在非糖尿病的治疗对尿液的影响中性粒细胞Gelatinase-Associated Lipocalin肾小球疾病和蛋白尿

文摘

尿中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)是广泛使用的急性肾损伤的生物标志物。横断面研究表明NGAL可能升高在肾小球疾病,但有有限的信息的价值NGAL预测治疗反应或治疗后对NGAL的变化水平。我们对NGAL前瞻性评估治疗的效果在非糖尿病患者肾小球疾病。收集尿液NGAL活组织检查和随访12个月。在基线,NGAL肾小球疾病患者()与蛋白尿相关,但不与肾小球滤过率(GFR)。与肾素-血管紧张素受体阻滞剂治疗后和/或免疫调节药物,改变NGAL与蛋白尿的变化有关,而不是与肾小球滤过率(GFR)的变化。NGAL在基线不是不同患者完全缓解(CR)后续相比没有缓解(NR)。与基线相比,在后续减少CR NGAL (),但不是在NR。NGAL的变化比NR在CR。总之,尿液NGAL的变化与蛋白尿的变化有关。基线NGAL不是完全缓解的预测。未来的研究将是必要的,以确定的角色NGAL的长期预测结果proteinuric肾小球疾病。

1。背景

肾小球疾病由一组障碍一起构成的主要原因之一,全球终末期肾病(ESRD) (1]。连接建立后,proteinuric肾小球疾病导致激活的致病过程导致慢性肾小管损伤,肝纤维化与随后的肾元损失,和进步的肾功能下降2]。蛋白尿是一个重要的直接的肾小管上皮细胞损伤的中介和肾脏疾病进展的重要因素[3]。减少蛋白尿与免疫调节疗法或肾素-血管紧张素系统阻断剂可以改善结果在不同类型的肾小球疾病。然而,对治疗的反应是可变的和进步的肾元损失仍可能发生在不同的利率。非侵入性生物标志物可以预测对治疗的反应或预后在肾小球疾病的管理将是有用的。

中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)是一个小型25-kDa lipocalin家族的蛋白质。急性肾损伤后,intrarenal NGAL明显调节(4)和NGAL在尿液中排出与管状损伤的严重程度。尿液NGAL现在被广泛用作生物标记对急性肾损伤(AKI)。最近,尿液NGAL也被证明是提高患者的慢性肾脏疾病(CKD)不同的病因。横断面研究发现尿液NGAL较高患者的肾小球肾炎(5),糖尿病肾病(6),和成人多囊肾疾病(7与健康对照组相比。前瞻性研究表明,尿NGAL,在基线测量一次,可能是一个有用的预测损失CKD患者肾功能的低水平蛋白排泄(8)或普通人群(9]。虽然有几个调查人员提出NGAL可能是一个有用的生物标志物在CKD受试者没有明显的蛋白尿,仍有有限的信息proteinuric NGAL的肾小球疾病预后的作用。初步研究表明,基线NGAL水平可能与不良预后与膜性肾病成人和儿童肾病5,10]。然而,很少有潜在价值的数据NGAL预测治疗反应常见的肾小球疾病。此外,先前的研究已经评估NGAL只有一次在基线和尿液NGAL的变化之间的关系随着时间的推移,在对治疗的反应并没有得到充分的研究。这个信息很重要,如果NGAL视为生物标志物监测疾病进展。在这项研究中,我们将测试假设NGAL水平可以预测中期对肾小球疾病的治疗和治疗将减少尿液NGAL NGAL尿液排泄的变化之间的关系和评估变化的临床参数proteinuric biopsy-proven患者常见,非糖尿病患者肾小球疾病。

2。材料和方法

2.1。病人和基线数据

这个单中心前瞻性群组研究了成年患者肾小球疾病称为Ramathibodi医院肾脏内科门诊诊所在2013年到2015年期间。所有程序中执行研究涉及人类受试者按照1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案和Ramathibodi医院伦理委员会的批准。书面知情同意。

