文摘
肾病综合症患者血栓事件的风险增加;深静脉血栓形成、肾静脉血栓形成和肺栓塞是相当常见的肾病综合症患者。重要的是要注意,肾病综合征继发于膜性肾病可能对血栓形成的风险更大,原因不清楚。增加血小板活化,增强红细胞聚集,抗凝和促凝血的失衡因素被认为是过度的肾病综合征患者血栓形成的风险。当前的科学文献表明,低血清白蛋白水平和膜性肾病患者可能受益于主要的预防性抗凝治疗。彻底的方法包括占所有额外的血栓形成的危险因素,因此,至关重要的。患者咨询关于抗凝治疗的利弊是至关重要的。未来的前瞻性随机研究应该解决的问题关于效用主要thromboprophylaxis肾病综合症患者。
1。介绍
肾病综合征(NS)的特点是蛋白尿≥3.5克/ 24小时,白蛋白血症< 3.0 g、周围水肿、高脂血症、lipiduria和增加血栓形成的风险1,2]。NS的病因分为初级NS和二级NS。此外,二级NS的原因可以分为NS-related系统性疾病和NS相关药物的使用。常见的NS的主要原因是局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、膜性肾病(MN)和微小病变性(MCD)(排除身份的原因,比如癌症、系统性疾病,和药物)(2]。NS继发性系统性疾病的常见原因是糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、淀粉样变、恶性肿瘤、感染(2]。磷酸盐,非甾体类抗炎药物、青霉胺和金化合物是最常涉及药物发展的NS (2]。
主要NS是相对罕见的实体与NS继发性系统性疾病相比,尤其是糖尿病(2]。FSGS和锰是更常见的病态形式的NS的成年人,而背景是更常见的在儿科人口。某些情况下,免疫球蛋白的肾病(IgAN)和membranoproliferative肾小球肾炎临床目前NS (2- - - - - -4]。重要的是要注意,肾活检在诊断至关重要,在某些疾病(如系统性红斑狼疮)它指导治疗5]。
肺栓塞(PE)是一种严重的并发症的深静脉血栓形成(DVT),与发病率和死亡率的一个重要(6,7]。常见的危险因素的发展深静脉血栓形成和体育是长期固定,近期手术、癌症、心脏疾病、自身免疫性疾病(如炎症性肠病),和之前的深静脉血栓形成的历史/ PE和hypercoagulable条件(如抗磷脂抗体抗体综合症及严重性NS) (8,9]。
PE的临床表现可以从无症状到呼吸急促和心动过速心血管虚脱和死亡6]。此外,集体育可以有长期的后果,如慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH) [10]。临床怀疑是高,因此,在PE的诊断最重要的。
本文的目的是总结的科学数据的影响主要NS PE的风险。我们将回顾当前的理解病理生理学NS患者中增加血栓形成的风险。第二,临床数据和血栓形成预测将审查。第三,我们将回顾当前数据预防性抗凝治疗的效用。然而,我们不会提供一个详细的评估在临床表现上,成像,和治疗PE,因为这些主题的论文的范围和可以很容易地找到其他地方(6]。
2。为什么肾病综合症患者的风险增加,血栓事件吗?
