可溶性Fas和Fas 670−多态性的狼疮肾炎

文摘

本研究进行了澄清可溶性Fas的角色(美国)在狼疮肾炎(LN)和建立一个潜在LN和Fas 670−多态性之间的关系在67年系统性红斑狼疮(SLE)患者,包括24 LN患者蛋白尿的子集。此外,一组54名健康受试者(HS)包括在内。670−多态性的等位基因频率Fas决心使用PCR-RFLP分析,通过ELISA和美国水平进行评估。此外,WT-1尿液中蛋白质含量测定。Fas受体在活检确定免疫组织化学(包含IHC)和原位通过TUNEL杂交(鱼)和凋亡特性。结果。670−Fas表明,G等位基因多态性与系统性红斑狼疮易感性增加有关,与一个优势比(或)为1.86。美国是在LN患者明显高于G / G基因型,这群表现出美国水平之间的相关性和蛋白尿和增加尿WT-1水平。LN组显示增加Fas和凋亡特性的表达式。总之,我们的结果表明,Fas的−670 G等位基因多态性与遗传易感性在系统性红斑狼疮中美国水平升高的LN患者蛋白尿。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是一种系统性自身免疫性疾病,其特征是自身抗体的生产和multiorgan参与,其中60%的患者肾脏损害(1,2]。抗核抗体(ANAs)是系统性红斑狼疮的标志,和特定的anti-Sm anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q, anti-GBM抗体与LN (3- - - - - -5]。

肾受累的系统性红斑狼疮是一种严重的并发症,因为它会导致高发病率和死亡率(6]。肾小球肾炎的诊断怀疑当蛋白尿,尿泥沙变化都伴随着动脉高血压。这些数据可能预测肾脏参与,尽管肾活检仍是诊断的金标准和LN的分类。特别是,组织学分析可用于识别的损伤和进展阶段根据活动和慢性肾脏疾病指数。然而,尽管肾活检的好处,这是一种侵入性手术需要一个详尽的评审由技术熟练的病理学家;因此,迫切需要替代生物标志物识别肾脏疾病(7]。目前,传统尿生物标志物包括蛋白尿> 0.5 g / L,改变肾超声结果,和肾小球滤过率的变化,表明肾脏功能的程度。最近,额外的尿生物标记被用来预测肾损害,包括尿足细胞的标记,如转录因子的肿瘤1 (WT-1) [8]。

遗传易感性系统性红斑狼疮涉及某些主要组织相容性复合体II级(MHC II)等位基因,如HLA -和(9]。此外,多态性基因编码细胞因子白细胞介素- 10”(il - 10)、白介素、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和干扰素-γ(IFN -γ)与系统性红斑狼疮有关。因此,这些多态性可能带来不同程度的易感性根据民族(10- - - - - -12]。此外,细胞因子受体的突变和costimulatory分子,如CD28 / B7 (13],与细胞凋亡相关的基因多态性,如Fas, FasL和bcl - 2,一直与疾病发病机理(14]。因此,系统性红斑狼疮是一种多基因疾病,不同的基因可能与不同的系统性红斑狼疮疾病子集,包括nephritogenic表型。

基因多态性在GMCP-1以前是与对系统性红斑狼疮的易感性增加有关在墨西哥混血儿的人口15,16]。此外,−1149 G / T多态性的催乳素启动子已经与生产anti-DNA抗体(17]。相比之下,−653 G / A NRF-2(红色的核因子2)多态性不会增加系统性红斑狼疮易感性在儿童时期,虽然这些多态性可能与LN(有关18]。

在系统性红斑狼疮细胞凋亡的作用深入研究,和Fas / CD95 / Apo-1基因被映射到10问24.1区域。该基因由9个外显子和八个内含子以及启动子负责Fas等位变异,也可修改转录率。例如,如果一个鸟嘌呤(G)被一个腺嘌呤(a)在670−位置,由此产生的多态性增加转录因子的结合亲和力STAT-1干扰素gamma-activated序列(气),进而改变了Fas受体的转录率(19]。另一个多态性Fas 297位置,C等位基因的存在,与系统性红斑狼疮发展日本人口联系在一起;有趣的是,这种多态性不会增加患系统性红斑狼疮在意大利人口(20.]。