入选标准biopsy-proven肾小球肾炎,出现蛋白尿(尿蛋白肌酐比> 0.50 g / g肌酐)和肾功能稳定。肾移植患者,糖尿病肾病,积极感染,或其他严重的并发疾病被排除在研究之外。病人的病史和临床检查数据仔细记录。病人有标准治疗包括肾素-血管紧张素系统封锁(ACEi-angiotensin转换酶抑制剂或ARB-angiotensin受体阻滞剂)和/或免疫抑制剂(糖皮质激素或其他免疫调节药物或两者)根据标准指南(11]。

收集的尿液样本也从健康志愿者和患者急性肾损伤(AKI)。健康对照组是从志愿者招募没有慢性疾病包括高血压或肾脏疾病后详细询问病史,进行体格检查,血常规检查包括尿液和血清肌酐。阿基控制招募从住院病人患了急性肾损伤的肾小球疾病由于肾毒性或缺血性侮辱KDIGO准则定义的(2012)(12]。

2.2。病理研究

肾活检是固定在组织固定剂(美国热科学Glyo-Fixx)和石蜡包埋,和部分(2μm)加工光学显微镜(苏木精和伊红,周期性acid-Schiff,马森的三色的,和银染色),免疫荧光,electronmicroscopy和评估nephropathologist蒙蔽到实验室和NGAL数据。肾小球疾病分类标准标准(11]。管损伤在场如果有顶端水泡,衰减的刷状缘上皮脱落上皮细胞,或管状再生的证据。间质纤维化和肾小管萎缩的严重程度(IFTA)半定量的评估相对于总截面面积比例如下:没有,< 5%;温和的,5 - 25%;温和,26 - 50%;和严重,> 50%。

2.3。实验室测量和定义

基线血液和第二空白尿液样本收集当天的活组织检查和后续的样本收集12个月后。

常见的生化参数测量在实验室符合ISO 15189。肌酐测定酶的方法。尿液样本在3000转离心10分钟4°C和上层清液被派为NGAL使用化学发光分析微观粒子免疫测定(CMIA)工具包(架构师NGAL化验尿液)。变异系数在低(20.2 ng / mL),中等(196.7 ng / mL),和高(1174.4 ng / mL)尿液NGAL水平为4.4%,3.0%,2.2%,intra-assay变异,分别interassay虽然这是2.1%,1.7%,和1.4%,分别。使用相同的整除,尿蛋白测定改性焦棓酸red-molybdate方法和尿肌酐酶方法的思想维度李世默分析仪(西门子医疗诊断,纽瓦克,美国)。

肾小球滤过率(GFR mL / min / 1.73米²)计算通过使用CKD-EPI方程(13]。尿液蛋白质被报道为尿肌酐比率(毫克/ mgCr UPCR)。

肾病蛋白尿范围被定义为UPCR超过2000毫克/毫克(11]。肾小球滤过率(GFR)低肾小球滤过率(GFR)被定义为< 60 (14]。完全缓解被定义为UPCR在随访期间(< 0.311]。对象不完全缓解(不是在缓解)进一步subclassified为部分缓解,定义为50%或更大的减少蛋白尿,或抵抗疾病蛋白尿减少,定义为小于50%或大于30 mL / min / 1.73米²在后续的肾小球滤过率(GFR)下降。

2.4。统计分析

数据提出了均值±标准差、中值(范围),或百分比(频率),适当的。改变参数被减去后续计算值的基线,正值表示增加。由Wilcoxon测试这些单个的变化进行比较,组间变化比较使用独立的以及如果数据是正态分布;否则Mann-Whitney测试或克鲁斯卡尔-沃利斯测试应用。卡方检验是用于比较分类变量的分布。此外,斯皮尔曼等级相关的被用来评估尿NGAL和其他变量之间的相关性。一个混合效应使用逻辑回归评估肾小球滤过率(GFR)集团与其他变量之间的相关性。所有分析使用占据14版本。所有结果被认为是重要的如果< 0.05。

3所示。结果

3.1。病人的特点

总共有43例肾小球疾病登记(IgA肾病(),狼疮肾炎类III / IV ()、局灶性节段性肾小球硬化症()、微小病变性()、膜性肾病(),和其他())。主要总结了研究对象的基线特征表1。病人的平均年龄是45岁±17年,34.9%为男性。38例患者(88.3%)接受ACEI或ARB治疗。25例(58%)患者接受免疫调节药物;只收到了7例(16.3%)皮质类固醇和18(41.9%)收到了糖皮质激素和免疫抑制剂的组合。