NS在组织层面上代表肾小球损伤,合成功能障碍和渗透到各种内源性物质不透过肾小球膜在正常生理条件下(2]。NS的大部分特性直接关系到肾小球通透性的增加,例如,蛋白尿,低白蛋白血症,lipiduria。hypercoagulable状态出现在主NS患者肾小球病变被认为是次要的。然而,malignancy-related NS患者可能代表了一群谁是血栓事件在更大的风险,因为潜在的癌症(11]。下面,我们将回顾当前的概念主要NS患者血栓形成的风险在增加。
NS患者血小板反应性增加,经常血小板增多(12- - - - - -15]。血小板的病理生理学多动症并不完全理解,但几个关键因素被认为贡献。首先,众所周知,血栓素A2 (TxA2)是一个主要的促进血小板活化和血栓形成(16]。花生四烯酸(AA),这是一个为TxA2的合成前体,是不变的方式释放细胞(17]。白蛋白结合AA,因此,使其对血小板代谢和转换成TxA2不可用;因此,TxA2含量增加NS患者由于低白蛋白血症,从而有利于血栓形成和血小板多动症(18- - - - - -21]。第二,NS患者纤维蛋白原水平升高可促进血小板聚集(22]。第三,高胆固醇患者中常见(NS)能促进血小板聚集(23,24]。最后,NS患者增加了水平的血管性血友病因子(vWf)和减少血红细胞膜的灵活性,促进血小板粘附[22]。
有趣的是,红细胞的聚集在NS患者可能会增加,因此,可能导致血栓形成(25,26]。这一现象被认为是次要的低白蛋白血症,血容量减少,血红细胞脱水血钠过多(二级),并增加纤维蛋白原水平。
的凝血系统,几个事件导致在NS患者血栓形成的风险。首先,抗凝血酶III (ATIII)水平下降在NS患者。ATIII是一种有效的内源性抗血栓形成的物质和主要因素对肝素的临床活动负责,第二目标几个凝血因子等因素,因子VII,第十二IX因子,因子X,因子(27]。尿ATIII损失次要肾小球膜透性被认为是一个主要来源的减少ATIII水平NS患者(28- - - - - -30.]。水平下降的另一个机制ATIII NS患者中可以不断持续的亚临床血栓形成的消费ATIII [31日]。第二,蛋白S活动可能在NS患者受损。蛋白S是一个重要的维生素K依赖辅因子的失活蛋白C是参与凝血因子V和因子VII (32]。有趣的是,蛋白S水平NS患者可能增加(33]。然而,蛋白S以两种形式存在,自由(活性)和蛋白结合的(不活跃),活性形式是迷失在NS患者的尿液与不活跃的形式(34,35]。因此,大多数患者测量蛋白S NS蛋白结合的形式,这并不是生理活性。但是,某些抗凝蛋白C和组织因子途径抑制剂等因素是保存在NS患者,据信来弥补促凝血的状态出现在NS (36,37]。然而,这些研究结果发现在儿科患者,目前尚不清楚他们是否可以外推到成人NS患者。不过,上述补偿增加蛋白C通路抑制剂和组织因素是不足以抵消NS患者血栓形成的风险增加。
另一方面,NS患者纤维蛋白原水平增加(38]。增加被认为是由低白蛋白血症进而增加肝纤维蛋白原的合成。正如上面提到的,纤维蛋白原增强血小板反应性和红细胞聚集22,39]。此外,NS患者有更高层次的凝血因子V,因子VII,和α2巨球蛋白,这被认为是二次调节生产(39]。然而,凝血因子水平据报道习近平是减少儿童NS (40]。习降低水平的因素可能是预防血栓事件,因为高水平的系数ξ预示着更大的风险血栓形成的患者没有NS (41]。
NS患者纤溶活性降低(42血纤维蛋白溶酶)和尿增加损失,是一个关键的纤溶蛋白(43]。此外,增加脂蛋白的水平(Lpa) NS患者可能会进一步抵消纤溶活性(44]。此外,NS患者纤溶酶原激活物inhibitor-1水平增加,这是一种天然抑制剂转换的纤溶酶原胞浆素(物45]。至关重要的是要注意,在NS患者纤维蛋白凝块可能更抗纤维蛋白溶解因为血栓较低的孔隙度46]。此外,从理论的角度来看,有可能是利尿剂使用(用于减轻NS相关身体水肿)NS患者会增强血浓缩,这反过来,将促进血栓形成。
未来的研究应该探索机制负责NS次要MN增加血栓形成的风险。的发病机制的简要概述NS-related血栓性风险呈现在图1。
3所示。临床预测NS患者血栓形成的风险
至关重要的是要记住,许多NS患者可能有其他除了NS,静脉血栓形成的危险因素。这些风险因素包括长时间固定,近期手术,之前的深静脉血栓形成和PE、肥胖、中央静脉导管的存在,中风和麻痹(8]。因此,它是至关重要的方法的评价以全面的方式在这些患者血栓形成的风险。
