肾脏替代治疗的作用药物中毒的管理

文摘

药物毒性很常见,从轻微到危及生命。本研究的目的是审查和更新数据的角色肾脏替代治疗(RRT)管理的各种药物中毒。我们的目标是提供一个审查关注RRT管理药理毒性的作用。相关的出版物在MEDLINE以下搜索条件搜索单独或结合:药物毒性,血液透析、血液滤过、肾脏替代疗法,毒理学,中毒,重要的疾病,和重症监护。研究表明,药物物质应满足一些先决条件被视为可透析的。这些变量包括拥有一个低分子量(< 500 Da)和蛋白结合程度低(< 80%)、水溶性、和低容量的分布(< 1 L /公斤)。RRT应该在危重患者呈现强烈认为有毒酒精摄入过量水杨酸,严重的丙戊酸的毒性,二甲双胍过量,锂中毒。RRT的作用在其他药物毒性较不确定,应该考虑在个案基础上。

1。介绍

药理物质携带毒性风险的内在特质或过量的结果。例如,有2188013例人接触到各种有毒物质导致20749例严重不良反应和1552人死亡(2013年1]。在这种情况下,血液透析中使用超过2290例(2]。在2014年,药物毒性和61.4%的病例和非药物暴露占2014年注册病例的14.1% (2]。

本文的目的是回顾RRT的数据和证据使用某些药物过量的管理。首先,我们回顾和讨论不同的因素会影响dialyzability药物和毒素。第二,我们讨论不同的体外治疗方法专注于血液透析和血液滤过治疗。第三,我们回顾RRT的角色在特定药物和毒物的管理包括有毒醇,水杨酸,锂,二甲双胍,丙戊酸,dabigatran。最后,我们讨论RRT的角色不太常见的杂项中毒病例的管理。

提到很重要的管理上面提到的毒性是复杂的,通常需要措施除了透析。

2。清除体外治疗的药物和毒素

体外技术来排除毒素的使用是合理的,如果有严重毒性的迹象。在多大程度上影响药物体外治疗决定主要是由几个药物的物理化学特征总结表1。这些包括分子大小、蛋白质绑定,分布,水溶解度,内生间隙。除了这些属性的药物,技术方面的过程也可能删除确定药物的程度(3,4]。

2.1。分子量

透析取决于使用合成透析膜与固定孔隙大小。药物或其他溶质的运动在很大程度上取决于这些分子的大小与膜的孔隙大小的关系。作为一般规则,小分子量的物质将通过细胞膜更容易比大分子量物质。

2.2。蛋白结合

另一个重要因素决定药物清除在透析是释放的浓度梯度(免费)药物透析膜。因为大多数药物的主要结合蛋白(主要是白蛋白)的大型分子大小、药物蛋白复合物通常是无法穿过透析膜。与高度蛋白结合药物血浆浓度较低的游离药物用于透析,因此降低间隙。

2.3。的体积分布

去除毒素的功效也影响其分布的理论体积(VD)。药物,VD在组织和分布广泛存在于相对少量的血。因素,导致大量VD包括高度的脂溶性和低血浆蛋白结合。大量的药物分布(> 1 L /公斤)可能是最低限度透析。

2.4。水溶度

透析液用于血液透析是水溶液中。一般来说,高水溶性药物将透析在更大程度上比高脂溶性。高脂溶性药物往往是分布在整个组织,因此,只有一小部分药物存在于血浆中,透析的访问。

2.5。内源性清除

这包括肾和nonrenal(主要是肝)清除的药物。透析会影响有限,如果药物消除的速度明显更快通过内生路线(> 4毫升/公斤/分钟)。人们普遍认为使用体外治疗是合理的,如果至少有30%可以添加到全身间隙等治疗。

3所示。体外治疗方法

体外技术最常用于去除毒素是间歇性血液透析,连续肾脏替代治疗,血液灌流。有一些报告的使用分子吸附再循环系统(MARS)中毒,专门为那些强烈的毒素蛋白结合的;然而,火星的使用是有限的可用性、技术适用性和高成本。

