文摘

客观的。我们旨在证明静脉注射(IV)的安全性和有效性低分子量右旋糖酐铁(LMWID)在治疗贫血阶段3和4慢性肾脏疾病(CKD)患者。方法。疗效回顾性的图表总结获得的数据是150年的连续登记的病人。患者分配每个协议口服或静脉铁,IV铁给那些较低的铁商店和/或血红蛋白。铁和darbepoetin管理来达到和维持血红蛋白在10 - 12 g / dL。疗效端点都意味着血红蛋白和铁的变化指数大约30,入学后60天。安全数据是通过回顾性研究报告药物不良事件(面)后1699注资LMWID (0.5 -1.0 g)。结果。平均血红蛋白、铁饱和度和铁蛋白显著增加从基线到60天的病人分配到LMWID(血红蛋白:11.3和9.4 g / dL;铁饱和度:24%和12.9%;铁蛋白:294.7和134.7 ng / mL;所有 )。铁商店和血红蛋白是维持组中分配给口服铁。1699年的右旋糖酐铁注入,三面发生。结论。治疗贫血的慢性肾病阶段3和4和LMWID darbepoetin是有效的。严重的正面每注入率为0.06%。

1。介绍

红细胞生成优化慢性肾脏疾病的治疗与铁和erythropoiesis-stimulating代理(esa)。对终末期肾病血液透析患者,静脉注射(IV)铁比口语更有效的铁(1- - - - - -3]。IV铁的潜在优势包括直接交付到骨髓和铁组织商店,剂量交付和消除频繁的胃肠道副作用与口服铁治疗(4- - - - - -8]。IV铁配方中,铁isomaltoside carboxymaltose铁,铁右旋糖酐(IDs)可以在总剂量输液管理(TDI)。葡萄糖酸铁和铁蔗糖可以安全地管理丸或短注入剂量250毫克和300毫克,分别。高剂量的药物作为丸或短注入与不愉快的血管活性的相关和胃肠道症状9,10]。然而,加速方案的第四大剂量铁蔗糖(500毫克/ 3小时)已被证明是安全的几项研究[11- - - - - -13]。ID的安全性和有效性nondialysis慢性肾脏疾病(ND-CKD)的报道,特别是对于低分子量右旋糖酐铁(LMWID)正14]。Imferon、Dexferrum和正的id用于美国。前两个是高分子量右旋糖酐铁(HMWIDs);最后是一个LMWIDs。Imferon不再是可用的;取消了原来的制造商,Fisons,基于经济决策(15,16]。这些准备工作被错误地归类为单个类的产品有类似的副作用。然而,最近出版的文献显示,比HMWID LMWID有不同的安全性。多项研究表明,HMWID与更多的药物不良事件(面)比其他铁制剂市场(17- - - - - -20.]。正面报道不同的水平和方法研究。一些正面的报告率每集的ID管理,其他单位ID输液或每个病人。此外,没有统一的定义“严肃”的不良事件(21]。

经过最近的安全问题的担忧的esa和当前的经济现实,需要更有效的贫血管理策略是至关重要的。合并静脉铁到贫血治疗范式需要实现ESA最低有效剂量。亨利福特医院慢性肾脏疾病诊所,LMWID结合ESA用于ND-CKD贫血管理使用计算机算法剂量(见部分2)。ID是注入以加速的方式(1.5 - 2小时),被认为是TDI。这项研究报告的两个结果血红蛋白(Hb)、铁蛋白、转铁蛋白饱和度(TSAT)静脉注射和口服治疗组从基线。埃兹的累积发病率相关ID在随后的935名患者ND-CKD也报道。

