内毒素通过Sevelamer绑定:对营养状况的潜在影响

文摘

患者血液透析(HD)有一个高负担与多个相关的慢性炎症引起的并发症包括营养状况不佳。内毒素(ET)是一种革兰氏阴性细菌细胞壁组件和一个强有力的刺激激活先天免疫系统导致促炎细胞因子的转录(如il - 1、il - 6和TNFα),影响蛋白质代谢和营养。几个代表性的观察性研究发现,血液透析患者血清ET浓度升高与降低血清白蛋白,更高的促炎细胞因子,和c反应蛋白浓度。外星人的可能来源体循环从胃肠道细菌易位和补铁,可能导致肠道细菌过度生长。Sevelamer时是一种水凝胶批准使用的磷酸盐粘结剂HD患者。减少血液透析患者血清ET浓度与sevelamer治疗观察性研究和观察到的为数不多的介入研究出版。减少ET浓度与相应减少肿瘤坏死因子相关α、il - 6、CRP和提高血清白蛋白在大多数这些小研究。还需要更多的研究来评估sevelamer治疗的潜在影响营养状况在慢性肾脏疾病(CKD)患者ET升高。

1。介绍

等促炎细胞因子il - 1、il - 6和TNF -和抗炎细胞因子il - 10升高血液透析(HD)患者(1]。有几个因素与促炎状态在终末期肾病(ESRD)患者透析包括营养状况,糖尿病,高血压,败血症,与透析膜的生物相容性1]。可怜的营养状况是一个棘手的临床问题,50%发生在ESRD患者的血液透析和死亡率增加有关2]。记录ESRD患者食欲丧失与更高的死亡率(3]。白蛋白是负的急性期反应物,低血清白蛋白浓度与炎症标记的提升包括il - 6、CRP, TNF -(4- - - - - -6]。ESRD患者高清展览增加骨骼肌蛋白质分解代谢的概要文件和大崩溃,与降低血清白蛋白浓度(5,7,8]。瘦体重的损失与慢性炎症被认为是一个主要危险因素为心脏ESRD患者心力衰竭(9,10]。

内毒素(ET)和脂多糖(LPS)是一个主要的革兰氏阴性细菌细胞壁的醣脂类组成部分和一个强有力的炎性细胞因子的诱导物生产通过信号通路由刺激toll样受体4 (TLR4) [11]。接受血液透析的病人也可以通过透析液接触等。目前,发展协会医疗仪器支持一个动作的ET浓度0.125等单位/毫升(欧盟/毫升)对水用来制造透析液。相比之下,超纯透析液,常用在欧洲而不是在美国,有一个ET水平阈值< 0.03欧盟/毫升(12- - - - - -14]。最近,补铁和细菌易位的胃肠道(GI)束提出了明显有助于提高HD患者的血清ET浓度(10,15]。许多革兰氏阴性细菌在胃肠道正常菌群,由这些生物可能导致接触和殖民和潜在的通过细菌内毒素易位在肠道内腔和全身性抗生素引起的溶菌作用16,17]。

Sevelamer很大,阳离子聚合物磷酸盐粘结剂,可以结合自由等,与体外,减少血清ET浓度在活的有机体内(18- - - - - -20.]。本文将讨论药理学、作用机制和数据有关的潜在影响营养状况这sevelamer的多效性的影响。

