非布索坦除对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠有降尿酸作用外，还能减轻肾脏损害

摘要

目的．本研究旨在探讨黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂非布索坦(febuxostat)对链脲佐菌素(STZ-)诱导的糖尿病大鼠肾脏损伤的影响。方法．在雄性Sprague-Dawley大鼠腹膜内注射STZ诱导糖尿病。假注射的大鼠用作对照。对照和糖尿病大鼠分别用2周，不含Febuxostat治疗。每4周收集空腹血液和24小时尿液样本。提取大鼠肝脏以检测XO的基因表达，含量和生物活性。结果．糖尿病大鼠血清尿酸(SUA)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平显著升高。日尿白蛋白(UAE)、尿酸(UUA)和肌酐(UCr)排泄量显著增加。糖尿病大鼠在第8周时，非布司他降低了18.9%的SUA，而UAA增加了52.0%。然而，UCr和UUN水平保持不变，而SCr和BUN水平下降>30%。虽然糖尿病大鼠肝脏中XO基因表达、含量和活性显著增加，但非布索坦仅轻微降低其含量。结论．非布索坦除了发挥低尿酸作用外，还能显著减轻stz诱导的糖尿病大鼠的肾损伤。

1.介绍

糖尿病肾病（DKD）是全球末期肾功能衰竭（ESRD）的主要原因[1.]．多年来，DKD的肾脏血流动力学改变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、炎症通路、活性氧(ROS)等机制被广泛研究，并开发了各种相应的治疗药物[2.]．但是，在施用这些治疗剂后的DKD结果没有提供有希望的改进[1.]．基本上探讨了DKD的基本机制和介入目标。

几个队列和横截面研究明确地建立了高尿泌血症之间的关系和DKD在1型或2型糖尿病中的进展[3.–5.]．一些使用低尿酸药物(如别嘌呤醇)的临床研究显示了积极的结果，如改善糖尿病或慢性肾病(CKD)患者的肾损害和延缓肾衰竭[6.]．非布索坦(Fx)是一种最近开发的黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，已被证实是有效和安全的痛风治疗[7.]．XO是一种通过催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，黄嘌呤氧化为尿酸而产生ROS的酶。Fx在糖尿病动物模型(如db/db小鼠)中的一些肾保护作用已被阐明[8.]及糖尿病祖克鼠[9]．尽管这些数据很有前景，但我们注意到，由于尿酸酶(一种将尿酸转化为尿囊素的酶)的降解，大多数研究中的血浆尿酸(UA)水平是正常的，甚至很低，而尿囊素比尿酸更容易溶解[10]．尿酸代谢的改变在这些文章中也很少被讨论。该领域的研究应探索同时具有糖尿病和高尿酸血症特点的动物模型。

在我们之前的研究中[11]对链脲佐菌素- (STZ-)诱导的糖尿病大鼠，我们发现血清尿酸浓度显著且永久性升高，并伴有肾功能异常，包括血清肌酐(Scr)和蛋白尿增加;肾小球增大和肾小管玻璃样变在这些大鼠中也很明显。在其他研究中，在stz诱导的糖尿病大鼠中也发现了类似的UA浓度增加[12,13]．因此，该模型更适合于糖尿病高尿酸血症的研究。本实验研究Fx对stz诱导的糖尿病大鼠肾损伤的影响，旨在探索DKD治疗的新方法。

2.材料和方法

２.１.动物的准备

整体动物实验协议如图所示1.．选用8周龄雄性Sprague-Dawley大鼠(广东省医学实验动物中心，中国佛山)，体重200-220 g。所有大鼠集体饲养(每笼2只)，喂食标准鼠粮2周。对于糖尿病诱导，大鼠腹腔注射STZ(溶解在50 mM柠檬酸盐中，pH = 4.2, Sigma，圣路易斯，美国)，单次剂量为65 mg/kg。选取24只大鼠，在3个不同时间随机测定> 16.7 mmol/L血糖。作为对照组的20只大鼠被腹腔注射了相同体积的柠檬酸缓冲液。

2．2.特效处理和动物实验

成功诱导糖尿病2周后，用Fx（中国大连美龙制药有限公司）治疗实验性糖尿病大鼠和对照大鼠，Fx溶解于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na，中国天津富晨化学试剂厂），剂量为5 每日灌胃8周，mg/kg/d（图1.)。对照组大鼠只给予相同体积的CMC-Na。干预期间将大鼠分为4组:糖尿病大鼠(DM + Fx，)，而没有(DM，)，正常对照大鼠(NC + Fx，）没有（NC，)外汇处理。