2。方法

2.1。安全

这项研究是在两个部分进行。结果,安全了回顾性的图表总结了所有ND-CKD病人右旋糖酐铁(正)2001年1月至2005年11月在亨利福特医院门诊CKD诊所,底特律,密歇根州。936 ND-CKD对象识别数据库中的每个收到0.5或1.0 g由周围静脉输注超过1.5 - -2.0小时。本研究期间正的剂量是治疗医师的自由裁量权。没有我们的患者premedicated苯海拉明。安全的端点在病人的电子医疗记录记录。正面报道速度每集的ID管理。所有正面假定与LMWID也报告给美国食品和药物管理局(FDA)提交确证。严重的心血管崩溃和被分类成为过敏反应的冲击。温和的面被归类为呼吸困难,严重的荨麻疹,胸部不适,或颈部背部痉挛。 Mild ADEs were classified as headache, dizziness, tachycardia, and hypertension in which the infusion was stopped but the patient subsequently completed the infusion [22]。

2.2。功效

疗效结果从数据的分析获得病人进入诊所的电脑贫血管理项目(营)2005年12月和2007年1月之间。营的目的是治疗贫血的慢性肾病使用darbepoetinα(DA)和铁处理算法。手动数据输入后,铁剂量算法规定没有铁,口服铁,或1克正基于Hb超过1.5 - 2小时,TSAT和铁蛋白水平。“充分性”,铁/维护与实现口服或肠外ID /算法(图1)。ESA剂量是基于三个单独的协议,第一,第二,和维护DA剂量与目标实现和维护Hb的范围10.0 - -12.0 g / dL。第一个大剂量是根据条目Hb。第二个剂量是根据最初的DA剂量,初始Hb和当前Hb。维护大剂量是基于最近的Hb的趋势分析,最后两个大剂量和最后两个剂量的任何增加或减少。


图1
计算机化铁剂量慢性肾病阶段3和4的协议。

所有受试者≥18岁,ND-CKD估计肾小球滤过率(GFR)≤60毫升/分钟,每营为缺铁性贫血和完成标准协议。166年26个月期间,受试者的数据库中找到营地接受和完成规定的静脉或口服铁治疗营。

16名患者被排除在外,因为他们评价第二天期超过37天从基线或评估第三天从评价第二天超过37天。剩余的150名患者中,100收到LMWID和口服铁因为它们的参数不满足标准接收第四铁/阵营。肾元FA口服铁管理。每片含有200毫克的富马酸亚铁元素铁(33%),抗坏血酸的40毫克,1毫克叶酸,75毫克的钠docusate,维生素B。正在参加夏令营之前,32的50位病人分配到第四铁收到DA在过去的三个月。75年口服铁集团100年病人收到哒。没有病人在第四两组收到了铁在过去三个月。只有2 50病人分配到第四铁集团需要一个剂量的LMWID第二次评估。

主要疗效终点是意味着在每组Hb。二次端点是铁指数(TSAT,铁蛋白)≈30到60天每组以及ESA剂量需求。自从由协议设计两组被分配给不同的铁和ESA剂量,和剂量调整后达到或维持一个目标;我们只意味着两组之间的差异相比第三个诊所访问(≈60天)。

2.3。统计分析

分类变量是作为频率和百分比。提出了连续变量使用平均值±标准偏差。口服和静脉注射铁组之间比较的基线特征是使用两个示例进行了测试 连续变量的测试,为分类变量卡方和费舍尔的确切测试。自身内在的变化时间点之间Hb,铁蛋白,TSAT, DA使用学生的搭配进行了测试 以及。对所有分析, 值< 0.05被认为是显著的。执行统计分析使用SAS软件9.2版本(SAS研究所,Inc .,卡里,NC)和图表制作使用占据软件版本10 (StataCorp LP,大学城,TX)。

3所示。结果

3.1。人口统计资料

中150例疗效分析,基线特征口服和静脉铁组表中列出1。没有统计不同年龄、种族、或性别频率之间的冠状动脉疾病,糖尿病和高血压。然而,病人静脉铁有较高频率的充血性心力衰竭。基线Hb、TSAT和铁蛋白在第四组低,如预期基于阵营。中935名患者安全分析,平均年龄为63.9±15.0年;60%是女性;64%的非裔美国人,32%的白人,4%的亚洲或拉美裔。