Fas受体存在于两种形式;一种形式是固定在质膜上,而另一种是可溶性(美国)。后者是高度管制在转录水平(21,22]。美国扮演了一个角色作为凋亡分子块FasL或sFasL绑定,及其在健康受试者的血清浓度与性别和年龄无关(23]。此外,在临床实践中,美国一直被定义为一个标记内皮功能障碍相关的炎症在慢性肾脏疾病(24- - - - - -26]。在系统性红斑狼疮,美国水平的增加是由于外显子6中删除(21,23,27),虽然对其参与LN缺乏知识。

本研究评估可能的角色执行670−Fas多态性在LN和地址是否水平的提高美国有关足细胞损伤,蛋白尿,自身抗体生产。

2。材料和方法

2.1。生物样本

这个横断面研究的病例和控制分析Fas 670−多态性的一群混血儿的系统性红斑狼疮患者生活在墨西哥中北部地区。研究对象的平均年龄年,所有患者会见了美国风湿病学院(ACR)系统性红斑狼疮分类标准(28)(女性79.6%,男性20.3%)。

系统性红斑狼疮组分为两个子集。肾脏病的这第一组缺乏证据,阿拉斯阳性(80%)或anti-dsDNA抗体(短膜虫属luciliae)(7.14%),显示消极的或无关紧要的蛋白尿水平(平均水平的0.116 g / L)。第二组与蛋白尿LN水平高于0.5 g / L, ANA阳性检测结果显示anti-dsDNA抗体患病率(90%)和高(67%)。此外,组成的对照组中,54名健康受试者(HS),自身免疫性疾病的证据。这一组是84.31%女性和15.6%男性的平均年龄年,所有商品言论集检测呈阴性,anti-dsDNA抗体和蛋白尿。本研究根据赫尔辛基宣言的原则执行,我们的机构伦理委员会批准。提供详细的信息后,签署知情同意从患者获得和控制。

2.2。血液采集

外周血收集在真空采血管K2 7.2毫克EDTA管和用于DNA提取;同时,没有抗凝管被用来获得血清。

2.3。自身抗体

安娜测量由免疫荧光(如果)使用HEp-2细胞和anti-DNA抗体短膜虫属luciliae(免疫概念NA,萨克拉门托,CA)。量化了下面的抗体特异性酶联免疫吸附试验(ELISA): anti-Ro-60 (EA 1595 - 9601克),anti-La-48 (EA 1597 - 9601克),anti-nRNP / Sm (EA 1591 - 9601 G),和antiglomerular基底膜(GBM) (EA 1251 - 9601克),根据制造商的建议(Euroimmun我们Inc .)。

2.4。可溶性Fas

美国水平测定使用商业酶联免疫试剂盒(Quantikine人类美国/ TNFRSF6研发系统,阿宾顿,英国),和光学密度(OD)以450海里使用ELISA板读者(Multiskan FC,热科学)。美国集中表达ρg / mL根据曲线得到的标准。

2.5。限制片段长度多态性(PCR-RFLP)分析

670−Fas受体的多态性进行了分析使用PCR-RFLP分析,如前所报道(19]。米勒从外周血DNA提取使用的改性技术(29日]。PCR反应是使用Taq执行DNA聚合酶(从表达载体铂高保真,生活技术)如下。首先,1μg的DNA是放置在一个埃普多夫管反应混合物包含0.2毫米的意义(5′-CTACCTAAGAGCTATCTACCGTTC-3′)和反义(5′-GGCTGTCCATGTTGTTGGCTGC-3′)寡核苷酸;然后,5μL 10 x高保真PCR缓冲,25岁μL 2 x核苷酸,2μL MgSO 50毫米₄和0.2μL的Taq酶混合是在4°C的环境和调整,以最后一卷50μ与H L₂O (GIBCO超纯)。PCR反应是珀金埃尔默2400 thermocycler使用35周期中执行下列条件:2分钟94°C, 94°C 30年代,30年代58°C, 72°C 30年代。最后一个反应在72°C扩展进行了10分钟。PCR产品消化在37°C 1 h和限制性内切酶Mva-I(猫。美国印第安纳波利斯号11288075001,罗氏诊断),和10μL消化和未消化的PCR产品分别运行在2%琼脂糖凝胶使用1 x TAE缓冲40分钟在80伏;凝胶被与溴化乙锭染色。使用DNA梯(1 Kb + DNA梯英杰公司),并分析了凝胶使用Carestream分子成像软件,版本5.0。

