基质金属蛋白酶在慢性肾脏疾病和亚临床动脉粥样硬化:系统回顾

文摘

背景。心血管疾病(CVD)仍然是一个严重的问题在慢性肾脏疾病(CKD)。亚临床动脉粥样硬化的无创性方法可以改善心血管疾病风险预测慢性肾病,但这些方法经常缺货。因此我们系统地回顾了循环水平是否基质金属蛋白酶(MMPs)和组织抑制剂(TIMPs)与亚临床动脉粥样硬化在CKD,这将支持他们的作为生物标记物或药物的目标。方法。所有主要的电子数据库系统从开始搜索,直到2015年5月使用适当的术语。研究涉及CKD患者循环基质金属蛋白酶水平和动脉粥样硬化被认为和数据进行质量评估。结果。总的来说,16个研究确定定性合成和9项研究包括在定量合成。MMP-2和TIMP-1研究最多,而大多数的研究评估颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)作为衡量亚临床动脉粥样硬化。只有MMP-2演示了一个一致的积极与测量。相当大的变化测量测量方法和可怜的斑块评估被发现。结论。尽管基质金属蛋白酶表现出巨大的潜力作为亚临床动脉粥样硬化的标志物,他们本次在CKD和没有足够的数据存在了荟萃分析。更大规模的研究涉及几个基质金属蛋白酶,有均质方法确定动脉粥样硬化在CKD的负担,是必要的。

1。介绍

心血管疾病(CVD)负担更高的相比,慢性肾脏疾病(CKD) non-CKD病人(1]。在终末期肾病(ESRD)人口,心血管死亡率是死亡的主要原因,尽管最近报道提高存活率,心血管疾病在这组仍高得令人无法接受2]。增加心血管疾病的风险在慢性肾病的早期开始,估计肾小球滤过率较低(eGFR)证明是独立与心血管风险增加有关(3)即使在微蛋白尿阶段(4]。CKD患者因此理由被认为是心血管疾病的高危组分类(5),事实上,他们死于心脏原因的风险实际上超过达到ESRD的风险(1]。

动脉粥样化病和动脉硬化是主要的基本病理过程在CKD的动脉疾病(6]。他们是归因于uremia-associated之间相当复杂的相互作用叠加的危险因素,随着病情的发展,心血管疾病已经高负担的传统因素,CKD人口特征(7]。亚临床动脉粥样硬化,以非侵入性的方法,如超声颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)决定的,是一个有效的预测冠心病无症状的个体和血管事件(8]。这是特别重要的在CKD组经典的心血管风险评分方法低估了动脉粥样硬化的负担(9]。在CKD测量亚临床动脉粥样硬化可能显著改善心血管疾病风险预测(10]。此外,小说早期动脉粥样硬化标志物,以及可能的治疗靶点,非常需要CKD患者。基质金属蛋白酶(MMPs)可能属于这一类有用的标记和目标CKD的疾病。

基质金属蛋白酶是一个大家庭的肽链内切酶的功能在严格控制下,重构细胞外基质(ECM)和调节活动的许多重要non-ECM分子包括粘附分子、细胞因子和生长因子。分类根据其底物特异性,序列相似性和域组织分为六组:胶原酶(金属蛋白酶- 1,MMP-8、MMP-13 MMP-18),明胶酶(MMP-2 MMP-9) stromelysins (MMP-3 MMP-10) matrilysins (MMP-7 MMP-26),膜式基质金属蛋白酶(MMP-14、MMP-15 MMP-16, MMP-24, MMP-17,和MMP-25),和其他基质金属蛋白酶(MMP-12、MMP-19 MMP-20, MMP-21, MMP-23, MMP-27,和MMP-28) (11]。他们的蛋白水解活性调控在转录和转译后的水平也在组织层面通过内源性抑制剂,被称为组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs 1 - 4)12]。在血管生理学和病理生理学,他们持有的重要角色重塑ECM支架的血管壁和监管者nonmatrix分子的生物活性,包括血管内皮素、肿瘤坏死因子-α,和其他13- - - - - -15]。基于新兴的基质金属蛋白酶的作用在血管重建和增加他们的表达和激活炎症和氧化应激条件下,许多研究表明基质金属蛋白酶失衡是一个关键事件在动脉粥样硬化,动脉动脉瘤的形成和斑块不稳定(15]。循环水平相关的各种基质金属蛋白酶与心血管疾病的临床表现16,17和亚临床动脉粥样硬化18- - - - - -20.[的]甚至预测的结果后再血管化21,22]。此外,观察基质金属蛋白酶表达的增加在组织层面上,在人类的颈动脉,冠状动脉、主动脉粥样硬化病变(23- - - - - -25]。目前,重点是明确其确切作用在疾病状态(26和利用他们在创新的诊断和研究方法27),以及将它们用于预防和治疗血管疾病(28- - - - - -30.]。