表1
病人的人口统计数据和基线特征。

3.2。安全

在六年的研究期间,935位病人ND-CKD(488年3期CKD和447级4 CKD)治疗与ID。总共1699注资( 克和 克剂量)管理在研究期间(1713 0.5 g等价物)。三面被报道。只有一个正面是归类为严肃。整个正面事件每0.5克剂量当量率为0.175%和0.177%的铁注入静脉。的严重的正面是不到0.06%。所有三个出去,发生在女性(平均年龄70.3岁(范围,50 - 85年))。所有面发生第一剂量和在30分钟的ID管理。在这些患者中,一个测试剂量没有预测随后的正面的发生。患者的三个面,一个经历了严重的反应要求1毫克的肾上腺素扭转低血压和心动过缓;一位经验丰富的一个温和的反应与呼吸困难和应对苯海拉明; the third experienced a moderate reaction with a rash that responded to diphenhydramine and dexamethasone treatment. None of the three patients required hospitalization or Emergency Department evaluation. There were no fatalities noted from ID administration during the 6-year study period.

3.3。功效

数据2,3,4,5显示平均Hb, TSAT、铁蛋白和DA水平,随着时间的推移,分别治疗组。表2和3两两比较显示这些参数在评价三天右旋糖酐铁组(IDG)和口服组(OG),分别。IDG显示显著的改善意味着Hb相比基线在30天(10.7和9.4 g / dL; )和60(11.3和9.4 g / dL; )。噩,意思是乙肝也增加了30天(11.1和10.9 g / dL; )和60天(11.3和10.9 g / dL; )。

表2
右旋糖酐铁组参数比较三个评估点。
表3
参数比较三个评估点在口服铁组。

图2
平均血红蛋白含量 治疗组在研究期间SD。 值比较30和60天为IV组基线值。

图3
意思是转铁蛋白饱和度(TSAT) 治疗组在研究期间SD水平。 值比较30和60天为IV组基线值。

图4
意思是铁蛋白 治疗组在研究期间SD。 值比较30和60天为IV组基线值。

图5
Darbepoetin阿尔法(mcg) 治疗组在研究期间SD利用率。

TSAT IDG白天明显改善30(23.4和12.9; )。1克的影响TSAT ID是维护通过60天(24.0和12.9; )。平均TSAT由口服铁和基线略有增加(25.0和23.2; )。一个健壮的铁蛋白增加基线观察IDG在30天(359.0和134.7; )。铁商店所反映的铁蛋白仍高于基线在60天(294.0和134.7; )。没有显著变化,铁蛋白被噩的60天(220.2和216.7; )。达使用规定的算法,是在IDG比OG评价天( )如图5。到了60天,Hb, TSAT和铁蛋白并没有统计上的不同IDG和OG (Hb: 与 ;TSAT: 与 ;铁蛋白: 与 ;所有 值> 0.20)。