2.6。Fas表达在肾活检确定免疫组织化学(包含IHC)原位杂交(鱼)

2.6.1。Fas荧光探针的制备

利用PCR法合成了荧光色PCR-derived探针使用random-primedλgt11-human脾库作为模板(美国Clontech,帕洛阿尔托,CA),使用下面的寡核苷酸:Fas向前5′ggt GGG TTA CAC TGG TTT ACA-3′和落后5′-GTG CTA CTC CTA行动GTG AC-3′(30.]。1的PCR反应是通过孵化μ25 g的模板μ2 x核苷酸,核苷酸100 MμM fluoro-Red-labelled-UTP(英国白金汉Amersham生物科学)和0.2μM上述引物混合0.5 U / 50μL的DNA聚合酶(白金Taq英杰公司生活的DNA聚合酶高保真技术有限公司,卡尔斯巴德,CA美国)。反应管包含50μ样本混合物被放大的L thermocycler (PerkinElmer GeneAmp PCR系统2400)使用30个周期(94°C 2分钟,2分钟48°C,和72°C 1.4分钟)。最后的PCR, amplificates在0.8%琼脂糖电泳。内部观察荧光PCR的红色标签产品在紫外线照射下芦苇乐队在琼脂糖凝胶缺乏溴化乙锭。

2.6.2。原位杂交

幻灯片包含4μm的肾组织与0.02盐酸,孵化permeabilized Triton x - 100 / PBS-DEPC, 0.01%,醋酸洗在寒冷的20%。探测器被调整到50 ng / mL 1: 1杂交缓冲:甲酰胺,并分别应用于组织。组织在90°C prehybridized 3分钟,其次是杂交在37°C 24小时,洗SSC 2 x缓冲区中。此外,洗后一些幻灯片和4′,复染色6-Diamidine-2′-phenylindole盐酸盐(DAPI) [31日]。最后,幻灯片是共焦显微镜下安装和评估。获得的红色鱼的强度进行了分析在软件Image-Pro + 7.0版本。(美国媒体控制论)。

2.7。活组织检查

组织来自LN患者和控制活检获得在验尸的人死于车祸,在获得书面同意从他们的家庭。在所有患者中,肾活检是经皮,一段每个切片苏木精和伊红染色(H和E)和光学显微镜下进行。活检是分类根据不是/ rp 2004 LN的分类32]。

2.8。免疫组织化学

Fas受体被4日包含IHC检测μ米厚的部分肾组织安装在显微镜幻灯片。标本是脱蜡,permeabilized Triton x - 100 / 0.01%磷酸缓冲盐(PBS),然后用PBS清洗三次。内源性过氧化物酶被10分钟3% H₂O₂溶解在甲醇。额外的清洗之后,组织培养12小时与单克隆anti-APO-1 (DAKO)和稀释1:100年10% FBS-PBS,组织被洗在PBS的和结合抗体与HRP-goat anti-mouse免疫球蛋白(酶、实验室Inc .,旧金山,CA)。颜色引起的反应是3,3′H diaminobenzidine - 0.06%₂O₂(σ,圣路易斯,密苏里州),0.5 M硫酸反应停止。幻灯片被光学显微镜下检查。的分析进行了一式三份和评估两个盲评的病理学家。颜色反应的强度得到包含IHC分析在软件Image-Pro + 7.0版本。(美国媒体控制论)。

2.9。其他参数

蛋白尿使用传统的干化学法测定。WT-1足细胞的水平标志的ELISA测定尿液收集在24小时内使用先前描述的方法(8]。被TUNEL检测到凋亡特性(罗氏分子生化的。潘茨堡,德国)。

2.10。统计分析

不同组之间差异测量参数评估通过方差分析(方差分析)与图基和皮尔逊相关性测试。GraphPad棱镜17版本被用于分析,值< 0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。670−Fas多态性在系统性红斑狼疮

