文摘

心源性猝死和动脉粥样硬化心血管死亡率产生重大影响的慢性肾脏疾病(CKD)。炎症与高灵敏度c反应蛋白升高(hs-CRP)是参与心脏性猝死和动脉粥样硬化,和减少心率变异性(HRV)是一种预测心脏性猝死和动脉粥样硬化。结合珠蛋白(Hp)的特点是三个基因型(1 - 1、2 - 1和2 - 2),不同的抗氧化能力。目的是检查是否HRV和hs-CRP与惠普在CKD患者基因型有关。56 CKD患者阶段2 - 5都包括在内。惠普的基因型是由高性能液相色谱法。HRV分析从24 h霍尔特录音。Hs-CRP使用immunoturbidimetric试验测定。结果表明,HRV指标SDNN和SDANN在惠普显著降低2 - 2例( 和0.04,分别地)。在调整后的线性回归模型中,惠普2 - 2与SDNN ( )和SDANN ( )。Hs-CRP惠普2例(价格高 )。在调整后的线性回归模型中,惠普之间的关系2 - 2和hs-CRP仍然显著( )。总之,消极的协会之间的观察Hp 2 - 2与HRV,和惠普2 - 2与CKD患者hs-CRP呈正相关。

1。介绍

心血管疾病(CVD)包括心脏性猝死(SCD) [1)是一种死亡率的主要原因在慢性肾脏疾病(CKD) (2]。除了左心室功能障碍(1),独特的自主神经失调和炎症等因素导致CKD的高发病率SCD (3]。传统的动脉粥样硬化的危险因素(4),如高血压和dyslipidaemia,可以在一定程度上解释动脉粥样硬化在CKD的风险增加5]。然而,非传统风险因素如氧化应激和炎症也可能是重要的(6]。

心率变异性(HRV)是一个可靠的无创性心脏自主神经张力的测量(7]。HRV的减少反映了自主失衡对迷走神经张力降低和随后的交感神经过度活跃3]。HRV降低预测的SCD CKD患者(8]。此外,减毒在CKD HRV与动脉粥样硬化有关9]。

慢性低度炎症参与发展SCD (10和动脉粥样硬化11]。最广泛研究了炎症的标志是高灵敏度c反应蛋白(hs-CRP),这是一种心血管死亡率的预测在不同人群12,13)包括CKD患者(14]。Hs-CRP甚至可能的危险标记化合物(10,15]。

结合珠蛋白(惠普)是一个丰富的急性期蛋白以及天生的抗氧化剂参与清除游离血红蛋白(16]。因此,惠普防止iron-mediated形成自由活性氧已知初始化氧化应激(17]。在人类中,惠普的特点是分子异质性有三个共同的基因型:1 - 1、2 - 2、2 - 1 (18]。惠普的抗氧化能力是依赖于基因型与惠普2 - 2是最弱的抗氧化剂(19]。有证据表明建立惠普作为预测心血管疾病的糖尿病[2 - 220.,21]。然而,结果是不一致的关于惠普在CKD患者基因型和心血管死亡率(22,23]。研究患者的缺血性心脏病(IHD)显示一个积极的协会之间的低HRV和惠普2 - 2 (24]。

本研究的目的是确定惠普基因型是否与心血管风险标志物HRV和hs-CRP CKD患者。

2。材料和方法

2.1。研究人群

门诊的六十四例患者的肾脏学,Aalborg医院,丹麦,都包括在内。纳入标准是CKD阶段2 - 5。排除标准是三个月内开始透析,肾病综合症,恶性肿瘤,不受控制的高血压,或前一个肾移植。病人也被排除,如果他们有一个持续的感染,过去六个月期间心肌梗死,或室上性心律失常。

六个糖尿病患者被排除在外。两名患者由于技术问题而被排除。因此,最终的分析由56个病人。

慢性肾病的原因是慢性肾小球肾炎(32%),高血压肾病(23%)、多囊肾疾病(13%),其他原因包括间质性肾炎和慢性肾盂肾炎(32%)。

这项研究是根据丹麦进行立法和赫尔辛基宣言和北丹麦地区研究伦理委员会批准。从所有参与者签署知情同意了。

2.2。实验室测量

血液样本被吸引后一夜快。所有常规分析根据标准程序在医院实验室。肌酐清除率计算使用24小时尿液收集和血清肌酐的血液样本。Hs-CRP测量使用ADVIA 1650分析仪(拜耳公司,宾夕法尼亚州匹兹堡,美国)和一个immunoturbidimetric化验(草毒死实验室有限公司安特里姆,英国)。检测水平为0.2 mg / L。分析了按照制造商的指示。