3.2。蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)和NGAL基线和随访

总的来说,蛋白排泄倾向于减少从基线()到后续()(UPCR₁2.17(0.09 - -9.23)与UPCR₂,0.67 (0.06 - -16.96)g / g,)。肾小球滤过率(GFR)肾小球滤过率(GFR)(没有明显变化₁66(12 - 143)和肾小球滤过率(GFR)₂71 (12 - 140)mL / min / 1.73米²,),也没有NGAL (NGAL₁26.1(2.3 - -213.0)对NGAL₂20.8 (0.5 - -359.7)ng / mL,)。

平均NGAL肾小球疾病患者基线比健康受试者(NGAL高出6倍₁GN: 26.1(2.3 - -213.0)与健康,4.4 (3.1 - -10.6),,),约十二倍低于阿基控制(NGAL₁GN: 26.1(2.3 - -213.0)与阿基,302.6 (85.9 -4808),,)。

3.3。尿液NGAL之间的关系与蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)基线

总的来说,基线NGAL₁(图1(一))与基线UPCR显著相关₁(= 0.346,)。24例(55.8%)有肾病蛋白尿。正如所料,肾病学科有更高程度的蛋白尿(UPCR₁:肾病3.57(2.14 - -9.23)和报告:1.02 (0.54 - -1.95,肾小球滤过率(GFR))),但不是不同(肾小球滤过率(GFR)₁:肾病59(25 - 143)和报告:71 (12 - 143),)。NGAL在肾脏的主题(NGAL更高₁:肾病39.2(5.0 - -213.0)和报告:23.5 (2.3 - -70.4),)。

总的来说,基线NGAL没有与肾小球滤过率(GFR)基线(图1 (b))。19例(44.1%)肾小球滤过率(GFR)低肾小球滤过率(GFR)(< 60)和肾小球滤过率(GFR)值₁46.3 (12-57)。肾小球滤过率(GFR)基线与肾小球滤过率(GFR)保存在这些(≥60岁)81 (61 - 143)。基线蛋白尿(UPCR₁;肾小球滤过率(GFR)低2.18 (0.54 - -8.40)肾小球滤过率(GFR)和保存2.22 (0.54 - -9.23),)和基线NGAL (NGAL₁:肾小球滤过率(GFR)低37.9(2.3 - -213.1)和肾小球滤过率(GFR)保存25.8 (2.4 - -120.3),)被类似的肾小球滤过率(GFR)两组。

3.4。尿液NGAL的变化之间的关系,改变蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)

从基线到后续,蛋白尿的变化()−1.38 (9.03−-14.1)g / g Cr,肾小球滤过率(GFR)的变化()−0.5−39.2 - -71.7 mL / min / 1.73米²,改变NGAL ()是0.300−−211.4 - -289.3 ng / mL。显著相关(= 0.530,),但不是(图2)。

3.5。尿液NGAL和肾组织病理学的关系

探讨急性肾小管损伤和NGAL水平之间的关系,我们将病人分成管损伤(),没有受伤()组织根据肾组织学发现。肾小球滤过率(GFR)₁肾小球滤过率(GFR)基线和₂在随访都高管损伤,但没有蛋白尿的差异。有相当大的重叠,基线NGAL这样没有统计两组之间的差异。(NGAL₁:没有受伤26.8(2.4 - -73.4)和管损伤26.1 (2.3 - -213.1)ng / mL,)。没有观察到的差异,,在两组之间。值得注意的是,仅管损伤患者的特性)基线NGAL 85 ng / mL以上(在肾性阿基控制的最低水平)。所有5个患者肾病综合症和4这些患者血清白蛋白小于2.5 g / dL。