PCR反应后,产品消化得到多态片段。A / A基因型被确认为232碱基对(bp)乐队,G / G基因型出现188个基点的乐队,和杂合的A / G变体出现的紧身上衣188个基点和232个基点,如图1。A和G等位基因频率分别为0.41和0.45,分别。这些结果表明,Fas G等位基因与对系统性红斑狼疮的易感性有关,与优势比(ORs)为1.86 ()和2.23 (分别)显性和隐性的模型(表1)。


	系统性红斑狼疮(= 43) % ()	LN (= 24) % ()	HS (= 54) % ()	价值

基因型
/一个	33 (14)	29日(7)	52 (28)	= 0.22
A / G	30 (13)	38 (9)	22日(12)
G / G	37 (16)	33 (8)	26日(14)
等位基因
一个	48 (41)	48 (23)	63 (68	= 0.03^*
G	52 (45	52 (25)	37 (40)	或= 1.86 95%可信区间-3.45 = 1.007
/一个+一个/ G	63 (27)	67 (16)	74 (40)
GG	37 (16)	33 (8)	26日(14)	= 0.23
AA	33 (14)	29日(7)	52 (28	= 0.05^*
一个/G+G / G	67 (29	71 (17)	48 (26)	或= 2.23 95%可信区间-5.6 = 0.90

LN:红斑狼疮肾炎;系统性红斑狼疮:系统性红斑狼疮;海关:健康受试者;海关与系统性红斑狼疮;系统性红斑狼疮和商品;海关与系统性红斑狼疮;系统性红斑狼疮和海关。一个值< 0.05是显著的。

3.2。可溶性Fas增加在狼疮肾炎

美国水平略高与LN子集G / G基因型相比,系统性红斑狼疮患者没有LN(图2)。

3.3。美国和670−Fas多态性之间的联系

解决的问题是否与美国670−Fas受体的多态性,之间的血清比较美国水平/,/ G, G / G基因型。美国的平均浓度/一个基因型ρ克/毫升,而A / g基因型1的浓度,ρ克/毫升,这基因型之间均有显著差异()。相比之下,G / G基因型显示平均浓度ρ克/毫升,这个值没有明显不同与/或/ g基因型(图3)。

3.4。美国增加,相关自身抗体和蛋白尿

美国的浓度是不管系统性红斑狼疮患者的年龄,增加的平均值ρ克/毫升,而这个浓度ρLN科目的g / mL。当这些值相比HS (ρg / mL),有显著性差异()(图4)。

3.5。在肾小球Fas蛋白质和mRNA表达

狼疮肾炎活检包括14,已与第三类四级和10。第四类肾炎患者显示活动和长期性的分数最高,而控制肾病的肾脏没有组织学证据(数据5和6)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

3.6。狼疮肾炎的Fas蛋白表达增加

LN活检Fas受体广泛表达,主要是检测到小管,在肾小球内皮细胞和肾小球膜。尽管HS活检显示类似的Fas分布,其染色强度降低(图7)。此外,颜色强度是衡量图像分析仪项目,和值被表示为一百像素的强度和字段。使用这种方法,Fas HS和LN观察之间的显著差异(图8)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

3.7。凋亡细胞肾小球

增加价值通过观察凋亡细胞LN,和海关之间的显著差异和LN观察(图9和表2)。


集团	海关	LN	价值

美国克/毫升	630.44±385.34	1342 .99±337.10	0.001
信使rna Fas	13.73±1.805	18.68±0.915	0.006
蛋白质Fas	171.51±8.468	221.53±7.642	0.007
凋亡细胞	23.496±1.283	32.059±5.800	0.01

美国:可溶性Fas, HS:健康受试者,LN:红斑狼疮肾炎。意义< 0.05。

(一)

(b)

(c)

