尿磷酸盐与血清成纤维细胞生长因子23比值，被认为是肾元指数，是2型糖尿病患者早期慢性肾病的一个有用的临床指标:一项观察性初步研究

抽象的

肾功能下降与进行性2型糖尿病有关，它会导致矿物质和骨骼疾病。在本研究中，我们将尿磷酸盐排泄(mg/天)与血清成纤维细胞生长因子23的比值定义为肾元指数。我们研究了2型糖尿病伴早期慢性肾病(1-3期)患者肾元指数的变化，纳入15例患者，并回顾性分析随访数据。在5.4年的随访后，我们观察到估计的肾小球滤过率没有显著变化;然而，肾单位指数在基线和随访之间显著降低。我们认为，肾元指数可能是监测糖尿病慢性肾病患者早期肾功能下降的潜在有用的生物标志物。

1.介绍

在慢性肾脏疾病(CKD)中，一些与骨和矿物质代谢相关的生物标志物与心血管并发症有关，而2型糖尿病(T2DM)是CKD的一个重要风险。其中，血清成纤维细胞生长因子23 (FGF23)水平已被确定，从第2期CKD开始，作为开始增加的最早的生物标志物之一，并与心肌肥厚、心力衰竭和全因死亡率相关[1，2］．

在摄入磷酸盐后，骨分泌肽激素FGF23，它作用于肾脏，诱导尿中磷酸盐排泄，从而维持磷酸盐平衡。然而，据报道，在口服磷酸盐几小时后，T2DM患者的血清磷酸盐高于非糖尿病患者，血清FGF23水平低于非糖尿病患者，即使他们的肾功能没有差异[3.］．单独的血清FGF23水平的测量 - 如这些结果所提出的 - 可能不足以早期检测CKD患者的肾功能不全，不同的病原因。

FGF23通过抑制肾近端小管磷酸盐吸收的能力发挥磷脂活性。因此，FGF23被认为与每个肾元的磷酸盐排泄有关。也就是说, 我们假设尿磷酸盐排泄量(mg/天)与血清FGF23的比值作为与肾元数相关的指标，我们将其定义为肾元指数[4，5］．

在最近的横截面研究中，我们报道了在T2DM患者1-3 CKD阶段和大血管并发症相关的肾脏指数中减少[6］．在目前的试点研究中，在纵向随访期间，我们在T2DM患者中检查了肾上腺指数的变化。

2.材料和方法

我们注册了18名T2DM患者，他们已于2006年10月和2017年1月至2017年1月两次达到吉其医科大学埼玉北迈斯·控制中心，具体取决于2周的糖尿病教育计划。24小时尿液收集在住院后10天进行。所有患者均有大于45ml / min / 1.73米的估计肾小球过滤速率（EGFR）²．由于有3例患者的尿液收集记录不完整，我们没有将其纳入本研究，最后我们分析了15例患者(CKD类型，患者数量:G1, 4例;G2, 8;G3a 3;A1, 11;A2, 4)。营养学家将每日磷酸盐摄入量控制在600 - 700毫克/天之间。我们使用空腹血样测量24小时尿磷酸盐排泄(mg/天)和其他矿物质和代谢参数。我们根据病历和实验室数据收集临床参数。在我们之前的研究中，完整的FGF23使用酶联免疫吸附试验(ELISA) (Kainos, Tokyo, Japan)测定[6］．我们比较了基线(第一次入院)和随访(第二次入院)后的参数。其他变量在日本直知医科大学埼玉医学中心的一个中心实验室进行了测量。采用日本肾脏学会修订的日本人群肾脏疾病饮食方程计算eGFR，以确定肾功能²) = 194 ×血清肌酐(mg/dL)^-1.094 年龄^−0.287 0.739(女)。每次住院均通过验血计算基线和随访eGFR。我们用配对的方法比较了与这两个日期有关的数据t测试。数据以均数±标准差或四分位范围内的中位数表示。我们认为是p值< 0.05为有统计学意义。我们使用EZR(埼玉医学中心，直知医科大学)进行所有的分析，这是R(统计计算的R基础，ver)的图形用户界面。2.13.0版本和修改后的R Commander (ver. 2.13.0版本)。1.6-3)，并附加常用的生物统计功能[7］．

本研究经吉其医科大学埼玉医疗中心（No.S17-007号）的伦理委员会批准，并遵守赫尔辛基宣言。

3.结果

平均年龄和随访时间分别为64±8和5.4±2.9岁（表1）。我们观察到基线的EGFR没有显着变化，在后续行动（83±24 ml / min / 1.73米²和75±25 ml / min / 1.73米²，p= 0.082)。然而，我们发现肾元指数显著下降，从13.7±6.5降至9.1±4.6 (p= 0.001）和血清FGF23的显着高度从43.3±18.2至55.0±20.8ng / ml（p= 0.022）。在随访后没有发现磷酸盐（FEP）（％）的分数排泄的任何变化（21±12％和19±9.0％，p=(图0.211)1)和血清磷酸盐和钙水平(数据未显示)。此外，在基线和随访期间(77.0±22.9 mL/min和73.8±22.8 mL/min)，测量的GFR (Ccr:肌酐清除率)没有显著变化。p= 0.1999)。eGFR下降斜率为- 1.11±2.64 mL/min/1.73 m²/年。在随访期间，没有心血管事件。