探索关系NGAL阻力指标变化,也许可以和慢性受试者分为两组根据间质纤维化和肾小管萎缩的严重程度(IFTA):无人温和(),中度至重度()。肾小球滤过率(GFR)基线和随访是低的中度至重度IFTA,但是没有蛋白尿的差异(数据没有显示)。NGAL往往更高中度至重度在基线(NGAL IFTA₁:无人温和24.6(2.3 - -213.0)和中度至重度46.4 (5.4 - -103.2)ng / mL,),但在随访(NGAL相似₂:无人温和18.4(0.5 - -359.7)和中度至重度25.6 (9.1 - -80.9)ng / mL,)。减少NGAL更大中度至重度IFTA (:无人温和−2.8(−211.4 - -289.3)和中度至重度−15.0−77.3 - -3.7 ng / mL,)。没有观察到的差异或在两组之间。

3.6。NGAL患者或没有完全缓解

在随访10例(23.2%)不完全缓解(CR)(表1)。CR在那些更有可能获得免疫调节药物相比没有缓解(NR)。在CR患者,病理狼疮肾炎()、微小病变性()、IgA肾病()、局灶性节段性肾小球硬化症()。四个病人接受强的松,四个有强的松和免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环磷酰胺或霉酚酸酯)和2 ACEi或ARB没有免疫调节代理。所有患者,收到ACEi或ARB除了一个微小病变性患者曾独自强的松。

基线蛋白质(UPCR₁)没有明显不同患者之间CR与NR(图3(一个))。在随访两组UPCR显著降低(CR: UPCR₁2.51(0.54 - -9.23)与UPCR₂0.15 (0.06 - -0.26),,NR: UPCR₁2.18(0.54 - -9.15),而UPCR₂1.22 (0.23 - -16.96),)。正如所料,在随访(UPCR蛋白质含量₂)低铬组相比,NR ()。蛋白尿的变化是更大的在那些与CR (:CR,−2.28(9.03 - 0.48−−),与NR,−1.05 (−6.40 - -14.10),)。

在肾小球滤过率(GFR)基线没有区别₁(图3 (b)CR与NR(之间))。肾小球滤过率(GFR)在NR组,并没有改变在随访(NR:肾小球滤过率(GFR)₁57(12 - 143),与肾小球滤过率(GFR)₂56 (12 - 140),)。在CR组,肾小球滤过率(GFR)倾向于增加(CR:肾小球滤过率(GFR)₁79(54 - 137),与肾小球滤过率(GFR)₂97 (71 - 131),)。在CR肾小球滤过率(GFR)的变化往往是更大的,但这是不重要的(:CR, + 13(−21-35),与NR−3 (−39 - 72),)。肾小球滤过率(GFR)₂在随访CR与NR(相比价格高)。

在基线值NGAL(图3 (c))之间的相似或没有缓解患者()。与基线值相比,NGAL CR学科(CR: NGAL下降₁29.3(16.7 - -213.2),而NGAL₂7.4 (1.6 - -66.1)ng / mL,),但不是没有缓解的病人(NR: NGAL₁23.5(2.3 - -120.3),而NGAL₂25.2 (0.5 - -359.7)ng / mL,)。在后续,NGAL₂低铬与NR ()。值得注意的是,后续NGAL的水平₂在CR与健康受试者的()。减少在CR与NR (NGAL更大:CR,−15.150(211.4−-33.7),与NR, 3.9−77.3 - -289.3 ng / mL,)(图4)。

一个简单的逻辑回归显示,基线尿液NGAL没有缓解的预测状态(数据没有显示)。对所有分析,使用对数转换NGAL或调整NGAL (NGAL / Cr)与尿肌酐浓度产生相似的结果单独NGAL (数据没有显示)。

3.7。部分缓解和抵抗疾病

没有缓解主题(见补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/4904502)进一步subclassified成部分缓解(),抵抗疾病()。相比抵抗疾病(耐),部分缓解在基线(PR)也有类似的蛋白尿,但降低蛋白尿和更大的减少蛋白尿在随访(UPCR₂:公关,0.80(0.31 - -13.04),而耐药,1.62 (0.34 - -16.96)g / g,;−2.12(6.44−−0.93),和0.01 (1.78−-14.1)g / g,)。肾小球滤过率(GFR)和NGAL基线或随访或是相同的。