2。内毒素:一个强有力的炎症刺激

等是一个已知的系统性炎症和内毒素诱导物,可以诱发消极的心血管效应和脓毒性休克严重[11]。等分子包括脂质包括三个结构域,一个低聚糖的核心和远端o抗原(21]。远端o抗原由一个共同单糖的糖链和结构多样性依赖细菌的菌株。内低聚糖核心由一个带负电荷的糖,链接的o抗原脂质区域。脂质通常是绑定到革兰氏阴性细菌的细胞壁的外膜,是一种带负电荷磷脂结构。这是活动的一部分,负责识别和绑定TLR4、LPS-binding介导的蛋白质(LBP)和CD14 (coreceptor有限合伙人),结合TLR4 [22)(见图1)。等引起的促炎通路激活中性粒细胞,树突细胞、巨噬细胞、内皮细胞释放炎性细胞因子,如果持续会导致器官系统衰竭和突然死亡(23]。识别的途径开始当ETs LBP除了CD14,护送有限合伙人TLR4和骨髓分化因子2 (MD2)复杂。这TLR4和MD2信号复杂的直接链接到骨髓分化88 (MyD88)和人数/ interleukin-1受体域包含适配器蛋白质(TIRAP)信号适配器蛋白质酶激活下游信号NF -B和AP1,易位到细胞核,导致炎症介质的释放(如il - 1、il - 6、地震)[24]。这些促炎细胞因子升高在血液透析患者和临床结果较差有关,包括心血管疾病的风险增加,住院和死亡(15,25,26]。

白蛋白已被证明具有抗炎作用通过绑定到内毒素和减少的表达下标记(27,28]。研究探索的可能性之间的相关性和ET浓度增加,血清白蛋白浓度降低(10,15]。麦金太尔等人的数据表明,低血清白蛋白浓度与血清et升高有关;然而,数据Feroze等人并没有证实这一发现[10,15]。ET水平之间的关系和其他营养状况不良的标记需要进一步调查。

3所示。在ESRD患者内毒素易位

胃肠道负责吸收营养,和粘膜表面充当保护肠道屏障细菌、毒素和微生物。慢性炎症状态包括肠易激综合征、心力衰竭、慢性肾脏疾病(CKD)与肠道通透性的增加和细菌易位到血液中,导致内毒素(29日]。胃肠道障碍也可以被其他条件与ESRD包括氧化应激、循环妥协,因充血性心力衰竭缺氧,胃肠蠕动减少,细菌过度生长(30.]。假设两个最可能导致增加的血清ET水平ESRD肠道灌注不足,肠道水肿,导致渗透率的变化,并使细菌可能促使通过胃肠道腔进入血液(31日]。铁是一个重要的生长因子对细菌、口服和静脉注射(IV)补铁是常见ESRD患者的贫血的治疗方法。大多数微生物铁是一个重要的要求,它已经表明,铁过载能增强细菌生长和毒性32,33]。

良好的文档记录在文献中,病人接受补铁的风险增加了细菌的生长,并且更容易受到细菌易位(34,35]。Hepcidin是一种多肽激素,吸收的铁商店在急性炎症抑制细菌获得铁菌血症(36]。(ESRD)在慢性炎症状态如hepcidin抑制肠道吸收的铁在本地增加曝光。因此,它是假定静脉注射和口服铁可能刺激肠道细菌扩散增加细菌易位。第四铁产品也被证明能够诱导氧化应激和羟基自由基在血透患者中生产,可以减少先天宿主防御,通常将有助于控制当地细菌负荷(37]。

4所示。临床结果与内毒素水平升高有关

在211年的一项观察性队列研究普遍HD患者,拉吉等人表明,患者血清可溶性CD14(表明增加绑定等和et接触)浓度最高tertile (> 3.63g / mL)与风险增加有关的所有原因的死亡率(优势比3.11;95%可信区间1.49 - -6.46;)参照相比低tertile组(< 2.84g / mL) (38]。在另一个群分析,Feroze等人发现血清et水平之间存在正相关关系和c反应蛋白(CRP);然而,没有统计学意义等对生存的影响在未经调整的模型或模型调整的炎症15]。血清ET浓度和c反应蛋白之间的相关性也观察到Terawaki ET al。39]。总的来说,这些数据提供了初步证据表明,低级的内毒素可能导致系统性ESRD患者的炎症。