在CKD,大量的潜在因素,卓越的有毒尿毒症的环境和促炎细胞因子水平的增加,氧化应激,酸中毒,保持持续的慢性炎症状态,特别是ESRD的dialysis-related因素(31日,32]。虽然这在CKD呈现慢性炎症状态研究基质金属蛋白酶有吸引力的候选人在这个人口和尽管越来越多的证据在心血管疾病的作用,基质金属蛋白酶和CKD患者亚临床动脉粥样硬化之间的关系尚未系统研究。这种效果,我们进行了系统的文献回顾和评估的证据将循环水平的基质金属蛋白酶与CKD患者亚临床动脉粥样硬化的结果。

2。对象和方法

2.1。搜索策略和选择标准

电子数据库斯高帕斯、PubMed和谷歌学术搜索是搜索使用关键字从开始直到2015年5月:“动脉粥样硬化”,“金属蛋白酶”、“肾脏疾病”,“血液透析”在标题或抽象或使用医学主题词(网)。符合研究的引用也会遇到丢失的文章。入选标准是CKD组或病例对照研究涉及CKD患者报告的结果感兴趣的,循环的关系测量基质金属蛋白酶及其组织抑制剂(TIMPs)和动脉粥样硬化的标志(即。IMT,斑块数量,或类似的动脉粥样硬化的结果)。电子搜索仅限于英语文章。包括研究确定后两个评论家科(Andreas Kousios帕诺什·Kouis)独立筛选获得的电子搜索结果的标题和摘要和最后的选择是基于全文的评估。第三个研究员(Andrie Panayiotou)解决任何不符点。

2.2。数据提取和质量评估

科两个评论家(Andreas Kousios,帕诺什·Kouis)独立提取数据研究的设计,包括CKD人口的特点,方法循环基质金属蛋白酶水平的决心,和评估动脉粥样硬化的结果。协会记录的方向和大小,还有一些附加信息,如统计分析方法和调整了潜在的混杂因素。观察性研究Newcastle-Ottawa量表(33评估参与者的选择),不同群体的可比性,并确定曝光和感兴趣的结果,是用于评估纳入研究的质量。此外,更详细的质量评价进行了关于动脉粥样硬化的结果评价方法基于曼海姆共识标准颈动脉内中膜厚度和斑块评估(34]。

3所示。结果

3.1。符合条件的研究

在线搜索检索6324件。,6218个项目被排除在进一步分析基于标题和摘要,而剩下的106对全文检索评估。研究与重叠交叉检查和最后的选择是基于CKD的参与者的数量。评估报告的全文,32个是文学评论,6人评论或评论,还有4动物研究。另外,12个研究没有提供数据血清浓度的基质金属蛋白酶及其组织抑制剂,31个研究没有提供证据对动脉粥样硬化相关结果虽然4研究没有包括CKD的人口,和另一个重叠的人口与另一项研究。总之,总数的106年报告中,16个报告是包含在定性合成,其中,共有9个研究提供足够的数据包括在定量合成(图1棱镜图)。被排除在外的研究最后一步之前定量合成和他们排斥的原因提出了补充表1(在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/9498013)。

3.2。研究特点

描述性特征的研究,提出了包括在表中1。四个研究进行了在欧洲,其余在美国进行研究(两个),非洲(两个)和亚洲(一个)。研究观察,他们中的大多数包括CKD组的参与者以及与健康对照组。韦伯等人评价基质金属蛋白酶的协会与动脉粥样硬化的结果只有在CKD第三和第四阶段(35]虽然Sanchez-Escuredo等人评价基质金属蛋白酶和测量在CKD患者等待肾移植(36]。