几个临床有用的预测效用与NS患者关于未来血栓事件的风险。首先,NS的组织学诊断是至关重要的在评估血栓形成的风险。巴伯等人分析了1313例特发性NS的数据(与MN 395例,370例FSGS,和548例IgAN) (47]和证明,MN与风险增加有关的诊断静脉血栓栓塞(VTE)而FSGS和IgAN(超过的高风险而FSGS超过19-fold IgAN)相比,风险增加。Lionaki等人研究了898名患者活检证实MN评估可能的预测增加血栓形成的风险48]。这些调查显示,白蛋白水平< 2.8 g / L是独立与血栓形成的风险更高。此外,每1.0 g / L减少白蛋白被翻译成一个静脉血栓栓塞的风险增加2.13倍。
NS的原因除了MN可能施加一个较小的血栓形成的风险,在这样的团体,一个低白蛋白水平可能与血栓形成的风险。Cherng等人证明了NS患者和白蛋白水平< 2.0 g / L和PE罹患静脉血栓栓塞的风险更大49]。有必要指出,没有组织学诊断数据在他们的研究。他们的研究的另一个有趣的发现是,29%的患者PE的证据,有些情况下是无症状的。了等人还显示,白蛋白水平< 2.0 g / L是增加血栓形成的风险在NS患者(50]。
年龄是一个重要的风险因素NS患者因为成年患者静脉血栓栓塞的风险增加有大约7 - 8倍血栓性的事件相比,儿童NS (2,51]。
因此,基于上述数据,必须有一个全面的方法分析NS患者血栓形成的风险。考虑到传统的深静脉血栓形成和静脉血栓栓塞的危险因素是至关重要的。几个特定的临床使用的临床标记,如活检证实的诊断锰、白蛋白水平< 2.8 g / L MN,患者和白蛋白水平< 2.0 g / L NS锰。
4所示。患者的临床表现和流行病学的PE NS
PE的深静脉血栓形成是一个主要的风险因素(8];下肢深静脉血栓形成的主要站点出现(52]。深静脉血栓形成的最常见症状是肢体肿胀、红斑、疼痛。鉴于其发病率和死亡率有关,有必要考虑在鉴别诊断深静脉血栓形成患者出现新发生肢体疼痛(尤其是nontrauma相关),肿胀,发红。几个临床评分系统可以帮助临床医生分层可能深静脉血栓形成的风险;井分深静脉血栓形成是最常用的53并提出了表1。患者深静脉血栓形成的低概率,消极的肺动脉栓塞测试排除DVT在大多数,但不是在所有的病人54]。患者一个井分数≥1,多普勒超声对下肢必须排除DVT[执行53]。在所有确认的深静脉血栓形成患者,抗凝治疗是必要的,如果医学禁忌,下腔静脉(IVC)过滤器应放置52]。
如前所述,PE(深静脉血栓形成是一个主要的风险因素8]。PE范围从无症状的临床表现特异性的投诉气短、胸痛心血管虚脱和死亡(6]。井分PE的修改版本供临床使用帮助临床医生分层PE的概率55]。为体育提出了表井得分2。消极的肺动脉栓塞患者井分数PE≤4(有人认为≤2)有效地排除了PE在大多数病人。更大的分数或积极的肺动脉栓塞患者应该进行计算机断层扫描(CT)的胸部静脉对比(8]。然而,可怜的肾功能(定义为肌酐升高和/或降低肾小球滤过率),对比过敏,和简单的缺乏CT机可能会阻止这在一些病人有用的影像学特征。在这种情况下,ventilation-perfusion核扫描(V / Q)可能是有用的;- V / Q扫描排除了聚乙烯和低概率的V / Q扫描临床概率较低的体育是有用的在排除疾病;所有其他的组合通常需要进一步测试。然而,重要的是要记住,V / Q扫描了敏感性和特异性基础肺疾病患者(10]。
体育管理是复杂的,取决于多种因素,如心血管不稳定和右心室功能障碍的存在。读者被称为[评论关注这个话题8,56]。
深静脉血栓形成是最常见的NS根据一些研究血栓性并发症。当等人研究了925000 NS患者,相比他们898253名患者没有NS (57]。这些研究人员发现,NS患者深静脉血栓形成和PE风险更大,相对风险为1.72和1.39,分别。相比之下,苏瑞等人表明,PE更为普遍比深静脉血栓形成(25.7和16.6%,分别地。)58]。然而,研究样本包括只有34儿童NS患者。这实际上可以解释不同的结果在NS中最常见的血栓性并发症。
重要的是要记住,然而,NS患者也有肾静脉血栓的风险增加(57]。因此,在一些NS和PE患者,肺栓子的来源是来自肾静脉(57]。