3.1。间歇性血液透析

在血液透析(HD),和其他溶质清除血液中的毒素对陡峭的浓度梯度扩散通过半透膜进入透析液。除了特定的属性(表1),清除有毒物质在HD还取决于膜的表面积和类型,以及血液和透析液流率。高清标准以及高效或高通量模式。主要区别是膜的孔径,膜的类型,和透析液流的发生。增加血液和透析液流量会增加血液和透析液之间的浓度梯度,从而优化的扩散率和消除。许可也可以增强通过提高透析器效率或膜表面积。Larger-solute删除时可以增强通过提高透析器通量间歇使用高清(毒素> 500 d和10000 d)或切换到血液滤过,通常应用不断稍后讨论。

高清的主要缺点是反弹的风险毒性治疗停止后,由于毒素身体隔间之间的再分配。扩展高清会议超过4小时可以在一定程度上改善反弹;然而,这可能不是容易可行。替代或辅助解决方案是增加透析会话频率或切换到连续治疗初始HD治疗后专门为体积更高的物质分布。

断断续续的高清通常是首选的体外形态因其常见的可用性,去除毒素的速度,和低分子量的常见的中毒(代理5]。

3.2。连续肾脏替代治疗(一般)

一般的使用已成为常见的做法在重症监护室(ICU)设置在过去2年里用于治疗急性肾损伤。一般这个词常用来描述所有形式的血液滤过。venovenous血液滤过(CVVH)是最常用的一般模式,在透析发生对流运输。在连续venovenous过(CVVHDF)、扩散运输的分子结合对流除主要为了提高间隙小的溶质(6]。

一般的主要优势是其适用性在血液流动不稳定的病人。它可以很容易地设置和由正则ICU工作人员,从而避免了需要受过专门训练的透析护士和技术人员。一般使用的膜通常更比标准间歇高清膜渗透。大多数高通量高清膜允许分子10000 Da的间隙。一般膜允许间隙的分子一样大20000 - 40000 Da,因此将毒素去除大的首选方式。一般的另一个优点是能够避免反弹的毒素从血管内空间,由于连续过程的本质和间隙的速度较慢,导致少戏剧性的减少血浆药物水平和慢reequilibration毒素细胞内和血管内空间之间的5,7]。

虽然一般给更好的长期溶质许可(在数天),在短期内是低效率的,不提供提供的速度消除间歇高清当最小化毒素暴露是一个高优先级。其他一般的缺点包括要求强化抗凝可以将病人出血的风险,更与电解质紊乱有关。最后,一般不可用在很多小医院,可能由于高设备、培训和人员成本(4,8]。

有丰富的案例报告以及一些小案例系列医学文献记录的使用一般在中毒的治疗,但具体的技术和临床结果相差很大。因此,关于利益不能得出明确的结论。一些患者,特别是那些血液流动不稳定,不适合常规HD,可能立案的一般。如果它在逻辑上是可能的,一个理想的组合可能是间歇性的首次使用高清快速减少毒素水平之后,连续治疗改善任何postdialysis反弹时这是预测。对照试验,以更好地阐明中毒的一般在治疗中的作用将是有益的,虽然这样的研究是极其困难的行为在这个领域(8]。

3.3。血液灌流

血液灌流是由通过实际上血液通过一个装有一种吸附剂材料如活性炭或树脂。为了被血液灌流,有毒物质必须绑定亲和吸附剂的墨盒和低的体积分布(表1)。水溶性和脂溶性物质的分子量范围从100 - 40000道尔顿和血液灌流吸附。

一般来说,血液灌流是首选的血液透析清除化学物质是脂溶性或高度蛋白结合的。然而,血液灌流的优势在HD与高通量透析膜的出现减少。此外,有专业技能和可用性对血液透析一般大于血液灌流(42]。

4所示。肾脏替代治疗的管理特定的药物中毒

4.1。有毒酒精摄入

甲醇、乙二醇、二甘醇和异丙醇(也称为异丙醇)醇常用于家居解决方案,比如各种清洁剂、消毒剂、溶剂、防冻剂的解决方案以及机器液体(43- - - - - -45]。有52430暴露醇在2013年导致174人死亡(46]。绝大多数的甲醇、乙二醇和异丙醇毒性出现自杀尝试的结果或之后喝有毒酒精代替乙醇(43]。然而,绝大多数的二甘醇毒性是引入二甘醇的结果成各种药物的物质作为替换更昂贵和更少的有毒物质(45]。