炎症刺激与ET浓度升高与心血管疾病风险增加ESRD患者可以解释,在某种程度上,显著提高血液透析患者的心血管疾病死亡率(40]。流动资产与心脏收缩性能和减少外周血管(41]。在麦金太尔进行的一项横断面研究et al .,内毒素被发现增加更多的慢性肾脏疾病的进展阶段;然而,没有线性关系表皮生长因子受体(10]。最高的血清ET浓度被发现血液透析和腹膜透析患者(平均0.62±0.37±SD对透析模式与nondialysis病人0.11±0.68欧盟/毫升,)。儿科血液透析患者也明显升高血清ET浓度相比,成人患者(平均1.12欧盟/毫升,和成人)。在多元线性回归分析,只有CKD独立阶段和血清白蛋白与内毒素有关。在单变量分析,发现血清白蛋白与ET水平负相关(,)[10]。

5。Sevelamer本身的理化特性

Sevelamer时是一种水凝胶,不含铝,钙,或磷酸镁与其他可用绑定代理。胺一半包括碳链与多胺组所有分开的骨干由一个碳(42]。这些胺组被质子化了的和绑定到磷酸阴离子分子在肠道形成一种不溶性复杂排泄粪便。这降低了整体膳食磷的吸收,降低血清磷水平(43]。是口头管理和排泄没有任何系统性通过胃肠道吸收在其运输。Sevelamer碳酸盐和盐酸Sevelamer有相同的聚合物结构的主要区别在于,碳酸盐取代所有的盐酸氯反离子的盐产品(44,45]。Sevelamer被发现与胆汁酸结合体外在活的有机体内可能由于其生化的相似性胆螯合剂,从而干扰脂肪吸收,降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平(46]。Sevelamer碳酸盐(Renvela)是一种碳酸缓冲胺磷酸蛋白结合和其他阴离子树脂(43]。Sevelamer碳酸盐岩被批准用于CKD患者透析和逐渐取代Sevelamer盐酸盐(Renagel)由于其能力捐赠基础等价物和有助于治疗慢性代谢性酸中毒ESRD患者(47]。

6。Sevelamer绑定的内毒素

Sevelamer可以是非绑定到其他带负电荷的生物分子(18]。Sevelamer被带负电荷的胆汁酸结合,因此作为胆汁酸螯合剂可以降低低密度脂蛋白浓度(43]。带负电荷的脂质sevelamer等允许绑定的一部分。ET亲和力的体外研究调查了sevelamer盐酸使用10 ng / mLE。杆菌派生等一系列sevelamer盐酸浓度在时间点(0-50毫克/毫升)从0.5到24小时。自由等测量了鲎变形细胞试验。一系列的模拟各种胃肠道环境pH值条件进行了研究。减少自由等观察到在每个时间点在所有剂量范围和表现出剂量依赖性反应。指出一个小时的时间点是自由等最低点为5,10,20,50 mg / L剂量。没有差别等亲和力的sevelamer在pH值范围。有趣的是,随着磷酸浓度增加亲和力的实验中,作者显示增加绑定剂量依赖性的方式。这表明合作约束力,也被建议从先前的研究已经表明sevelamer磷酸可以失去重要的亲和力的胆汁酸(48]。最后,作者用一个单核细胞培养模型来评估肿瘤坏死因子-α(TNF -)和减少后续cotreatment ET和sevelamer。剂量依赖性降低细胞上清液TNF -浓度在细胞治疗sevelamer表明ET绑定属性影响下游炎症通路(18]。在转化研究调查的影响sevelamer ET浓度在活的有机体内,肾功能衰竭大鼠模型是由执行5/6肾切除术。肾切除术后,血浆ET含量显著增加在尿毒症控制动物(不接受sevelamer)和虚假的控制,指示尿毒症状态本身就是增加胃肠道渗透率等。动物被随机分为四组:尿毒症的老鼠接受sevelamer 3%添加到食物,尿毒症的老鼠不接受sevelamer,虚假的老鼠接受sevelamer 3%添加到食物,和虚假的老鼠不接受sevelamer和随访60天。尿毒症sevelamer-treated老鼠显著降低ET和TNF -浓度在所有时间点:30和60天7日相比,尿毒症控制老鼠。Sevelamer治疗似乎减轻的c反应蛋白(CRP)在尿毒症的老鼠;然而,这并没有达到统计学意义。两个虚假的鼠群没有增加等,检测不到TNF -浓度(26]。