总的来说,这里的九个研究综述涉及共有1061名参与者,其中858是CKD患者和203名健康对照组。CKD的患者中,450例慢性肾病患者已经接受血液透析(HD)。

MMP-2 TIMP-1与动脉粥样硬化之间的关系是最经常与MMP-9评估(四个研究)也在三个评估。MMP-10、TIMP-2 PAPP-A在两项研究评估。七个研究测量作为动脉粥样硬化的结果和他们两个也使用一个动脉粥样硬化的分数和颈动脉斑块数量(37,38]。提供的两项研究包括未测量测量数据之间的关系基质金属蛋白酶及其组织抑制剂和主动脉和冠状动脉钙化35和颈动脉斑块的存在36]。特征的研究,包括动脉粥样硬化的结果评估,如表所示1。

MMP-2被发现有积极的联系测量出即使调整多种混杂因素在三个研究[39- - - - - -41)和一个积极的协会与腹主动脉钙化而冠状动脉和胸主动脉钙化35]。

TIMP-1的关系与测量不一致报告的三项研究评估这种关系只有一个显著正相关;然而,它没有考虑到不同的混杂因素38]。同样,韦伯et al .,评估TIMP-1之间的关系,在冠状动脉及主动脉钙化的网站,包括调整多种混杂因素,报道没有显著关联。

MMP-9积极发现和测量密切相关,动脉粥样硬化,和人口CKD的颈动脉斑块数量Addabbo et al。37),但这种关系并不是在另外两项研究评估确认MMP-9和测量39,40]。MMP-10只评估了两个研究和报道积极的联系测量在HD组(38,42),但只有其中一个类似协会non-HD, CKD组。

Sanchez-Escuredo等人评估PAPP-A斑块的存在和报道之间的关系显著正相关人口HD患者等待肾移植(OR: 4.45;置信区间:1.22—-16.2;值:0.023)36]。然而,PAPP-A没有发现与测量在一个更近期的研究中,还涉及HD患者(43]。

基质金属蛋白酶组织抑制剂中评估综述(即。,TIMP-1和TIMP-2),only TIMP-2 showed some evidence of a negative association with atherosclerosis as Pawlak et al. reported a negative association after adjusting for confounders between TIMP-2 and cIMT [39),尽管在一个更近期的研究中,由同一组这一发现不重复40]。

3.3。质量评估

包括研究的质量评价是根据执行Newcastle-Ottawa规模和结果展示在表2。总的来说,包括研究的特点是好方法和提供了一些安慰,结果没有显著受到偏见的影响。然而,由于大量的可变性的方法和设备用于评价动脉粥样硬化的结果,构造了一个附加的表特别强调形式和使用的计量和报告方法研究(表3)。一致的曼海姆共识(34),大多数研究评估动脉粥样硬化在远处墙上纵向视图和颈总动脉(CCA)是最常用的解剖部位紧随其后颈动脉球(CB)和颈内动脉(ICA)。然而,很少有研究报道是否测量了舒张末或测量是否失明的方式获得的。

4所示。讨论

这系统回顾评价发表证据之间的关系循环水平的基质金属蛋白酶和亚临床动脉粥样硬化CKD患者。我们发现只有9观察性研究,充分解决了这种关系。此外,绝大多数的研究也具有小样本大小他们中的大多数包括少于100 CKD患者。测量是亚临床动脉粥样硬化的主要测量报告和MMP-2 TIMP-1评估最常见的金属蛋白酶。

尽管许多研究提供相同的数据在MMP-2太小了正式的荟萃分析,协会的整体一致的方向和大小与测量报告MMP-2不同的研究表明,这是积极与CKD患者亚临床动脉粥样硬化有关。然而重要的是要注意,两个的四个研究报道MMP-2在血液透析病人。相反,大多数的研究评估TIMP-1和亚临床动脉粥样硬化并没有发现任何显著关系,而对于剩下的基质金属蛋白酶,研究确定的低数量不允许任何推论关于他们与亚临床动脉粥样硬化。

研究涉及CKD患者,没有使用动脉粥样硬化措施,结果被排斥在最后一步,定量合成之前,为了限制这项研究的结果与临床客观动脉粥样硬化措施或自我报告的措施,如“心血管疾病的历史。“值得注意的是,在这些研究中,循环水平MMP-2与先前有关历史的CVD non-HD CKD人口(44),在腹膜透析(PD)的人口45),提供进一步证据MMP-2协会与CVD在CKD(补充表1)。为了一致性,我们也排除研究测量在血管组织中MMP的表达而不是循环浓度。尽管组织表达水平的直接证据MMP的含义在动脉粥样硬化的病理生理学,不轻易可转换的生物标志物在临床设置。此外,研究涉及小儿慢性肾病患者,而不是成人也被排除在外。有趣的是,只有一项研究报告发现血清基质金属蛋白酶的测量与动脉粥样硬化标志物在小儿慢性肾病患者中,使一个单独的审查这些发现不可能(46]。总的来说,尽管这种方法限制了信息的数量的研究回顾,它允许我们回答更精确的问题之间的关系循环基质金属蛋白酶和亚临床动脉粥样硬化在成人慢性肾病患者。