理解的基本病机甲醇、乙二醇、二甘醇、和异丙醇毒性,重要的是体内新陈代谢进行简要回顾。当摄入,甲醇和乙二醇进行最初由乙醇脱氢酶催化生化反应(相同的酶代谢乙醇),将父酒精转化为甲醛和乙醇醛,分别。甲醇和乙二醇代谢的最终产品是甲酸和草酸,分别为(43]。甲醇和乙二醇的新陈代谢会破坏细胞能量代谢导致细胞损伤(47,48]。这些终端产品导致毒性的经典特征如视网膜毒性引起的肾损伤由甲醇和草酸。

二甘醇的新陈代谢的第一步还包括二甘醇转换成2-hydroxyethoxyacetaldehyde的乙醇脱氢酶酶(45]。醛脱氢酶酶,反过来,将2-hydroxyethoxyacetaldehyde转换成2-hydroxyethoxyacetic酸。二甘醇毒性的发病机理是第一个被认为涉及乙二醇的体内形成新陈代谢的结果。然而,进一步的动物实验表明,主要有毒代谢物是2-hydroxyethoxyacetic酸和二甘醇的代谢转化成乙二醇体内不发生(45]。

异丙醇体内新陈代谢的第一步还包括酶乙醇脱氢酶,将它转化为丙酮。丙酮,反过来,经历几个中间代谢步骤最终产品是葡萄糖(44]。重要的是要注意,在绝大多数情况下,异丙醇有毒似乎小于甲醇和乙二醇与更大的毒性和死亡率(44,47,48]。

临床表现的甲醇、乙二醇和异丙醇重叠和中枢神经系统包括抑郁症、精神状态改变、癫痫发作。视网膜毒性和甲醇中毒失明更具体,和急性肾损伤和低钙血症更典型的乙二醇中毒。实验室检测和诊断的甲醇和乙二醇的存在是基于高阴离子间隙代谢性酸中毒,存在血清osmolal差距(同渗重摩测量和计算的区别同渗重摩≥10),和测量的水平有毒醇用于确认(通常这些测试并不敏感,和治疗病人不应该保留在任何疑似有毒酒精摄入)。异丙醇的实验室研究结果包括高血清osmolal差距的存在,血液中酮体和/或尿(因为丙酮),通常缺乏高阴离子间隙代谢性酸中毒。简要概述体内新陈代谢的甲醇和乙二醇呈现在图1和异丙醇代谢呈现在图的概述2。

甲醇和乙二醇中毒的管理包括支持性护理,如果需要呼吸支持(机械通风),使用代数余子式的刺激形成的有毒代谢产物(见图1和2),并使用一个乙醇脱氢酶抑制剂(fomepizole)或乙醇,这工作取代有毒酒精和防止被乙醇脱氢酶代谢。乙醇是不可取的,应该只有在fomepizole不可用的情况下使用。重要的是要记住,fomepizole和乙醇没有影响代谢和清除有毒代谢产物甲酸和乙醇酸等。因此,抑制酒精脱氢酶不会转化为一种改进的结果一旦父母酒精代谢。

RRT应该考虑在进行血流动力学不稳定的情况下,尽管适当的管理,尤其是在存在严重的代谢性酸中毒,急性肾损伤,和靶器官损害(视网膜毒性在甲醇和乙二醇中毒急性肾损伤)(45,47]。体积小,低VD和低蛋白结合这些醇使他们随时可透析的,使标准的一线治疗血液透析体外消除除了在血液透析的情况下不可用或在明显的血流动力学妥协的设置一般会显示(8]。共识指南建议血液透析时父母醇的水平超过50 mg / dL,虽然有些病人无靶器官损害的证据,急性肾损伤,没有血液透析可能要管理和代谢性酸中毒。血液透析患者还应该考虑乙二醇中毒有持续性hyperosmolar状态(尽管适当的管理)49)和乙醇酸水平高于8更易/ L (50]。提到是很重要的,在甲醇中毒的情况下,血液透析提高了甲醇的间隙(内生清除甲醇乙醇脱氢酶抑制后缓慢)(48),但它只略微增加了甲酸的间隙(9]。此外,血液透析与fomepizole可能比治疗成本更低;然而,至关重要的是要记住,血液透析与更多并发症,应限于明确适应症的患者(51]。最终目标的血液透析患者应该正常化酸碱状态,解决hyperosmolar状态,减少血液水平的父母有毒醇(少于25 mg / dL)。再分配的甲醇和乙二醇发生血液透析和血清电解质后,同渗重摩和酸碱状态应该为额外的监控12-36小时后最后血液透析治疗(47,48]。