另一个重要的问题是,相当数量的PE和NS患者无症状(至少12%),证明Cherng et al。49]。因此,重要的是要保留患者的静脉血栓栓塞的临床怀疑NS以来甚至临床沉默和慢性PE可能导致严重的并发症,如CTEPH [10]。
5。预防与NS患者血栓形成的风险增加
至关重要的是要注意,科学文献很少,没有随机数据的主题主要NS患者预防血栓性。Sarasin和Schifferli分析表明,锰主要受益于预防性抗凝患者(59]。Rostoker等人研究了30例NS患者评估的主要化学预防血栓形成的效用与低分子量肝素(60]。研究受试者随访13个月,没有观察到血栓事件或治疗的副作用。然而,鉴于小型研究样本,缺乏对照组,后续周期短,不可能将他们的结果转化为日常临床实践。
在最近的一项研究中,李等人研究了锰主要受益于预防性抗凝患者(是否61年]。患者根据血清白蛋白的水平分成了三组:血清白蛋白< 3.0 mg / dL,血清白蛋白< 2.5 mg / dL,血清白蛋白< 2.0 mg / dL。就像前面讨论的文本,降低患者血清白蛋白(特别是与血清白蛋白< 2.0 mg / dL)代表血栓栓塞事件的高危人群。此外,这些研究人员使用心房分层出血风险得分为心房纤颤患者最初发明的。这是证明患者出血的风险低根据心房得分将受益于抗凝(效益风险比4.5:1、5.2:1和13.1:1的患者血清白蛋白< 3.0 mg / dL,血清白蛋白< 2.5 mg / dL,血清白蛋白< 2.0,职责。)。患者出血的风险中间根据心房评分、血清白蛋白水平< 2.0 mg / dL被发现的效益风险比3.9:1和患者高出血风险不应接受预防性抗凝根据他们的结果给出高严重出血的风险(在线计算器是可用的http://www.unckidneycenter.org/gntools/gntools-team.html计算效益风险比抗凝根据他们的数据)。然而,低白蛋白血症患者可能增加出血的风险,实际上,这个参数是心房的一部分分数。然而,这还不清楚低白蛋白血症是一个真正的危险因素患者出血NS(心房评分主要是心房纤颤患者)。另本研究的局限性是它的回顾性分析,没有对照组,患者只有MN。因此,上述方法不能推荐NS患者组织学锰。
Medjeral-Thomas等人不同thromboprophylactic方法回顾性研究143例NS(58与MN, 45的,和40 FSGS) (62年]。患者根据其血清白蛋白水平分层(血清白蛋白> 3.0 mg / dL,血清白蛋白2 - 3 mg / dL,和血清白蛋白< 2.0 mg / dL)。患者血清白蛋白> 3.0 mg / dL没有收到任何预防性抗凝治疗,患者血清白蛋白2.0 - -3.0 mg / dL接受低剂量阿司匹林(75毫克/天),和患者血清白蛋白< 2.0 mg / dL接受低剂量的低分子量肝素或华法林与目标的国际标准化比率1.5 - -2.5。两个病人发达的一个星期内静脉血栓事件起始抗凝,一个病人抗凝发达紧急消化道出血,和两个患者抗凝收到选择性输血隐匿性胃肠道出血。本研究的主要限制是它的回顾性设计和缺乏对照组。
问题是,因此,可以做些什么,直到坚实的数据是可用的?首先,它是必要的,讨论的利弊在所有患者抗凝NS(特别是低白蛋白血症患者),这将导致病人决策。第二,它是审慎的国家,MN NS二级可能施加更大的血栓形成的风险。第三,其他深静脉血栓形成的危险因素、静脉血栓栓塞和体育应该考虑(例如,最近的一次手术前或深静脉血栓形成/ PE),和药理抗凝应该开始,除非被禁忌。第四,重要的是要考虑为药物抗凝引人注目的迹象,如心房纤颤。第五,他汀类药物,常用在NS患者,可以适度降低深静脉血栓形成的风险(63年]。第六,阿司匹林可用于降低静脉血栓栓塞的风险,如最近的研究发表在《新英格兰医学杂志》(64年)和临床美国肾脏病学会杂志》(62年]。然而,有必要提及,没有数据的效用的研究阿司匹林对thromboprophylaxis NS患者。
更清晰的情况是当病人发现血栓形成的事件,如深静脉血栓形成,肾静脉血栓形成或体育。在这种情况下,活性药物抗凝治疗是必要的,除非被禁忌(8]。在PE与心血管的情况下妥协和右心室功能障碍,这也被称为巨大的体育,需要药物溶栓或栓子切除术如果溶栓是禁忌56]。数据关于弹性压缩袜子和缺乏对静脉血栓栓塞的发生率的影响,但是,由于较低的不利影响形象,这种方法可能会推荐一些NS患者深静脉血栓形成的风险增加和明确禁忌症患者抗凝(65年]。需要注意的是,患者的不同治疗方法不是NS和读者是指一些编写良好的评论关于这个主题(6,66年]。