使用间接尾套设备（美国哈佛仪器公司LE5002）记录全清醒大鼠的生命体征，包括收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和心率（HR） 在37°C平板上记录每只大鼠的收缩压、舒张压和心率。

分别在基线、第4周和第8周时每4周采集血液和尿液样本。尿液采样:将大鼠单独置于代谢笼中24 h;然后，收集所有尿样并进行容量测定。Fx治疗8周后处死所有大鼠，取肝脏进行组织学、酶学和遗传学检测。

在整个实验过程中，允许所有大鼠自由进食标准的大鼠食物和水，并以12小时的明暗循环旋转室内灯。在实验的早上，12小时后取出食物 所有动物实验程序均经广州市红十字会医院民族委员会批准。

2．3.生化检测

使用自动生化机器（ECHO，ECHO，意大利）上相应的商业试剂盒测量血糖、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、尿酸（SUA）、尿素氮（BUN）和SCr的血清浓度。收集并量化24小时尿样。尿尿酸（UUA）、尿尿素氮（UUN）尿白蛋白采用标准溴甲酚绿法测定，尿肌酐（UCr）24 h然后计算尿白蛋白排泄量（UAE）。

２.４.肝内XO含量及活性

肝内XO含量按上述方法测定[14]．将重0.25 g的肝组织与9倍体积的纯净水混合匀浆。3000rpm离心10min，分离上清。上清液中XO浓度采用相应的商品化ELISA试剂盒(华美生物工程有限公司。有限公司,武汉,中国)。

为了测定肝脏XO活性，我们采用考马斯亮蓝法测定匀浆中总蛋白含量[15[使用商业试剂试剂盒(南京建城生物工程研究所，南京，中国)。分别在检测和控制反应系统(南京建城生物工程研究所，中国南京)中添加底物和缓冲液。37℃孵育20分钟后，在530 nm处测量吸光度。根据吸光度差计算肝XO活性，以U/g蛋白表达。

2．5．基因表达

通过实时聚合酶链反应(RT-PCR)检测产生UA的关键酶XO的肝脏基因表达。冷冻组织均质，使用TRIzol试剂盒(Invitrogen, CA, USA)提取总RNA。RNA质量和数量由RNA Nano LabChips(安捷伦技术，东京，日本)生物分析仪2100上的自动毛细管凝胶电泳进行评估。然后，总RNA (1μg)用cDNA合成试剂盒(Promega, CA, USA)随机引物反转录μL PCR系统符合制造商的协议。定量PCR由SYBR Green PCR Master Mix（日本大阪丰田）和ABI PRISM 7500序列检测系统（美国加利福尼亚州应用生物系统公司）进行。在95℃下进行15分钟的热循环 分钟，然后在95°C下进行40次循环，持续15分钟 s、 60摄氏度，持续15分钟 s、 以及72°C，适用于32 s我们在RT-PCR中使用18S rRNA作为管家基因。特异性引物选择如下：XO正向：5′-GACAGGTGTTTATGAGCA-3′，XO反向：5′-AACTCACTGGCGTAAG-3′；18S rRNA正向：5′-CCTGGATACCGCAGTAGGA-3′，18S rRNA反向：5′-GCGGCGCAATACGAATGCCCCC-3′。

2.6。统计分析

结果以平均值±标准差表示。单因素方差分析（ANOVA）和Mann–Whitney分别选择检验比较均值与非正态分布数据差异。统计学差异在．

3.结果

3.1。一般特征

虽然糖尿病大鼠在诱导糖尿病后比正常大鼠多食多食，但Fx治疗在第4周和第8周降低了糖尿病大鼠的日摄食量(图)2.,两个)。Fx处理对任何大鼠的日饮水量均无影响。在整个实验过程中，糖尿病大鼠体重明显减轻，而正常大鼠体重持续增加。在生命体征方面，糖尿病大鼠第8周HR低于正常大鼠(）;此时糖尿病大鼠收缩压、舒张压降低()。然而，FX在糖尿病或正常大鼠中对这些生命体征没有任何影响。