基质金属蛋白酶表达的调控在生理或病理血管重建和活动引起的血液动力学,损伤,炎症和氧化应激(15,47,48]。在CKD,这些流程是增强,预计MMP的失调是加剧,尤其是在CKD阶段和后期高清。持续慢性炎症在CKD归因于促炎细胞因子的生产结合肾清除率降低,CKD-associated代谢性酸中毒、尿毒症环境诱导氧化羰基和压力,长期或频繁的复发性感染和血栓事件(32]。此外,dialysis-related因素,如膜生物相容性、水和透析液的纯度,和微生物质量,进一步促进和维持炎症在ESRD [31日]。这uremia-inflammation CKD的相互作用是加速动脉粥样硬化和IMT增加,动脉硬化,增加血管钙化的内膜和媒体和损害的血管修复过程的有害后果新生内膜增生(49]。此外,斑块形态、成分和脆弱性不同在CKD, CKD患者的冠状动脉和颈动脉斑块显示更钙化,更加不稳定,经常破裂和含有更少的纤维组织(50- - - - - -52]。中心这些流程和斑块形成的发病机制是内皮细胞(EC)功能障碍和血管平滑肌细胞(VSMC)移民和他们的表型转变到更多的增殖和分泌状态(49,53]。

激活基质金属蛋白酶参与早期和晚期动脉粥样硬化进展。裂开的ECM和non-ECM分子引发的致病性表型转变ECs VSMCs和促进内皮炎症和渗透率增加,intimal-medial增厚,纤维化、钙化,加强26,54]。基质金属蛋白酶1、2、8、9和12个主要涉及这些过程与MMP-2 MMP-9有突出的作用[26]。在动脉粥样硬化的后期,基质金属蛋白酶有助于减少动脉粥样硬化斑块的纤维帽,55因此呈现斑块更不稳定,容易断裂(56]。在CKD患者中,只有很少有研究的水平循环控制演示增加循环MMP的水平相比,基质金属蛋白酶在慢性肾病,特别是MMP-2, MMP-9, MMP-10 [57,58]。此外,MMP-2和MMP-9在尿毒症是调节局部血管在两个钟的研究等。59,60]。MMP-2在ESRD患者的动脉和调节激活MMP-2透析患者的动脉硬化有密切关系(60(补充表1)。MMP-2和MMP-9调节糖尿病CKD动脉和与加劲和内皮功能障碍59(补充表1)。

作为持续发展的研究是CKD患者的心血管风险标志物(7),基质金属蛋白酶作为动脉粥样硬化和心血管风险评估的潜在生物标志物的高危人群。为了让潜在生物标志物被批准临床使用,它需要通过严格的测试证实了多种学科和测试应该具有再现性,良好的灵敏度和特异性(61年]。确定的有限数量的研究综述反映了这样一个事实:证据的水平仍然是相当低的使用基质金属蛋白酶作为CKD患者动脉粥样硬化的生物标记物,虽然循环基质金属蛋白酶的可访问性和相对低成本的测量以及知识疾病机制讨论额外的利益和更大规模的研究涉及CKD患者。此外,此类研究将提供更多的洞察他们的贡献在CKD和更高的心血管疾病的负担,更重要的是,会为他们的使用在治疗干预措施(30.),甚至他们的目标和具体的抑制62年]。