变量和参数	基线

年龄(年)	64±8.
性别男（％）	4（27）
BMI(公斤/米²）	26.5±3.3
糖尿病持续时间(年)	11±6.2
糖尿病视网膜病变，n (%)	9 (60)
血脂血症，N（％）	14（93）
高血压、n (%)	10 (67)
糖化血红蛋白(%)	10.3±2.2
HBA1C（MMOL / L）	89±24.5.
包子(mg / dL)	14±3.1
Cr (mg / dL)	0.59 (0.50 - -0.74)
表皮生长因子受体(mL / min / 1.73米²）	83±24.
血清镁（Mg / DL）	1.9 [1.75-2.00]
血清磷酸(mg / dL)	3.5±0.60
肌酐清除率(毫升/分钟)	77±23
尿白蛋白排泄量(mg/天)	11 (7.9 -34)
尿磷酸盐排泄量(mg/天)	511±176

数据表示为平均值±标准偏差（SD），并且偏斜变量被描述为具有狭窄范围的中位数。BMI，体重指数;HBA1C，糖化血红蛋白;Bun，血尿尿素氮;Cr，肌酐;EGFR，估计肾小球过滤速率。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

4.讨论

在这项回顾性观察研究中，我们通过肾元指数而非eGFR检测到在5年随访期间肾功能的下降。我们认为，肾元指数可能是一种有用的生物标志物，用于监测糖尿病CKD患者早期肾功能下降。

由于激素FGF23增加了每种肾的磷酸盐排泄，因此认为与FEP相关，因为FEP相关，这被定义为磷酸盐清除的比率（肌酐清除（．在哪里向上是尿磷酸盐浓度，V为尿量(24小时)，页为血清磷酸盐浓度，ucr.是尿肌酐浓度，聚合酶链反应血清肌酐浓度，和Ccr是肌酐清除。

事实上，较高的血清FGF23水平与较高的FEP有关。然而，在早期到中度CKD中，与具有相同血清FGF23水平的其他患者相比，一些患者的FEP较低，这表明个体对FGF23的肾敏感性存在差异。由于FEP较低而FGF23较高而被认为对FGF23有抗性的患者临床预后较差[8］．在本研究中，我们发现后续后的FEP没有变化。这些结果表明，在CKD的早期阶段中，不仅考虑FEP的重要性也是重要的。因此，FEP与FGF23的比率可以被认为是对FGF23的肾敏感性的参数。从（2），和替代品为在(3.）：等式（6）表明当肾功能（CCR）和血清磷酸含量（PP）恒定时，对FGF23的肾敏感性与FGF23（FEP与FGF23的比率）与肾脏数量相关。换句话说，CKD患者对FGF23的肾敏感性降低 - 可能是因为它们的残余肾脏数量低 - 与临床结果不良相关。但是，在5年的随访期间，中等进展的CKD患者的一份报告发现FEP没有修改FGF23和肾和血管结果之间的关系[9］．在另一项研究中，低FEP/FGF23比值与CKD 3-4期患者主动脉钙化的严重程度相关[10］．相比之下，Haruhara等人发现，与肾移植供者相比，eGFR保存的高血压肾硬化患者的肾小球密度(肾小球数量/整个肾皮质面积)降低[11］．这一结果提示，即使eGFR被保留，低肾小球密度也是高血压患者的一个重要特征。特别是，糖尿病肾病在微量白蛋白尿或大量白蛋白尿前出现肾小球改变和肾小管损伤[12，13］．我们认为，即使在EGFR被保存并损害到FGF23的肾敏感性，糖尿病也会降低肾脏的数量。早期CKD的FGF23升高是通过其磷酸性作用保持磷酸盐代谢的适应性反应。同时表达了α-klotho是FGF23的一种辅助受体，在肾脏中减少，导致FGF23低反应性，即肾脏中的FGF23耐药[4，5］．肾元指数可能是一种新的CKD早期标志物，并可用于评估FGF23在肾脏中的耐药性。

本研究存在一些局限性。我们的研究的第一个局限性是其数量少和回顾性观察性质。为了验证肾元指数是否是CKD下降的有效预测指标，需要进行大规模的前瞻性研究。第二，我们不能用人肾标本进行病理分析。病理检查是必要的，以验证肾元指数是否反映准确的肾元数目。最后，我们只纳入了第二次入院进行糖尿病控制的2型糖尿病患者。从这个意义上说，本研究的参与者是经过高度筛选的，随访时间有限。此外，有必要将目前的肾单位指数结果与其他肾脏疾病，如肾小球疾病的结果进行比较。

总之，肾元指数(定义为尿磷酸盐排泄与血清fgf23的比值)有望作为肾功能相似的CKD患者临床结局的指标，并可作为残肾元数量的无创估计。我们可以通过肾元指数来估计剩余肾元数，肾元指数可以作为CKD合并2型糖尿病患者的早期干预目标。进一步使用肾元指数的前瞻性和介入研究对于建立其在CKD患者治疗中的有用性至关重要。

数据可用性

用于支持本研究发现的原始数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者宣布关于本文的出版物没有利益冲突。

致谢

作者感谢Taeko Otani对ELISA技术的帮助。Makoto Kuro-o获得了AMED-CREST、JST、mext支持的私立大学战略研究基金会项目和赛车纪念基金会的研究资助。这项研究得到了日本肾脏基金会(JKFB17-18)向Hodaka Yamada提供的资助。作者要感谢Enago (www.enago.jp)作英文复习。

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国际肾病学报