4所示。讨论

4.1。安全

在美国四个主要使用铁制剂:两个铁右旋糖酐(LMWID正;HMWID Dexferrum),葡萄糖酸钠铁(Ferrlecit),铁蔗糖(Venofer), ferumoxytol (Feraheme) [23- - - - - -27]。inf和Dexferrum都是FDA批准的记录缺铁患者口服不满意或不可能的。除了血液透析患者(1,28,29日)、右旋糖酐铁的功效已经证明和记录缺铁在不同的患者群体,如妊娠相关患者贫血(30.),癌症患者(31日),手术病人拒绝输血(32),和患者腹膜透析33,34]。在美国,使用铁制剂中右旋糖酐铁可以作为TDI(管理14,34- - - - - -36]。右旋糖酐铁的加速TDI也是最近报道安全Auerbach et al。37]。缓慢注入大剂量的ID (0.5 - -1.0 g)经常被称为TDI因为它提供了足够的铁生产所需的Hb增加了组织和网状内皮组织的商店。TDI被认为是适当的国家肾脏基金会的肾脏疾病结果质量计划的指导方针在CKD患者尽管口服补铁有持久的缺铁的证据38]。然而,TDI不是FDA批准,因为高发病率的延迟关节痛和肌痛(39]。这些症状通常发生大约24小时后,减弱没有治疗,不应被视为面。HMWID和LMWID携带一个黑框警告关于请举几个类过敏反应的风险。虽然过敏反应与LMWID据报道,其发病率是罕见的(< 1:200 000)。急性胸部和背部疼痛有时被错误地描述为速发型过敏反应归因于LMWID。这些症状不伴有低血压时,呼吸急促,心跳过速,气喘、喘鸣、或轨道水肿是无害的,在几分钟减弱,不自动获得治疗苯海拉明或肾上腺素。与苯海拉明进一步术前用药法可引起心动过速、出汗、嗜睡、室上性心动过速、低血压,所有这些都归因于IV铁(40]。静脉注射右旋糖酐铁治疗开始之前,包插入国家”管理测试正剂量之前第一个治疗剂量。如果没有迹象或症状anaphylactic-type反应遵循测试剂量,管理完整的治疗正剂量”(23]。

批评和争议右旋糖酐铁的副作用出现在其上市后的阶段。尽管美国铁制剂销售飙升自1990年代末以来,ID使用有明显的下降。这种下降可能是继发于第四市场引入新配方和至少部分由于几项研究报告的不良事件(15,41- - - - - -43]。然而,这些观察性研究可以确定其他铁配方具有卓越的负面影响比LMWID概要文件。此外,2010年,美国食品药品管理局发布了一份警告信Luitpold药品停止声称安全优势右旋糖酐铁缺乏比较临床试验(珀耳斯通讯,M Safarik,卫生和人类服务部,FDA)。Hamstra等人2099年管理静脉注射右旋糖酐铁(Imferon) 481例。三个危及生命,直接过敏反应的和八个严重延迟反应观察(15]。市政官埃兹等人相比,在三个铁制剂(右旋糖酐铁、Ferrlecit Venofer)从信息自由监控数据库使用数据从1997年1月到2002年9月。铁配方管理和报告每100毫克剂量当量。右旋糖酐铁的所有事件报告率、葡萄糖酸钠铁,和铁蔗糖分别为29.2,10.5,和4.2报告每百万100毫克剂量当量,虽然all-fatal-event报告率分别为1.4,0.6和0.0报告每百万100毫克剂量当量(41]。本文并没有区分HMWID和LMWID配方,也没有描述人口被研究。埃兹估计每剂的铁。Faich和闪光仪对右旋糖酐铁的自发的不良反应报告在美国和葡萄糖酸钠铁在德国和意大利从1976年到1996年。数据来自世界卫生组织药品制造商,德国卫生局。21年期间有74的报告可疑过敏或过敏反应的反应对葡萄糖酸钠铁复杂和196年类似的报告在美国右旋糖酐铁。葡萄糖酸铁没有伤亡报道。然而,右旋糖酐铁[31伤亡报道42]。比较了基于假设药物暴露的程度都四世准备在那个时期很相似。右旋糖酐铁结合,因为报告数据库的数据没有区分不同的右旋糖酐铁配方。Fishbane进行了回顾性的图表总结573年的血液透析患者静脉注射右旋糖酐铁(正)在两年的时间里。27例(4.7%)有不良反应。4名患者(0.7%)有不良反应分为严重[43]。虽然正面出现高在这项研究中,评价的单位剂量和静脉注射右旋糖酐铁管理的集但病人。

临床医生应该意识到LMWID和HMWID不是临床可互换。一些出版物表明较高的不良事件与HMWID [17- - - - - -20.]。有理和他的同事们研究了出去,在三个铁配方(HMWID LMWID,葡萄糖酸钠铁)使用来自FDA在1998 - 2000年的数据。埃兹报道肠外iron-related总数是1981大约21 060 000剂之一。总主要正面率要显著高于接受HMWID和葡萄糖酸钠铁比LMWID[接受者之间的复杂17]。