惠普的基因型是由高效液相色谱法如前所述25),使用Superdex 200 HR 10/30柱色谱分离(Amersham淀粉微球生物科技AB, Birkerød,丹麦)。磷酸盐(50更易与L磷酸钠,更易与150 L氯化钠,叠氮化钠和0.01%;pH值7.3)作为流动相。流量是1毫升/分钟(76.4厘米/小时)。十μL是用于分析。惠普基因型确定曲线的形状和相对保留时间的色谱图。

2.3。心率变异性测定

24 h霍尔特一闪卡上记录了使用一个三路数字监控dl - 700(诊断监测,圣安娜、钙、美国),和时域变量进行分析使用商用软件(诊断监测,圣安娜、钙、美国)。如果超过20%的QRS复合物异常或糟糕的技术质量,分析排除在整个HRV分析。时域变量被确定如下:(1)意味着所有normal-to-normal RR间隔,(2)标准差(SD)的所有normal-to-normal RR间隔(SDNN),(3)意味着所有的SDs normal-to-normal RR间隔(SDNNindex), (4) SD意味着normal-to-normal RR为每个5分钟间隔时期(SDANN),(5)的比例连续RR区间差异> 50毫秒(pNN50)和(6)的均值平方和的平方根相邻RR间隔(RMSSD)之间的差异。心率计算逆RR变量的值。

2.4。血压测量

与24小时动态血压得到英国石油设备,2412年TM (A&D有限公司有限公司,东京,日本)。分析,平均值白天的收缩压和舒张压的计算。

2.5。统计分析

统计分析使用占据软件,版本10(美国TX StataCorp LP)。连续数据被表示为平均值 SD如果正常分布。非正态的分布数据日志转换和表达为几何平均和范围。惠普等位基因被检测哈迪温伯格平衡使用渐近哈迪温伯格平衡测试。

SDNN的比较、SDANN hs-CRP,分别在三种常见的惠普基因型之间,原油单向方差分析。

数据分为两组根据惠普等位基因的存在1:惠普一组包括惠普1 - 1和2 - 1患者和剩下的惠普2 - 2患者组成的集团。比较的群体,学生的t以及用于连续变量和分类变量的确切概率法。线性回归是用来分析惠普的影响2 - 2相比,惠普1:1和惠普SDNN 2:1, SDANN和hs-CRP分别。分析与惠普集团作为独立变量和SDNN SDANN, hs-CRP,分别作为因变量。调整之前的研究中描述潜在的混杂因素(年龄、性别、心率、β受体阻滞剂治疗,和肌酐清除率HRV指标与年龄、性别、体重指数、吸烟和地位hs-CRP) (26- - - - - -28)进行。回归系数代表两个惠普基因型组之间的差异。一个 值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

三种常见的基因型的频率惠普1 - 1 21%,惠普2 - 50%,和惠普2 - 29%,惠普的等位基因频率(惠普等位基因1 0.457和惠普等位基因2 0.544)在哈迪温伯格平衡( 和 )。群体的基因型频率类似报道以前欧洲西北部的国家( 和 )[29日)和类似报道之前在丹麦人口( 和 )[30.]。

图1描述意味着SDNN SDANN和人物2指三种常见hs-CRP惠普基因型。惠普之间没有差异显示1 - 1和惠普对于SDNN 2:1, SDANN和hs-CRP分别。然而,惠普之间的显著差异观察1 - 1和惠普Hp惠普之间的2 - 2和2 - 1和2 - 2 SDNN和hs-CRP。然而,对于SDANN,之间的显著差异证明只有惠普Hp 2 - 1和2 - 2。

(一)
(一)
(b)
(b)
图1
点图显示(a) SDNN (ms)和(b) SDANN (ms)在结合珠蛋白基因型1 - 1,2 - 1和2 - 2。行代表平均值。缩写惠普:结合珠蛋白。