尽管大多数研究综述的特点是良好的整体方法根据Newcastle-Ottawa规模标准,我们已经识别出额外的参数与动脉粥样硬化的性能评估,不同的研究,可能会引入额外的变化估计循环基质金属蛋白酶和亚临床动脉粥样硬化之间的关系。大多数研究使用测量和斑块测量作为亚临床动脉粥样硬化的代理人,重要的是要强调的必要性的均质方法图像采集,数据分析,和报告的方法,以及使用统一的标准来区分早期动脉粥样硬化斑块与IMT增加(34]。关于测量IMT,美瀚颈动脉内中膜厚度和斑块共识报告提出的测量是CCA的对面的墙上。意味着整个CCA IMT值可能不太容易受到错误比最大值和复合措施IMT及斑块应该避免。斑块的评估应该包括位置、厚度和面积,斑块数量和应该在纵向和横截面扫描34]。在大多数的回顾研究,尽管IMT以CCA的对面的墙上,有相当大的变化在方法和贫穷的斑块评估。此外,基质金属蛋白酶的循环水平受到环境、遗传、疾病、药物相关因素,尽管评估每个这些因素分别是超出了本文的范围;他们需要仔细检查在未来研究的设计涉及CKD的数量(63年]。此外,样本收集方法和preanalytical变化被发现显著影响基质金属蛋白酶水平与血清样本报道有更高的平均值相比,血浆样品(64年,65年]。大多数的包括研究综述了测量血清中基质金属蛋白酶水平(36,38- - - - - -43),只有两个研究使用等离子体(35,37]。虽然我们不能排除这样的可能性的异质性差异解释部分的结果,似乎不太可能,他们会解释所有的类似结果中存在异质性研究血清使用。同时,基质金属蛋白酶水平变化可能来自招募病人的状态建议血液透析可能影响MMP的水平,尤其是MMP-2 MMP-9及其抑制剂(66年,67年]。此外,所有的研究包括患者心血管疾病的历史。然而,只有六个月的九项研究报告在病人组心血管疾病的流行历史~ 8%至80%不等,而横断面设计的研究进一步限制可能的因果推论。最后,所有的研究先天的权力分析为了估计相应的样本容量和发表偏倚的可能性不能排除,几乎没有研究包括综述报道只有-基质金属蛋白酶含量和亚临床动脉粥样硬化之间的联系。

尽管广泛研究基质金属蛋白酶及其在动脉粥样硬化过程中的作用在两种动物模型(68年)和人类研究,有不成比例的发表的研究较少患CKD患者基质金属蛋白酶的影响。这是符合一个代表名额不足的现象描述的CKD患者在心血管疾病的研究69年)尽管日益增长的全球负担肾脏疾病(70年)和CKD患病率高CVD患者(71年]。尽管如此,基于他们在动脉壁重建核心作用,进一步研究基质金属蛋白酶表现出巨大的潜力CKD, MMP的失调状况的主要因素,如炎症和氧化应激反应,是愈演愈烈。他们联系早期动脉粥样硬化改变,反映在建立但往往不容易亚临床动脉粥样硬化标志物,用于基质金属蛋白酶作为生物标志物提供了基础甚至是药理CKD患者心血管疾病的目标。

这种效果,我们有系统地回顾了文献和批判性评价研究协会解决各种基质金属蛋白酶在CKD患者亚临床动脉粥样硬化。我们旨在帮助结构的知识来源于人类研究领域和识别潜在的候选人为进一步研究基质金属蛋白酶。此外,一些方法论的警告被确定对IMT测量和取样。在这一领域未来的研究计划因此迫切需要,将有利于解决方法论问题识别综述,研究设计过程中。总的来说,这些发现是高度相关的并对基质金属蛋白酶的兴趣和需要新方法解决心血管疾病在慢性肾脏疾病的重要问题。

5。结论

总之,这里的出版审查的证据表明,循环基质金属蛋白酶水平可能作为生物标记物的亚临床动脉粥样硬化在成人慢性肾病人群。MMP-2显示最大的承诺虽然大多数其他基质金属蛋白酶及其组织抑制剂主要是慢性肾病人群和没有推断出他们的潜力。研究的特点是大的和良好定义的CKD人口和涉及几个基质金属蛋白酶和一个一致的和均质等不同措施的评估亚临床动脉粥样硬化急需IMT及斑块的负担。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

安德烈亚斯科Kousios和帕诺什·Kouis贡献同样这项工作。安德烈亚斯科Kousios和帕诺什·Kouis执行搜索和提取信息的文件,组织材料,准备论文的初稿。Andrie g . Panayiotou提供建议的方法搜索和选择的文件,导致研究结果的解释,批判修改论文,对论文的最终版本了。

确认

执行这项工作在塞浦路斯国际环境和公共卫生学院与哈佛t·h·陈公共卫生学院的塞浦路斯大学技术、利马索尔,塞浦路斯。

补充材料

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