当公关主体与CR相比,在基线蛋白尿没有差异,但CR患者蛋白尿水平较低和更大的减少蛋白尿在随访(UPCR₂:CR, 00.15(0.06 - -0.26),而公关,0.80 (0.31 - -3.04)g / g肌酸酐,;CR−2.28(9.03 - 0.48−−),与公关,−2.12 (6.44 - 0.93−−)g / g肌酸酐,)。肾小球滤过率(GFR)基线和随访或肾小球滤过率(GFR)的变化是相同的。虽然基线和随访NGAL水平没有不同,减少NGAL比公关在CR (:CR,−15.2(211.3−-33.7),与公关,2.2−77.2 - -116.1 ng / mL,)。

4所示。讨论

虽然尿NGAL一直研究了其在急性肾损伤的有效性,很少有研究评估在CKD尿液NGAL的变化随着时间的推移。本研究前瞻性研究治疗尿NGAL的影响水平和NGAL的变化之间的关系与其他常见的肾小球疾病的临床参数。本研究的小说方面,基线NGAL水平没有预测对治疗的反应,有一个强大的蛋白尿和NGAL之间的关系在基线和随访。患者与正常蛋白排泄降低了完全缓解NGAL在后续水平与健康受试者,而NGAL水平在缓解期的患者仍有所上升。NGAL排泄的变化与蛋白尿的变化有关,而不是与肾小球滤过率(GFR)的变化。

与血清肌酐,衡量肾排泄功能,NGAL专门诱导受损的小管,然后释放到尿液(15]。只检测到低水平的NGAL在健康受试者的尿液4]。急性肾损伤导致快速NGAL mRNA upregulation在肾小管明显增加尿NGAL蛋白排泄(16]。最近,尿液NGAL已被证明是阻力指标疾病(也许可以提升患者的慢性17,18)和尿液NGAL可能预测长期nonproteinuric CKD肾功能下降,但在肾小球疾病有限的数据是可用的。丁等人发现增加尿而不是患者血清NGAL IgA肾病先进水平符合当地肾代尿NGAL的主要来源(19]。Hammad等人发现尿NGAL水平较高的系统性红斑狼疮肾炎患者比那些没有肾炎(20.]。Bolignano等人表明,膜性肾病患者增加了尿NGAL相比控制(5]。与此一致的是,我们发现在肾小球疾病NGAL的水平升高约3年来在肾小球疾病与正常人相比。

蛋白尿是一个重要的直接的肾小管上皮细胞损伤的中介和肾脏疾病进展的重要因素[3]。减少蛋白尿与免疫调节疗法或肾素-血管紧张素系统阻断剂是治疗肾小球疾病的基础(14]。横断面研究表明,尿NGAL增加蛋白尿的程度与肾小球疾病(5,18,19),但很少有研究调查了NGAL治疗后的变化。streptozotocin-diabetic老鼠的血管紧张素受体封闭,减少蛋白尿也降低NGAL排泄(21]。Kuwabara等人显示,4减少NGAL肾病综合症患者蛋白尿的治疗后免疫抑制治疗(21]。在这项研究中,我们对待biopsy-proven肾小球疾病患者根据标准指南(11),发现蛋白尿的变化与NGAL排泄的变化强烈相关。此外,患者完全缓解NGAL水平降低水平与健康受试者相似。我们未来的数据是一致的一个横断面研究steroid-sensitive肾病综合症患儿中主题与活动性疾病缓解(NGAL高于儿童18]。

几种机制可能占蛋白尿之间的关联度和尿NGAL水平(22]。被动循环NGAL损失通过肾小球受损可能导致尿NGAL的增长水平。增加过滤白蛋白和其他蛋白质也可以重载megalin-cubilin依赖NGAL在近端小管的重吸收增加导致尿NGAL排泄(21]。过度的重吸收的蛋白质可能导致直接管毒性和细胞因子的合成增加和补体的激活导致炎性细胞浸润,tubulointerstitial纤维化和随后的肾元损失(2,3]。增强生产NGAL可能是一个防御性的代偿反应,防止肾小管细胞凋亡引起的蛋白尿(23]。NGAL生产增加了受损的远端小管可能导致NGAL排泄在肾小球疾病(19]。先前的调查人员发现,NGAL排泄增加阻力指标变化(也许可以与慢性的严重程度19,24]。类似的趋势观察在我们的研究中,可能会达到统计学意义如果更多的阻力指标变化也许可以中度到重度的患者包括在内。