2006年,有理埃兹等人研究了在四个铁配方(HMWID LMWID,葡萄糖酸钠铁复杂,和铁蔗糖)使用FDA医疗观察数据从2001年到2003年。的总数和危及生命的面要显著高于recipientsof HMWID比LMWID或其他铁配方。总Dexferrum正面报道率,正无穷,葡萄糖酸钠铁,和蔗糖铁129,40.2,19.4,和19.8报告每百万/ 100毫克当量,分别而危及生命的事件的绝对率11.3,3.3,0.6,和0.9 /百万。研究人员指出,一些威胁生命的医疗没有指定右旋糖酐铁配方但归因于LMWID,没有明确的数据。然而,当HMWID避免,估计其他配方是安全的严重不良事件率< 1:200000 (18]。2001年,埃兹望台等人报道了铁dextran-related使用数据从费森尤斯医疗账本北美(FMCNA)临床差异报告。在841 252四世右旋糖酐铁政府从1998年10月到1999年3月在终末期肾病患者,有165埃兹怀疑报道,对应于一个总体率达到0.000196%,或约每100 000剂。十八岁病人需要住院治疗,一个病人死亡。呼吸困难、低血压和神经埃兹是最常见的主要症状。面是更常见的患者管理Dexferrum 8.1倍。这篇文章并没有比较的严重程度两个铁配方之间的面。面有一个患者平均年龄为61.7岁;几乎50%的面发生在女性;66%发生在初始剂量和剂量5分钟的平均时间(19]。

在我们的研究中,所有面发生在老年妇女(平均年龄70.3岁),初始剂量,在30分钟的剂量。没有我们的病人需要紧急评估、住院或有致命的结果。虽然回顾性的研究可能低估了轻微的反应,它可能提供一个合理的估计主要不良事件。我们的主要正面每1699总右旋糖酐铁注入率为1。我们的主要正面率每100毫克剂量将转化为12 100000。然而,我们强烈感觉到每集医疗报道静脉铁管理更好地反映真实的事件。研究还表明,缓慢注入大剂量正ND-CKD病人耐受良好。与第四nondextran配方,反复静脉输液需要实现铁饱满,它可以方便地管理在一个诊所访问。

4.2。功效

第四功效的研究铁在predialysis慢性肾功能衰竭产生了矛盾的结果。一些随机对照试验表明,静脉铁优于口服铁提高ND-CKD Hb患者(44- - - - - -46)而其他试验没能证明相同(47- - - - - -49]。只有一个试验(47)是专门non-ESA-treated患者进行的。Aggarwal et al。44)随机40例口服硫酸亚铁,200毫克每天三次(TID),或右旋糖酐铁,100毫克IV (Imferon)每月两次,并随访3个月。所有患者ESA疗法。静脉注射右旋糖酐铁比口语更有效铁硫酸盐增加Hb和改善铁参数。范Wyck et al。45]随机188 ESA-treated non-ESA-treated患者口服硫酸亚铁,325毫克为56天,或铁蔗糖,1 g IV /剂量超过两周。IV蔗糖铁比口服硫酸亚铁更有效改善铁指数和Hb水平增加至少1 g / dL在任何时间点在研究过程中。Spinowitz et al。46]随机304 ESA-treated non-ESA-treated病人两种ferumoxytol 510毫克或200毫克的铁元素为21天。在35天,ferumoxytol显著增加铁指数和血红蛋白相比,口服铁。

Charytan et al。48)随机96例为29天口服铁或铁蔗糖200毫克IV每周5剂量和遵循病人43天。两组之间没有显著差异被发现在Hb水平,但血清铁蛋白水平四世在提高蔗糖铁组。炉灶et al。49)随机45患者口服硫酸亚铁,200毫克TID,或铁蔗糖,300毫克IV每月一次,跟着他们时间平均为5.2个月。所有病人都同时开始ESA和剂量调整根据预先制定的协议。虽然血清铁蛋白IV组,在提高蔗糖铁并不优于硫酸亚铁在改善乙肝或减少ESA剂量。阿加瓦尔et al。47]表明,硫酸亚铁,325毫克每天三次×42天,葡萄糖酸钠铁,250毫克IV每周×4,同样增加贫血Hb iron-depleted ND-CKD病人不接受esa。