图2
点图显示高灵敏度c反应蛋白(毫克/升)的结合珠蛋白基因型1 - 1,2 - 1和2 - 2。行代表平均值。缩写:惠普:结合珠蛋白和hs-CRP:高灵敏度c反应蛋白。

表1显示了惠普的基因型中临床特点分为两组根据惠普1等位基因的存在。两组一般可比,虽然惠普2组有更少的女性。

表1
患者的临床特点,结合珠蛋白基因型2 - 2结合珠蛋白基因型患者相比,1 - 1和2 - 1。

SDNN和SDANN显著降低在惠普2 - 2患者相比,惠普1:1和惠普(表2 - 1病人1)。其他时域指标RR、SDNNindex pNN50 RMSSD显示类似的趋势,尽管没有统计学意义。多元线性回归分析惠普2 - 2和SDNN SDANN,分别进行调整之前描述混杂因素(26]。惠普2 - 2是消极的、独立与SDNN和SDANN(表相关联2)。除了惠普2 - 2,最强的决定因素模型年龄(SDNN的 )和心率( SDANN),最强的因素是年龄( )、心率( )和β受体阻滞剂治疗( )。在调整了年龄、性别、心率、肌酐清除率,惠普和β受体阻滞剂治疗,2 - 2还是SDNN和SDANN显著相关。

表2
SDANN SDNN差异,高灵敏度患者c反应蛋白之间的结合珠蛋白基因型2 - 2相比,患者结合珠蛋白基因型1 - 1和2 - 1。

hs-CRP水平显著高于在惠普2 - 2患者相比,惠普1:1和惠普(表2 - 1病人1)。多重线性回归分析的hs-CRP和惠普2 - 2(表2),调整了混杂因素已知从先前的研究27,28]。惠普基因型之间的关系和hs-CRP仍然重要虽然减毒。只有惠普2 - 2显示一个积极的和重要的协会与hs-CRP模型。

4所示。讨论

目前的研究表明惠普基因型之间的密切联系和心血管风险标志物HRV hs-CRP CKD患者。因此,惠普2 - 2明显降低患者HRV和hs-CRP水平较高。

4.1。结合珠蛋白基因型和心脏性猝死的风险

Kanbay等人建立了SCD的最单一的CKD患者死亡的重要原因(3]。很好的描述SCD一般人群的危险因素也适用于CKD患者(3]。然而,一些独特的自主失衡等因素和炎症是公认的15]。施瓦兹建立了心脏自主控制的重要性SCD的发病机制(31日]。HRV正在越来越多地作为一个有效的和容易获取的自主改变预后的标志(7]。审查的Ranpuria et al ., HRV是一个有前途的替代标记为SCD CKD患者和一个潜在的修改结果测量(32]。

在血液透析患者中,Oikawa等人发现SDNN下降原因以及心血管病死亡的预测(8]。最近,钱德勒等人研究了CKD患者HRV阶段3 - 5表明低HRV与更高的心血管疾病发生风险和死亡风险独立相关(33]。克里斯腾森等人曾解决的问题可能HRV和惠普基因型之间的联系(24]。患者的死因,时域变量之间的显著联系RMSSD和惠普2 - 2所示。RMSSD主要反映了短期迷走神经调制的窦房结。目前的研究没有显示RMSSD和惠普2 - 2之间的联系。然而,一个非常重要的联系惠普2 - 2和SDNN SDANN,主要反映昼夜节律和长期波动,证明。

自主神经系统和炎症之间的关系建立了显示增加迷走神经的基调是没有细胞因子合成(34]。特蕾西(35第一次描述了这个胆碱能抗炎通路作为一个可信的,分子机制HRV和hs-CRP之间的联系。CKD患者群,Psychari等人证明了负关联炎症标记白细胞介素- 6和SDNN SDANN,分别为(36]。此外,群体的终末期肾病患者中,帕尔克等。15发现hs-CRP之间积极的联系和SCD,独立于其他已知的心血管危险因素。直接影响交感迷走神经传导系统和结果加重的语气可能导致的风险增加SCD (15]。是三种常见的弱氧化剂惠普基因型,惠普2 - 2可能无法阻碍氧化损伤自主神经系统,特别是在CKD患者暴露于prooxidative环境由于尿毒症毒素。因此,惠普可能有助于减少HRV以2 - 2战平。