3.2.血液和尿液生化

整个实验过程中的血液生化曲线如图所示3.．糖尿病诱导成功后，实验期间糖尿病大鼠的空腹血糖(FPG)维持在非常高的水平，与正常大鼠相比(全部))。NC + Fx大鼠血浆TG略高于NC对照组()，各组大鼠血浆TC水平相当。在糖尿病大鼠和正常大鼠中，Fx治疗没有改变血糖和血脂水平。SUA、SCr和BUN水平均显著升高)。对于糖尿病大鼠，Fx治疗第8周时SUA略有下降18.9% ()，而SCr和BUN均显著降低至30.0%左右)。Fx对正常大鼠SUA、SCr和BUN均无影响)。

每日尿排泄量如图所示4.．阿联酋（第0周，毫克/天,毫克/天,毫克/天 mg/d for DM, DM + Fx, NC, and NC + Fx group, resp.), UUA, UCr, and UUN remarkably increased in the diabetic rats (allDM组与NC组比较)。4日，外汇处理显著降低了阿联酋的日水平(右美沙芬/天mg/d DM + Fx，)及第8周(右美沙芬/天mg/d DM + Fx，)。值得注意的是，在糖尿病大鼠中，Fx治疗在第4周和第8周显著增加UUA(两者均))特别是在第8周，Fx治疗后每日UUA显著增加至52.0%。Fx治疗后第4周UCr和UUN也增加（均为)，但在第8周时两者具有可比性)。Fx在实验过程中对正常大鼠上述每日排尿量无影响。

3．3.XO的肝脏含量、活性及基因表达

XO的肝含量（ng/mL的DM组和 对照组为ng/mL，）在糖尿病大鼠中显着增加（图5（a）)。此外，XO的酶活性(图5（b）(24.42±2.95 U/g蛋白，DM组与正常对照组比较差异有统计学意义(p < 0.05)CON组的U/g蛋白)。XO基因表达与肝脏含量和酶活性的变化趋势相同(图)5（c）)。

Fx治疗可略微降低糖尿病大鼠肝脏XO含量(图)5（a）,)。然而，无论是糖尿病大鼠还是正常大鼠，治疗对肝脏酶活性和XO基因表达均无影响(图)5（b）和5（c）， 全部)。

4.讨论

与我们之前的研究相似[11，我们发现stz诱导的糖尿病大鼠出现高水平的SUA和肾损伤，以血清BUN、SCr和每日阿联酋升高为标志。Fx是一种特殊的XO抑制剂，在不影响血糖、血压和血脂的情况下，显著降低SUA并减弱肾功能。提示高尿酸血症及其相关病理过程可能是stz诱导的糖尿病大鼠肾损伤的重要直接机制。相应地，所有专注于尿酸代谢的疗法都可能延缓糖尿病肾损伤的进展[16]．

目前尚不清楚UA如何直接促进糖尿病患者和各种糖尿病动物模型的肾损害[17]．众所周知，RAAS可引起血流动力学改变和炎症发作;因此，它在DKD中起着举足轻重的作用[18]．体内研究[19,20.]已经证明UA可能促进CKD动物模型中的RAAS活性。一些研究报告了UA代谢和其他促炎症途径之间的联系[21,22]．其中，令人信服的是，UA作为导致细胞坏死的晶体，可激活炎性小体NLRP3，进而诱导caspase-1及其下游细胞因子IL-1β和地震23,24]．后两种细胞因子已被证实可能在管状上皮细胞上表达，可能与ua诱导的间质损伤密切相关[25]．

本研究显示，Fx显著降低SUA 18%，减轻肾损害。这一结果与其他几项动物和临床研究结果一致。糖尿病db/db小鼠[26， Kosugi等人发现，另一种XO抑制剂别嘌呤醇治疗8周后，小管间质损伤明显减轻。Fx治疗后，一些糖尿病模型(如db/db小鼠)的SUA恢复正常，肾脏损伤也得到改善[8.,27]，朱克糖尿病大鼠[9]和STZ诱导的糖尿病大鼠[28]．对降低SUA对DKD进展的影响的大规模临床试验仍然稀缺​​[29]．在先前的2型糖尿病患者的DKD患者中，在4个月的疗法疗效后，每日阿联酋的含量显着降低[30.]．最近，另一项研究[31结果显示，在无症状高尿酸血症的2型糖尿病患者中，用别嘌呤醇治疗3年可降低UAE和SCr，而肾小球滤过率升高。在本研究中，Fx治疗后每日UUN、UCr和UUA显著升高可能与肾小球滤过改善有关;我们认为，如果与其他动物研究相比，这是一个新的发现。

