这是一个已知的标志腹膜细胞群(26]。这些结果表明,组织蛋白原B新创来自腹腔,而不是从血液中扩散。半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平在PD废水可以忽略不计,这表明它不是hpmc分泌的。因此,我们没有测量半胱氨酸蛋白酶抑制物C在随后的体外实验。

证据的影响目前缺乏组织蛋白酶B在腹膜纤维化。然而,它在ECM降解中的作用表明,它在腹膜纤维化可能有保护作用。组织蛋白酶B被证明能促进肿瘤细胞的转移周围ECM的降解,直接或通过激活uPA、基质金属蛋白酶,通过失活TIMPs [18- - - - - -22]。相比之下,组织蛋白酶B演示profibrotic潜力啮齿动物肝纤维化模型通过诱导肝细胞凋亡和促进肝星状细胞增殖(27,28]。此外,失活组织蛋白酶B减毒小鼠肝损伤和纤维化(29日- - - - - -31日]。在当前的研究中,组织蛋白酶B改善submesothelial层的增厚在腹膜纤维化小鼠模型及其抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制物C,减毒的影响组织蛋白酶B,暗示可能的角色组织蛋白酶B在减少腹膜纤维化的病人接受PD。

机制,组织蛋白酶B hpmc影响还不清楚。hpmc可以合成金属蛋白酶- 1,2,3,8和9,以及TIMP-1和2。高葡萄糖刺激减少金属蛋白酶- 1 MMP-8分泌和增加TIMP-1 TIMP-2 hpmc [12,13]。MMP-2与化学有关腹膜损伤,增加水平PD患者废水腹膜损伤(14- - - - - -16),而PD废水MMP-9和TIMP-1更高水平腹膜炎的发生(17]。我们表明,组织蛋白酶B治疗TIMP-1和基质金属蛋白酶的分泌增加,但不是uPA, hpmc,表明组织蛋白酶B在hpmc的影响可能是由MMP的通路。政府4.25%的葡萄糖和有限合伙人组织蛋白原B和组织蛋白酶B分泌增加了hpmc。葡萄糖仍然生理腹膜透析液的主要渗透材料,有限合伙人,革兰氏阴性细菌内毒素,是用于模仿腹膜炎的环境。先前的研究表明,高葡萄糖和LPS刺激调节的分泌TGF -β并通过hpmc ECM (32- - - - - -34]。组织蛋白酶B的潜在的有益影响腹膜纤维化的研究表明,其感应高葡萄糖和有限合伙人可能代表一个负面的反馈效应在纤维化的过程。我们的研究结果还表明,测量组织蛋白酶B在PD废水可能有助于使由于革兰氏阴性杆菌腹膜炎的早期诊断。

临床研究也有局限性由于小样本大小和横断面自然缺乏纵向数据。hpmc的实验中,我们只测量了蛋白质基质金属蛋白酶的表达,TIMPs, uPA组织蛋白酶B刺激。添加半胱氨酸蛋白酶抑制物C的影响应该被评估。基质金属蛋白酶的表达,TIMPs, uPA应该被证实在小鼠模型。我们也使用小鼠模型,防止人类泛化的结果。还需要进一步的研究来探讨组织蛋白酶B在PD患者的腹膜纤维化中的作用。

5。结论

我们的体内研究的结果显示,组织蛋白酶B submesothelial层的厚度下降表明,组织蛋白酶B,由hpmc分泌高葡萄糖刺激后,可能会减少PD患者的腹膜纤维化。组织蛋白酶B也增加了基质金属蛋白酶的分泌和TIMP-1,但不是uPA,表明其影响腹膜可能被MMP的冥想的通路。的影响还需要进一步的研究来证实组织蛋白酶B在腹膜和探讨组织蛋白酶B作为治疗目标的可能性PD患者腹膜纤维化。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究得到了Eulji Medi-Bio研究所(EMBRI)授予2011 - sn - 02。

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