此外,有一个系统性红斑狼疮和LN子集之间的显著差异()(图10)。LN受试者表现出积极的安娜测试(90%)和高患病率的anti-dsDNA抗体(67%);这个结果是与系统性红斑狼疮组相比没有肾炎,显示一个安娜与anti-dsDNA抗体水平的80%,只有7.14%的案件。因此,我们下一个试图确定美国在LN与自身抗体的高患病率,包括anti-DNA抗体和蛋白尿。为此,皮尔逊相关性分析,预计,蛋白尿之间的显著相关性,podocyturia(以WT-1),和水平的anti-dsDNA anti-Ro-60抗体在LN子集。然而,有一个缺乏相关性与anti-nRNP / Sm和anti-La-48自身抗体(表3)。


	蛋白尿≥0.5 g / L	WT-1	anti-Ro-60	anti-dsDNA	anti-MBG	nRNP / Sm	anti-La-48

美国	=0.864	=0.718	=0.659	=0.593	= 0.276	= 0.522	=−0.372
美国	= 0.01^*	= 0.004^{* *}	= 0.05^*	= 0.032^*	= 0.440	= 0.150	= 0.324

相关在0.05显著水平(双尾)。
^{* *}相关在0.01显著水平(双尾)。

4所示。讨论

在目前的调查,670−Fas的启动子区域基因的多态性进行了分析。我们也试图确定LN和美国水平之间的关系是否与670−Fas多态性有关。最后,我们评估这些因素是否与狼疮肾炎易感性在墨西哥混血儿。

目前的结果表明,Fas的G等位基因启动子与系统性红斑狼疮相关敏感性(或1.86)。第二,增加血清LN患者的发现美国水平的G / G和A / G−670基因型。第三,美国增加在LN患者蛋白尿和podocyturia,表明美国水平的增加可能是转录监管,并关联到G / G / G基因型。第四,Fas受体广泛表达的LN活检与凋亡相关的特性。

670 A / G−Fas多态性之间的关联和自身免疫性疾病,如1型糖尿病、多发性硬化、干燥综合征、类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(描述19,33,34,46]。然而,目前尚不清楚这种多态性如何参与LN病理。

目前的结果表明,G等位基因的基因型和等位基因频率的Fas−670年墨西哥混血儿多态性与系统性红斑狼疮患者;因此,这种基因型可能带来对系统性红斑狼疮的易感性。我们应该注意,研究人口住在墨西哥中北部地区,和我们的研究结果与报道的不同在日本系统性红斑狼疮患者的一个等位基因与系统性红斑狼疮发展(43]。然而,这些结果表明,Fas启动子部分导致系统性红斑狼疮的发病机制(33]。在印度的其他研究报告系统性红斑狼疮和−670 Fas多态性之间的关系(37],等位基因差异似乎对目前的工作是由于混合种族出现在墨西哥混血儿人口(47]。

我们的结果同意其他报告显示670−多态性与某些安娜特异性有关,这是符合报告韩国系统性红斑狼疮患者(44]。考虑到这样一个事实:不同的基因参与系统性红斑狼疮,Fas受体的转录监管系统性红斑狼疮似乎激活干扰素-γ(43]。