与上述动物研究相比，我们实验中最值得注意的是，Fx治疗使糖尿病大鼠SUA降低到18%左右，而正常大鼠SUA在第8周没有变化。因此，DM + Fx组的SUA仍显著高于NC和NC + Fx组。根据以往的研究，Fx 5 mg/kg对大鼠和小鼠是中等剂量[32];然而，与其他少数涉及SUA的研究相比，我们并没有观察到SUA的完全正常化[33]．原因之一可能是相对短期的外汇干预(仅8周)。其次，我们推测STZ可能在一定程度上通过直接抑制尿酸酶而不是促进体内XO活性，从而加剧UA代谢[34]．在本研究中，我们观察到糖尿病大鼠肝脏XO基因表达、含量和活性显著增加，这与其他糖尿病模型如Zucker糖尿病大鼠的研究结果相似[9]，Otsuka Long Evans Tokushima肥胖大鼠[35]和db/db mice [8.]．我们可以得出结论，糖尿病本身而不是STZ激活XO，从而促进这些大鼠的UA产生[36]．这一假设可以解释为什么在stz诱导的糖尿病大鼠中，在不进行降糖治疗的情况下，Fx仅略微降低SUA。STZ与UA代谢之间的关系有待进一步研究。

虽然SUA略有降低，但对糖尿病大鼠有明显的肾保护作用。日UAE显著降低，血清BUN和SCr下降超过30%。Fx治疗应该针对XO，这可以抑制体内UA的产生[9]．我们的实验测量了肝脏的含量、活性和基因表达。所有这些参数在糖尿病大鼠中显著增加，与其他研究结果一致[8.,9,35]．然而，在本研究中观察到异常的结果，包括XO基因表达和活性没有变化，并且在Fx治疗后，糖尿病大鼠肝脏XO含量略有下降。XO基因表达和活性未发生变化，可能是Fx竞争性抑制后上调的结果。但Fx对SUA的影响较小，对肝脏XO含量影响较小。同时，Fx治疗后体重、血压及血糖、血脂等代谢指标均无明显变化。这些数据阐明了Fx的肾保护作用的机制，而不是低尿酸血症作用。

其他一些研究探讨了Fx治疗减轻肾损伤的机制。Sánchez-Lozada等人发现，在果糖诱导的代谢综合征中，Fx显著降低肾小球压力和肾血管收缩[33]及恶氧酸致高尿酸血症大鼠模型[37]．此外，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，Lee等人。[28]显示，Fx主要通过改善炎症因子和氧化应激来预防肾损伤，这是由于其对XO的抑制作用。在最近对Zucker糖尿病大鼠的研究中，Komers等人[9]研究了Fx对氧化应激的影响。Fx同时抑制促纤维化信号可能是另一个关键机制。在我们的研究中，我们没有对肾小球的结构和间质变化进行进一步的实验。然而，众所周知[38发现UA优先诱导管状损伤。在我们之前的研究中，给同样的糖尿病大鼠喂食低蛋白饮食可以降低SUA，减轻肾小管损伤。在本研究中，我们注意到糖尿病大鼠在Fx治疗后阿联酋日升高，这不能用其直接的药物作用来恰当解释[39]．未来，应在未来的研究中调查FX对肾小管损伤的重要机制。

这项研究有几个局限性。首先，Fx治疗后肾小球及间质区形态学改变需要长期实验研究。其次，本研究设计未纳入肾脏血流动力学参数，这些改变可能是糖尿病大鼠肾功能改善的部分原因。尿酸对糖尿病患者肾脏损害的直接作用的研究已经开始，未来还将提供更多的受损数据。

5.结论

Fx可减轻stz诱导的糖尿病和高尿酸血症大鼠的肾损伤，但对血糖、血压和血脂水平无显著影响。Fx对XO的轻度低尿酸作用和作用为研究人员探索其传统靶点之外的其他潜在机制，特别是在小管中铺平了道路。

的利益冲突

提交人声明有关本文的出版物没有利益冲突。

致谢

感谢广东省医学实验动物中心全体工作人员在动物管理和实验方面给予的良好技术支持。本研究由广州市科技计划基金资助(no. 530701);201300000181,没有。2014 y2 - 00145,不。2014 y2 - 00166,不。14 a33151295,没有。基金资助:广州市临床研究与转化医学科学基金资助项目(2014J4100076);基金资助:国家自然科学基金资助项目(2014Y2-00549);2014 b030303002)。

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