4.2。结合珠蛋白基因型和动脉粥样硬化的风险

研究建立了惠普2 - 2作为一个潜在的心血管疾病风险预测没有CKD的患者。薛潘et al。37]表明更广泛的心肌梗塞病人发生在惠普2 - 2。Delanghe等人表明,惠普2 - 2冠状动脉搭桥手术的患者需要更多的移植,移植存活时间较短(38]。相反,在一个嵌套控制de Bacquer等人的研究表明,惠普1 - 1患者的风险更高惠普IHD与惠普相比2 - 2和2 - 1患者(39]。在CVD和惠普基因型糖尿病研究显示更一致的结果,在人类研究[21),最近在一个小鼠模型(40]。税等人在强心脏研究(20.),惠普2 - 2是一个主要的预测心血管疾病的糖尿病患者。然而,在弗雷明汉的后代群体的横断面研究[41),税等人发现惠普Hp 2 - 2和2 - 1糖尿病患者心血管疾病患病率下降。

可能关系hs-CRP和惠普2 - 2在几个研究已经检查了。外围闭塞性疾病,患者Delanghe et al。42]发现更高,然而统计无关紧要,hs-CRP在惠普相比,惠普1 - 1和2 - 2患者Hp 2 - 1病人。同样,Braeckman et al。43)发现更高,但也未予重视,hs-CRP显然健康惠普Hp惠普相比2个人1 - 1和2 - 1个人。然而,Delanghe等人在原发性高血压患者hs-CRP惠普高2 - 2患者(44]。最近,Mohieldein等人没有发现联系惠普和炎症在糖尿病的标志45]。不幸的是,肾功能评估在这些研究。

本研究建立一个潜在的角色为惠普2 - 2作为心血管疾病的风险预测与hs-CRP CKD患者通过一个协会。大量研究已经证实,hs-CRP是炎症的有效且证据确凿的标记(11),因此预测患者的动脉粥样硬化和心血管死亡率的IHD [13)以及慢性肾病患者,最近证明了Bazeley et al。14]。

在CKD患者,结果在惠普基因型和心血管疾病是相互矛盾的。Pernod等人发现了一个流行的惠普2 - 2两倍在终末期肾病患者高CVD风险,定义为心血管事件之前,糖尿病,或血脂异常,而终末期肾病患者心血管疾病风险很低(46]。在一群终末期肾病患者糖尿病,Burbea et al。22)发现了一个惠普1 - 1患者的生存优势高于60年,而患者低于60年展示一个更好的生存在惠普2 - 2。然而,Pernod等人发现之间没有联系惠普终末期肾病患者的基因型和心血管死亡率(23]。

抗氧化能力之间的差异的几种机制提出了惠普的基因型。脂质氧化中起着至关重要的作用在动脉粥样硬化的起始47),脂质氧化的第一步是由redox-active金属如铁。这等人表明,惠普2 - 2与高循环氧化低密度脂蛋白水平从而构成潜在proatherogenic通路惠普2 - 2 (48]。敲入惠普2 - 2的动物模型小鼠,税等人证明了惠普对动脉粥样硬化斑块调制通过增加局部炎症。惠普2 - 2斑块积聚更多的巨噬细胞和抗炎细胞因子水平降低(49]。此外,惠普2 - 2与减少一氧化氮有关生物利用度(50,51),内皮功能障碍的重要步骤,因此启动动脉粥样硬化。

4.3。限制

我们的研究有一些局限性。群体相对较小,由四个阶段的慢性肾病患者。此外,潜在的肾疾病模式是潜水员和包括疾病高和低水平的炎症。的设计研究是横断面其余偏见的风险,和因果推理不能成立。

5。结论

总之,慢性肾病患者,观察负面协会惠普2 - 2和HRV之间。此外,惠普2 - 2与hs-CRP呈正相关。因此,惠普2 - 2可能表明一个贫穷的CKD患者的结果,可以推测,惠普2 - 2在慢性肾病患者可以帮助预测心血管风险之前在糖尿病患者。

利益冲突

作者报告没有利益冲突。作者仅负责内容和论文的写作。

确认

作者感谢实验室技术员英奇Valbak Aardestrup,夏洛特•摩斯Skov和安妮Bentzen-Petersen细致的工作。同时,他们表达他们的感谢病人参与这项研究。