深静脉血栓形成患者不是候选药物抗凝,印度河流域文明过滤器应放置(66年]。NS患者肾上腺的印度河流域文明过滤器可能适合给定的这组肾静脉血栓形成发生率较高(67年]。重要的是要记住,印度河流域文明过滤器是与一些相关的并发症,虽然被发现在一个小的患者数量(68年- - - - - -70年]。列表插入下腔静脉滤器的潜在并发症包括血栓性并发症如血栓的插入、局部血肿等并发症的形成在插入网站和筛选相关并发症如滤迁移,过滤栓塞,印度河流域文明的侵蚀。
另一个问题,迫切需要前瞻性随机数据,是关于抗凝治疗的持续时间(一级或二级预防和治疗)在NS患者。一个共同的信念是NS患者在缓解期至少2年减少了血栓形成的风险。确实,就像上面所讨论的,正常或接近正常的患者血清白蛋白水平低的血栓风险,不从药理预防性抗凝治疗中获益。另一个要考虑的因素是NS是否癌症是次要的,因为后者可能会进一步增加血栓形成的风险(11]。
我们建议的总体风险评估是必要的,并将提供一些可能的临床医生在日常临床实践中可能遇到的例子。第一个理论是一个35岁的与NS次要FSGS nonobese男性,没有任何额外的深静脉血栓形成的危险因素和没有血栓性的历史事件和白蛋白水平的2.1 g / L。当接近这种情况下,重要的是要记住,FSGS被认为是与深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞低于NS二级锰。白蛋白水平≤2.0 g / L被发现对这类患者血栓形成的风险增加(前面几节中讨论)。因此,在这种情况下,有必要教育病人的条件及其潜在血栓形成的风险,抗凝治疗的益处和风险,任何辅助疗法可能小幅降低血栓形成的风险(如他汀类药物和低剂量阿司匹林)。此外,它应该清楚地传达给患者,没有随机前瞻性数据关于NS患者抗凝和FSGS。因此,病人的明智的决定是在这种情况下的关键;然而,从目前的证据的角度来看,我们不会开始这个病人药物抗凝但可能提供低剂量阿司匹林thromboprophylaxis如果他没有抗血小板治疗的禁忌症。
第二个理论中是一个47岁的女性与NS二级锰、白蛋白水平的1.7 g / l,充血性心力衰竭、房颤。这种情况下是相对简单的,因为病人有许多引人注目的适应症药物抗凝,如心房纤颤和白蛋白水平1.7 MN的设置。此外,心房纤维性颤动的存在可以不再需要考虑在这个病人血清白蛋白。因此,这类病人应建议他们大幅增加血栓形成的风险事件(或静脉栓塞性中风)。第三理论案例是一个50岁的女性与NS二级MCD thromboprophylaxis没有令人信服的迹象,深静脉血栓形成的危险因素,或者之前的历史深静脉血栓形成和白蛋白水平的1.7 g / L。在这种情况下,病人应该建议,根据白蛋白水平她可能是患深静脉血栓形成。然而,随机科学数据缺乏和决定是否anticoagulate是最具挑战性的在这种特定的情况下。一个可能考虑推断李等所使用的方法。61年使用心房分数)和估计的出血风险。然而,至关重要的是要记住,李不包括患者的研究。因此,详细的耐心教育和共同决策尤为重要。
最后,它是至关重要的关于抗凝治疗的持续时间来解决这个问题。再一次,没有数据表明NS患者抗凝治疗应持续多长时间。一个潜在的方法是继续抗凝(如果没有禁忌症)直到血清白蛋白水平正常化和NS患者达到缓解。尽管如此,我们认为,整体和全面的风险因素的评估是至关重要的。例如,我们将使用无限期抗凝(除非禁忌)在NS白蛋白水平较低的情况下,一个令人信服的迹象表明房颤等抗凝或多个静脉血栓栓塞。
6。结论
NS患者血栓事件的风险增加;深静脉血栓形成(RVT, PE NS患者是十分常见的。重要的是要注意,MN NS二级可能施加更大的血栓形成的风险,原因不清楚。增加血小板活化,增强红细胞聚集,抗凝和促凝血的失衡因素被认为是过度的NS患者血栓形成的风险。当前的科学文献没有提供一个坚实的答案主要的角色thromboprophylaxis NS患者之一。一个可能的例外是MN和低白蛋白血症患者出血的风险较低。彻底的方法包括占所有额外的血栓形成的危险因素,因此,至关重要的。患者咨询关于抗凝治疗的利弊是至关重要的。未来的研究应该解决的问题关于效用主要thromboprophylaxis。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。