7所示。临床试验由Sevelamer内毒素绑定

最近的临床和临床前研究的影响sevelamer自由ET和促炎的标记表进行了总结1。一种观察横断面研究,包括46个维护血液透析患者,收集predialysis血液样本之前连续两个透析和测量血浆ET, il - 6、CRP。意味着使用sevelamer血浆ET患者较低()[19]。在多元回归分析中,sevelamer使用独立预测低血浆ET后调整多种混杂因素包括种族、性别、年龄、透析古董,总胆固醇和白细胞计数。粘结剂剂量(平均数±标准差;3461±505毫克/天)和持续时间的治疗没有ET水平的预测因子。也没有相关性ET浓度和血浆il - 6、CRP确定在本研究中。在最近的一个前瞻性、随机、开放标签研究中,59血液透析病人被随机分为sevelamer盐酸盐(Renagel 1600毫克,一天三次)或乙酸钙(Royen 500毫克,一天三次)12周49]。血清ET的浓度、c反应蛋白、可溶性CD14、促炎细胞因子(TNF -,il - 1、il - 6和地震)和抗炎细胞因子(il - 10)年底基准和测量研究。血清ET和可溶性CD14在sevelamer治疗显著降低患者(22.6%和15.2%,分别地。为分析)。唯一的促炎细胞因子,显著降低sevelamer治疗患者il - 6,大约7% (与基线值)。抗炎细胞因子il - 10,从基线增加了约15% ()。从基线sevelamer组CRP也减少了。没有重大变化的基线乙酸钙组的任何措施(49]。

8。总结

ET浓度升高与系统性炎症、营养状况差、心血管疾病、慢性肾病患者的死亡风险增加(10]。增加系统性等HD患者可能是由于透析液接触,易位等的肠道可能继发于肠道渗透性变化和增强铁产品使用。Sevelamer理化能够绑定等带负电荷脂质部分,和体外实验证明等绑定是剂量依赖性18]。sevelamer减排等添加剂辅助机制的可能是一个间接绑定机制相关联与胆汁酸结合的特点。几个小、短期研究表明之间的关联sevelamer治疗和减少,可溶性CD14,促炎的标记,如c反应蛋白和il - 6,已经密切相关的生物标记物增加慢性肾病人群的死亡率(19,20.,25,49]。CRP水平明显降低78%的血液透析患者基线相比Stinghen等人的研究可能表明有额外的促炎的化合物可能受sevelamer。最近8周随机交叉研究在CKD专利阶段从2到4表明,碳酸sevelamer治疗减少了先进的糖化结束产品,糖化血红蛋白和炎症生物标记(8 isoprostanes和单核细胞胞内TNF -)表明可能有重要的临床意义绑定其他促炎介质50]。这些初步数据显示的潜在益处sevelamer减少促炎细胞因子特别是在早期糖尿病慢性肾病患者;然而,更多的研究是必要的。大型随机对照试验的sevelamer盐酸和醋酸钙并没有显示任何生存利益维护HD患者随机sevelamer (51]。然而,这与最近发表的随机试验在慢性肾病阶段3和4随机sevelamer或碳酸钙和患者随访患者36个月(52]。在这些早期患者sevelamer治疗与降低全因死亡率的风险(风险比= 0.36 95% CI 0.15 - -0.83)。这些数据表明,生存利益干预措施减轻炎症可能意识到predialysis患者(52]。

总之,有令人信服的初步数据sevelamer有效结合等,初步数据表明有效的约束力等通过与相关sevelamer减少健壮的炎症生物标记在ESRD营养不良和死亡率密切相关。还需要更多的研究来确定改善临床结果可以实现sevelamer治疗HD患者营养状况差、ET升高。

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