文献二甘醇的血液透析的角色管理不足(45),目前尚不清楚活动有毒代谢物被血液透析。然而,血液透析患者应考虑进步临床恶化,尽管适当的保健和持续的高阴离子间隙代谢性酸中毒。

在异丙醇毒性的情况下,血液透析的角色是不太清楚44]。异丙基酒精中毒通常有一个更有利的结果相比,甲醇和乙二醇中毒和绝大多数的患者将改善支持治疗和乙醇脱氢酶抑制。在罕见的病人血流动力学不稳定和异丙醇水平高于4000 mg / dL(通常是由于大量摄入),血液透析可能被考虑。

在考虑这些患者的肾脏替代治疗时,重要的是要注意,fomepizole和乙醇都是通过血液透析和fomepizole和乙醇的剂量应相应调整。

概述的临床表现,主要的实验室发现,管理的总体原则,适应症患者血液透析中有毒酒精摄入提出了表2。摘要有毒酒精药物动力学和血液透析的应用提出了表3。

4.2。水杨酸的毒性

水杨酸盐类是一组药物包括阿司匹林、水杨酸铋和地方皮肤准备如水杨酸和水杨酸甲酯(局部制剂偶尔引起毒性如果使用过度或皮肤损伤患者导致增加吸收)(10,52,53]。

止痛药阿司匹林是最常见的病因包括药物中毒的美国,和水杨酸中毒造成34 2113人死亡由于中毒报道2013年(51]。阿司匹林的作用机制主要是通过抑制环氧酶酶导致减少血栓素A2和各种生产前列腺素(11]。然而,高剂量等可能发生生化改变解偶联氧化磷酸化的电子传递链导致热释放和刺激呼吸中枢的髓质。减少血液pH值将有利于形成的脂溶性水杨酸轻松穿透血脑屏障和经历肾脏重吸收54]。阿司匹林治疗使用时,有一个高度蛋白结合,显著减少过量和中毒的病例。

水杨酸中毒患者通常表现为耳鸣、胃肠道并发症(恶心、呕吐、出血和肝毒性),高热(通过解偶联氧化磷酸化),肺水肿,混合酸碱紊乱(高阴离子间隙代谢性酸中毒和呼吸性碱中毒通过刺激脑干呼吸中枢的)(54,55]。

水杨酸最近共识小组管理的指导方针严重毒性比其他形式推荐间歇性血液透析体外清除的12]。应该强烈考虑血液透析患者的精神状态的改变(可能是反射的中枢神经系统中水杨酸含量高),肺水肿,血氧不足,液体超负荷状态或存在医疗条件限制管理的碳酸氢钠(如充血性心力衰竭),出现急性或慢性肾衰竭(因为它将限制碳酸氢钠的数量管理和内源水杨酸清除),水杨酸含量> 90 mg / dL急性毒性和正常的肾功能和水平> 80 mg / dL在急性毒性和肾脏功能受损,在失败的情况下适当的管理(12]。摘要阿司匹林药物动力学和血液透析的效用提出了表3。

4.3。锂毒性

锂用于双相情感障碍的管理自19世纪(56]。锂的确切的作用机制还不清楚,但它可能需要调制的胞内信号通路(57]。锂的主要途径消除肾排泄,但重要的是要注意,大约80%的过滤吸收[锂13]。

锂的治疗窗窄,与众多的副作用(57]。几个临床场景锂毒性可能发生急性过量等有自杀倾向的病人,急性慢性毒性的病人服用锂的肾功能下降(如肠胃炎患者,口服摄入减少,和病人与此同时服用其他药物如非甾体类抗炎药和血管紧张素转换酶抑制剂),和慢性毒性的患者慢慢积累药物毒性和发展(14,57]。负责锂6610例毒性包括5人死亡在2013年(1]。