关于670−多态性和美国之间可能存在的相关性水平,我们发现美国水平增加LN患者/ G, G / G基因型,这与之前的报道相一致(33,37,43]。

荟萃分析研究与Fas−670 A / G多态性展示了这种基因型授予对系统性红斑狼疮在亚洲人口(表4)[33,34]。我们应该注意这些研究不包括任何拉丁美洲国家;这是第一个研究Fas 670−多态性在墨西哥中北部地区的人口中描述表4,比较我们的结果与其他报告(33,34,37,40,43,44,47]。之间的联系的研究Fas−670 A / G多态性和系统性红斑狼疮有争议的结果;它可能是由于临床异质性,不同的种族,真正的遗传异质性。另一个可能的解释是小样本大小;然而我们的结果同意其他报告显示之间的关联Fas−670 G等位基因载体和系统性红斑狼疮33]。协会功能的启动子多态性与系统性红斑狼疮Fas磁化率一直是有争议的问题。因此不同的单核苷酸多态性已确定在Fas的启动子区域;其中一个是替换的位置−670 G,理论上影响气体的绑定能力结合蛋白核转录元素STAT-1;这种基因型降低了启动子活动,因此Fas-expression。关于Fas受体的两种形式,我们应该注意到,正常Fas和美国记录导出同样的基因启动子;在美国的情况下记录它的结果一个可变剪接,截断记录和结果的一种蛋白质,这种蛋白质缺乏细胞内和跨膜域(美国)。理论上美国水平的增加可能对抗Fas-FasL凋亡通路(48];然而,考虑到我们的结果,Fas和Fas的信使rna蛋白质完全表达在肾小球水平作为我们的鱼和免疫组织化学分析证明;此外Fas通路功能是因为我们能够证明Fas受体表达之间的相关性和凋亡功能的狼疮肾炎患者TUNEL检测证明;另一种解释为美国增加在LN患者可能继发局部炎症过程。在这个场景中基质金属蛋白酶(MMP)是生产和与肾脏功能障碍有关;因此MMP associates在肾小球增生事件级别,因此MMP的活动增强,狼疮肾炎患者以及在实验模型已经被报道49有趣的是MMP的),可以消化细胞外领域的一部分Fas受体(26增加美国的水平;这可能是我们的发现在狼疮肾炎病人的情况下,我们观察到肾脏疾病患者的活跃,和以前高水平的美国协会在狼疮患者肾脏损害的报道35,50,51]。


研究	年	国家	美国水平克/毫升系统性红斑狼疮/控制	数字系统性红斑狼疮/控制	一个等位基因(%) 系统性红斑狼疮/控制	协会价值

Hatef et al。35]	2013年	伊朗	409.38/168 = 0.03	32/46	ND	ND
Moudi et al。36]	2013年	伊朗	ND	106/149	58/49	0.03
普拉丹(37]	2012年	印度	4771.5/1131.4 = ND	70/70	58/42	0.001
Molin et al。38]	2012年	德国	ND	46/96	37/11.5	0.001
人等。39]	2012年	中国	ND	552/718	61.1/58.1	NS
Araste et al。40]	2010年	伊朗	158.1/48.7 = 0.001	249/212	51.6/49.5	NS
Sahebari et al。25]	2010年	伊朗	372.2/190.3 = 0.001	114/50	ND	ND
Mahfoudh et al。41]	2007年	突尼斯	0/3,200	0/170	0/57	ND
徐et al。42]	2004年	中国	ND	103/110	NS	NS
Kanemitsu et al。43]	2002年	日本	ND	109/140		0.004
李等人。44]	2001年	韩国	ND	87/86	NS	NS
Al-Maini et al。45]	2000年	阿拉伯联合酋长国	600/260 = 0.0001	39/22	ND	ND
黄等。19]	1997年	澳大利亚	ND	79/86	NS	NS
净土宗et al。21]	1997年	日本	870/220 = 0.001	77/40	ND	ND
本研究	2014年	墨西哥	1094.41/630.44 = 0.001	67/54	48/63	0.03

美国:可溶性Fas,系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮,ND:待定,NS:不重要。

此外,另一项研究与Fas 1377−多态性在系统性红斑狼疮患者显示了Fas转录率的增加,这可能会增加凋亡细胞的数量,导致缺陷的清除凋亡的身体。这些细胞发生继发性坏死,释放出细胞内抗原,打破免疫耐受,导致自身免疫和组织损伤,影响自然过滤器,如肾脏。在目前的研究中,我们表明,水平的提高美国与自身抗体的存在和足突细胞损伤导致蛋白尿,和我们的研究结果证实了先前的报道25]。

最后,我们观察到一个更高的美国浓度对系统性红斑狼疮患者蛋白尿,足突细胞损伤反映根据尿生物标志物WT-1水平的提高。因此,美国可能会被用作另一种生物标志物在LN患者,这些水平可以预测超滤肾小球损伤单元。总之,目前的研究表明,Fas 670−的G等位基因多态性与遗传易感性相关系统性红斑狼疮以及水平的提高美国在LN患者。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

这部分工作由格兰特PROMEP UAZ-CA-5 Autoinmunidad (r . Herrera-Esparza)和由CONACYT-FOMIX格兰特扎克- 09 - c01 - 122342 (e . Avalos-Diaz和j·j·Bollain-y-Goytia)。文章处理费用由PIFI 2013,健康科学的领域。

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