我们研究的目的是演示电脑贫血管理协议的有效性。我们使用静脉铁LMWID的形式。ID允许高剂量输液,给它一个实际的优势其他IV配方。销售“安全准备工作”需要更小、更频繁的注入在更长一段时间。这些往往是更昂贵的,监控、IV访问、护理、分配时间。至少在理论上,反复损伤静脉系统带来了潜在的问题与未来静脉访问。在我们的协议,在该组织分配给LMWID + ESA, Hb增加了 g / dL和 30和60 g / dL天,分别。尽管IDG Hb的强劲增长和转铁蛋白结合铁的合并红细胞前体细胞,在30天(TSAT大大增加23.4和12.9; )和60(24.0和12.9; )。铁商店所反映的铁蛋白显著增加从基线在30天,仍高于基线在60天。通过≈60天,意味着Hb、TSAT和铁蛋白在IDG增加水平决定过渡到口服铁替代/协议(图1)。我们的结果支持,LMWID有效结合ESA时提高Hb和补充铁商店早在≈30天ND-CKD病人。它还支持,高剂量应考虑LMWID ND-CKD失败或不能容忍的患者口服铁。

本研究的局限性是回顾性设计报告的偏见。坚持口服铁是没有保证的。病人没有种族隔离为ESA天真和nonnaive。主要部分的患者两组已经在CKD诊所和收到DA在前三个月参加夏令营。

4.3。成本

表4代表平均售价(ASP)对不同铁配方基于医疗保险和医疗补助服务中心2012年第四季度。在美国,ASP ferumoxytol超过所有其他的配方。蔗糖和葡萄糖酸铁铁的asp具有可比性。这两种药物有较高的比右旋糖酐铁asp。

表4
平均售价(ASP)基于医疗保险与医疗补助服务中心。

4.4。未来的前景

目前每个患者肠外铁制剂有安全或方便的局限性不是透析。可用nondextran配方为TDI在美国不推荐,和多个政府必须预定。在欧洲,其他两个配方批准TDI在15分钟内:铁carboxymaltose(1000毫克)和铁isomaltoside(20毫克/公斤)。Ferumoxytol批准在美国(37,可能有新兴的数据可以在TDI(抽象、Soc内科杂志第54年会,2012)。然而,正面的特点很难进行比较不同配方之间的安全性研究提供足够的方法论的一致性和统计能力。此外,两个铁之间的充分有力前瞻性比较试验配方可能永远不会由于需要大样本大小。例如,90%的力量,来检测右旋糖酐铁之间的差异与我们的报道严重正面率(1/1699)和一个第四配方一半常见的严重的面,每组需要大约114000名患者。

5。结论

我们的研究支持使用LMWID TDI(正)。这是安全有效的治疗在ND-CKD缺铁。因为致命的过敏反应已报告管理右旋糖酐铁注射后,药物应只有当复苏技术和治疗过敏和过敏反应的冲击是现成的。我们的研究没有显示,高剂量的ID与糟糕的正面率有关。如果使用其他潜在的配方,正面形象,潜在的好处,应该建立相对成本。

信息披露

l . Yessayan a Sandhu, a Yessayan没有披露。s . Frinak g . Zasuwa a . Besarab和j .绮发明家计算机算法的管理协议(营)。a . Besarab获得研究基金,资助,或从Affymax合同,Amgen Inc .霍夫曼-罗氏公司有限公司、罗克韦尔国际公司,武田制药VascAlert,拜耳制药公司。j .绮安进公司的顾问,Affymax,默克,Alexions和默克公司的股东。

承认

作者扩展他们的最大感谢莎拉·怀特豪斯女士为她的编辑论文的专业知识和处理。