急性肾小管坏死因缺血或肾毒素导致显著增加在NGAL排泄4]。在肾病综合症,低肿胀的压力可以导致减少肾灌注和可逆的急性肾小管损伤25]。NGAL的水平在肾小球疾病患者的10 - 100倍低于平均水平阿基控制肾性疾病。尽管肾小球滤过率(GFR)的明显差异,没有整体基线NGAL水平差异肾小球疾病患者肾小管损伤和那些没有的组织学特征,尽管几管损伤患者高NGAL水平在同一范围作为阿基控制。相关性尿NGAL和肾小球滤过率(GFR)曾被观察到在以前CKD[横断面研究5,8,26]。低数量的晚期疾病患者肾小球滤过率(GFR)和更高的意思是在我们的主题以及蛋白尿的影响效应也可以解释缺乏NGAL和肾小球滤过率(GFR)之间的关系。综上所述,这表明结合机制可能有助于提升NGAL排泄在肾小球疾病(21]。多余的系统性NGAL的过滤和mal-processing似乎在近端小管主导机制的强相关性与蛋白尿NGAL虽然共存管损伤可能占一些病人NGAL的很高的水平。肾小球滤过率(GFR)阻力指标变化也许可以和慢性似乎少占主导地位的角色。

完全缓解是一个很好的长期预后的预测在许多类型的肾小球疾病,包括红斑狼疮肾炎(27和局灶节段性肾小球硬化症28]。在我们的研究中,基线水平NGAL的主题完全缓解在后续类似不缓解肾小球滤过率(GFR)基线NGAL水平并没有与后续(数据没有显示)。因此NGAL水平基线不预测对治疗的反应,而是NGAL蛋白尿的分辨率下降。我们的结果表明,NGAL不是一个有用的生物标志物预测治疗反应在非糖尿病患者肾小球疾病和提高的好处的警告NGAL proteinuric CKD长期预测结果。数据显示的预测价值NGAL GN的结果是有限的。先前的研究发现,高基线NGAL预测肾功能下降的膜性肾小球疾病(5]。与我们的主题,其中许多患者低肾小球滤过率(GFR)基线和大多数科目在后续仍有持续性蛋白尿。后残余蛋白尿疗法已被证明是CKD的不良结局的重要因素[14]。在我们的研究中,部分缓解患者或抗疾病没有减少NGAL在随访。未来的研究将是必要的,以确定如果持续海拔或逐步增加NGAL治疗过程中可以作为有效的预后标志物疾病预后的独立的残余蛋白尿。

这项研究有一些局限性可能会影响研究结果。我们包含了各种类型的肾小球疾病有不同程度的蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)。病人没有标准化的方案,但对待个人医生根据KDIGO广泛的指导方针建议。这些因素可能会影响患者的数量达到缓解或基线NGAL的能力来预测结果。然而,这没有组患者相当代表非糖尿病患者肾小球疾病患者的肾脏学实践,结果为进一步强调服务的重要性,蛋白尿NGAL排泄,虽然我们不能确定这种关系的确切机制。随访期很短,所以我们无法完全评估基线的预测价值或后处理NGAL水平在长期的结果。这项研究规模较小,所以详细的疾病具体差异无法评估。

5。结论

在肾小球疾病,流行的蛋白尿水平基线和随访NGAL的强有力的决定因素,阻力指标疾病严重程度和肾小球滤过率(GFR)也许可以而有较小的角色。实现完全缓解的患者有更大的减少尿液NGAL后续水平是与正常人相似。相比NGAL提出的好处在预测长期结果nonproteinuric CKD,基线NGAL水平可能不是一个有用的生物标志物预测中期治疗反应与相对保存tubulointerstitium proteinuric肾小球疾病。随访患者涉及更大规模的研究更广泛范围的疾病严重程度将基本确定基线水平或posttherapy尿液NGAL可以提供额外的长期预测结果在proteinuric CKD除此之外的剩余蛋白尿。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关。

确认

作者要感谢所有肾脏学人员Ramathibodi医院病人的包容。本研究支持由医学院,Ramathibodi医院和国家科技发展机构(NSTDA),泰国。

补充材料

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