慢性锂中毒患者通常发展肾原性的尿崩症和尿集中缺陷,神经症状(共济失调、震动和精神状态改变),甲状旁腺功能亢进,甲状腺功能减退,体重增加14]。患者急性演讲往往有更明显的胃肠道症状,如恶心、呕吐、腹泻、心律失常和神经症状。

实验室发现急性中毒可能包括锂-阴离子间隙和osmolal差距(15]。同样重要的是要评估肾功能因为急性肾侮辱往往沉淀锂毒性。

锂中毒的管理包括停止违规用药,支持性护理,,在选定的情况下,肾脏替代治疗,如血液透析(15]。血液透析患者应考虑锂水平> 4毫克当量/ L不管症状和锂含量> 2.5毫克当量/ L患者有症状或有临床因素(高级失代偿性肾病和充血性心力衰竭)限制使用静脉水化。锂中毒患者血液透析的结束点是解决临床症状的毒性和锂水平< 1毫克当量/ L (15]。然而,重要的是要监控停止血液透析后锂水平,因为锂组织商店可以重新分配到血液中15,16]。大多数情况下锂中毒血液透析治疗至少需要血液透析后的第二个会话反弹。这种反弹的使用可以避免一般如上所述最好是在最初的血液透析会话快速减少锂水平(8,15]。

摘要锂药物动力学和血液透析的效用提出了表3。

4.4。丙戊酸中毒

丙戊酸用于癫痫的管理,双相情感障碍,偏头痛和周围神经病变。伽马氨基丁酸的作用机制包括调制的活动和钠离子通道封锁[17]。丙戊酸是一种脂肪酸及其毒性被认为涉及线粒体氧化的抑制(18]。丙戊酸有良好的分子量分布和体积被血液透析清除,但蛋白结合的程度在治疗浓度高。然而,蛋白结合的程度随额外治疗由于蛋白质浓度饱和,从而使它的血液透析(19]。丙戊酸负责7776毒性,包括2例死亡(2013年1]。

临床症状包括精神状态改变、震颤,肌阵挛、低血压、心动过速,呼吸道抑郁(58]。典型的实验室异常包括hyperammonemia, osmolal差距的存在,血钠过多,高阴离子间隙代谢性酸中毒,肝酶升高。

管理急性丙戊酸中毒包括支持性护理、管理纳洛酮对呼吸道抑郁,帮助和补充肉碱解药疗法,以抵消线粒体脂肪酸氧化的抑制作用。RRT应该强烈考虑患者的严重毒性包括那些与脑水肿(患者视神经乳头水肿,局部神经赤字,精神状态改变,成像结果,等等)和血流动力学不稳定,在那些与丙戊酸水平> 1300 mg / L。RRT还应考虑患者的丙戊酸含量> 900 mg / L,呼吸抑郁,hyperammonemia,严重代谢性酸中毒(pH值< 7.1)。间歇高清是首选形态RRT的丙戊酸中毒。如果血液透析不可用,那么间歇性血液灌流或连续肾替代疗法是一种可接受的替代。血液透析的终点包括临床稳定和丙戊酸水平< 100 mg / L (19]。陶醉在许多其他情况下,是很重要的监测丙戊酸水平停止血液透析后,重新分配以来毒性的药物会导致再度出现。摘要丙戊酸药物动力学和血液透析的效用提出了表3。

4.5。二甲双胍中毒

二甲双胍是全世界最常用的口服降糖药58]。除了治疗2型糖尿病和前驱糖尿病,通常用于管理多囊性卵巢综合征(59]。二甲双胍的作用机理包括降低肝脏和肠道糖质新生,增强葡萄糖利用率,线粒体脂肪酸氧化的调制(20.,59]。过量的大多数病例发生在肾脏疾病患者(急性或慢性),先进的肝脏疾病,急性并发疾病(20.]。二甲双胍负责8829毒性包括12人死亡在2013年(1]。

二甲双胍的药物代谢动力学情况通常是有利于血液透析体外消除如低分子量和最小的蛋白结合,除了分布的高容量(20.,21]。二甲双胍中毒的临床表现是非特异性的,可能包括胃肠道症状,如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、精神状态改变、血流动力学不稳定。二甲双胍中毒实验室的特性包括一个高阴离子间隙由于乳酸积累代谢性酸中毒。最初的糖质新生的乳酸酸中毒包括调制机理(20.]。但是,后来,血流动力学恶化可能构成乳酸酸中毒的延续。

二甲双胍治疗中毒包括支持性护理和RRT。微不足道的血浆蛋白结合,低分子量和快速运输毒品从细胞血清允许药物清除血液透析尽管VD相对较大。目前尚不清楚血液透析改善二甲双胍中毒患者的死亡率。此外,其功效后,病人可能是次优的组织发生再分配,导致大量的分布。然而,血液透析患者应该强烈考虑先进的肾功能衰竭,失代偿性的充血性心力衰竭、严重代谢性酸中毒(pH值< 7.1),血流动力学和临床下降尽管支持性护理(20.]。只要有可能,应该进行长期的血液透析;另外一般可以被认为是(22]。摘要二甲双胍药物动力学和血液透析的效用提出了表3。

4.6。Dabigatran中毒

Dabigatran non-vitamin K口服抗凝剂用于非瓣膜性房颤的管理,静脉血栓栓塞,postprocedural预防深静脉血栓形成(23]。Dabigatran代表替代维生素K拮抗剂在绝大多数患者上述条件。Dabigatran主要由肾脏排泄,禁忌在晚期肾脏疾病患者通常定义为肌酐清除率< 30毫升/分钟。

使用相关的主要副作用dabigatran出血可能是轻微或life-threating,如颅内出血。直到最近,在病人服用dabigatran出血的管理支持(24]。idarucizumab,然而,最近,单克隆抗体已被证明是有效的管理dabigatran相关出血患者(25]。

idarucizumab的可用性之前,RRT出血患者中使用dabigatran。几个案例报告强调的功效RRT dabigatran相关出血患者的管理(26]。在一项小型研究中,间歇性血液透析增强消除dabigatran更有效地比一般,虽然dabigatran水平反弹后停止血液透析通过再分配的影响(27]。Dabigatran水平应该重复,重复血液透析患者应考虑增加反弹Dabigatran浓度。另外,长期血液透析会话或一般可以考虑专门大多数dabigatran毒性是危重患者危及生命的出血或需要紧急手术,一般会更容忍。然而,重要的是,绝大多数患者dabigatran中毒没有先进的肾脏疾病和不接受肾脏替代治疗。因此,透析血管导管必须插入这可能是困难的在一个overanticoagulated病人和导致出血和其他并发症。因此,RRT应考虑患者的严重出血和患者dabigatran需要紧急手术时idarucizumab是不可用的。重要的是要注意,RRT没有在其他non-vitamin K抗凝血剂的管理作用。

摘要dabigatran药物动力学和血液透析的效用提出了表3。

4.7。其他药物中毒

RRT已经有效地管理各种药物相关毒性(28- - - - - -41,60- - - - - -66年]。重要的是要注意,科学数据仅限于案例报告和案例系列。RRT应考虑患者的严重毒性后支持性护理的失败。总结其中的一些药物和血液透析在管理这些毒性的作用提出了表4。

5。结论

RRT的使用应考虑患者的有毒酒精中毒,水杨酸毒性、锂过量,二甲双胍中毒以及丙戊酸的毒性。RRT的角色管理dabigatran毒性可能有限情况下严重出血当idarucizumab是不可用的。RRT使用也应该考虑在其他药物毒性在个案基础上的管理。

附加分

为什么这个话题很重要?它批判性回顾了科学文献药理toxidromes的管理。本文试图证明什么?它试图显示血液透析的作用药物中毒的管理。主要的发现是什么?血液透析患者应该强烈认为有毒酒精摄入过量水杨酸,严重的丙戊酸的毒性,二甲双胍过量,锂中毒。应该考虑血液透析在个案基础上的管理toxidromes继发于其他药物。病人护理的影响如何?血液透析的管理各种药理toxidromes应考虑可能是致命的。与肾脏早期磋商关于血液透析开始建议。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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