肾病综合征的分子机制综述

摘要

足细胞病(MCD)和局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)合并膜性肾病是肾病综合征的主要原因。肾素、podocin、TGF-的表达有所改变β，狭缝隔膜成分以及转录因子和跨膜蛋白已经在足细胞病中得到证实。考虑到蛋白尿的发病机制，一些研究已经指向上皮-间充质转化的参与。此外，一些标记物如TGF-的有效性β1、nephrin, synaptopodin, dystroglycans和malondialdehyde已经被确定在MCD和FSGS的分化中。实验模型和人类样本表明，自身抗体在膜性肾小球肾炎、肾损伤和蛋白尿事件中起重要作用。Megalin和磷脂酶a2受体被认为是上皮下免疫复合物形成和肾脏疾病发生的抗原。此外，补体系统似乎在基底膜损伤和膜性肾病蛋白尿的发展中发挥关键作用。本文着重介绍肾病性蛋白尿发生过程中常见的分子变化。

1.介绍

多种原发性和全身性肾脏疾病，引起尿中蛋白质的过量丢失[1］．进展为肾病综合征的疾病可分为三类:抗体介导的疾病(例如，狼疮、膜增生性肾小球肾炎和膜性肾病);代谢紊乱(如糖尿病、淀粉样变和Fabry病)和足细胞病[2，3.］．以蛋白尿为病程的主要原发性肾小球病有足细胞病(微小病变和局灶性节段性肾小球硬化)和膜性肾病。足细胞病的特征是足细胞的改变。这些变化可能是在结构或分子水平上发生的，一些蛋白质已被证明是肾损伤和蛋白尿发展的关键[4］．

2.Podocytopathies

足细胞功能障碍可有特发性、遗传性或反应性病因。后者涉及对各种侮辱的反应，包括机械压力、药物、毒素、病毒感染和尚未识别的循环蛋白质[5］．局灶粘连激酶(focal adhesion kinase, FAK)在足细胞病常见的足突消失中发挥重要作用[6，7］．

局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)涉及缝隙膜的改变[8，9]以及细胞骨架和细胞压力[8- - - - - -10］．此外，FSGS可能是由于毛细血管袢塌陷所致，这可能与HIV-1相关[11］．突变WT1基因也会导致Denys-Drash综合症[12］．足细胞蛋白的改变或其编码基因的突变在足细胞病的发病机制中起重要作用。肾素及肾素同源物Neph1的变化[13]，在cd2相关蛋白(CD2AP) [14，15，在mFAt1中[16，或在podocin中[17都被描述过。常染色体隐性改变NPHS2基因导致类固醇抵抗性肾病综合征[12，18，19］．NPHS2基因多态性导致微小改变病(MCD)患者蛋白尿[20.］．有人提出，细胞凋亡、坏死或细胞粘附作用的丧失可诱导足细胞从GBM脱离，在fsgs介导的超滤过程中发挥核心作用。足突细胞骨架的改变可能导致肾病综合征的发展，足突蛋白被认为与足突稳定性有关[21，22］．管腔膜的另一个组成部分是名为GLEPP-1的跨膜酪氨酸磷酸酶，它可能作为受体[23或同时调节压力和过滤速率[24］．GLEPP-1在FSGS和塌陷性肾小球病患者中表达下调，但在MCD患者中表达正常[25］．最近的研究表明，足多沙辛在肾病综合征中增加[26］．

FSGS中肾小球硬化的发病机制可能是肾小球前纤维化细胞因子如IL-13和IL-4的增加[27- - - - - -30.]，而其他研究提示TGF-增加β这一过程的级别[30.，31］．

TGF -β通路控制细胞对许多慢性肾小球损伤的反应，从而导致细胞外基质的产生增加，足细胞数量和面积增加，以及凋亡[32- - - - - -37］．TGF -β信号通路可能在肾小球硬化和间质纤维化的细胞机制中起关键中介作用[35］．TGF-的中介物βSmad7信号在足细胞损伤的临床病例中强烈表达。TGF-诱导小鼠足细胞体外培养β显示Smad7和TGF-SS1均与细胞凋亡有关，提示Smad7参与足细胞的进行性减少[38］．

有研究表明，TGF-在肾脏的表达较高β与MCD患者相比，FSGS患儿中可观察到1。这一发现提示TGF-β肾脏基因转录可能提示FSGS肾损害的发展[39］．

有证据表明，足细胞在遭遇抗原后可能发生上皮-间充质转化(EMT)。在这种现象中，足细胞缺乏其特定的上皮细胞标记物，如nephrin, P-cadherin和occludens-1，而获得间充质细胞的特定标记物，如结丝蛋白，成纤维细胞特异性蛋白-1，基质金属蛋白酶-9,I型胶原蛋白，α-平滑肌肌动蛋白和纤维连接蛋白。这些变化可能导致肾小球滤过屏障的破坏，从而导致蛋白尿[40- - - - - -42］．

高架TGF -β1的产生可能诱导整合素连接激酶(ILK)的表达，这是一种与许多蛋白尿肾病发病机制有关的蛋白。足细胞中ILK的上调可能通过蜗牛转录因子诱导决定这些细胞中EMT的发生[43］．

FSGS和膜性肾病患者足细胞的nephrin mRNA表达低于MCD患者的细胞[44］．显然，EMT事件更常与FSGS和膜性肾病相关，而不是MCD。

肾素是狭缝横膈膜的重要组成部分。它还可以作为其他蛋白质到足细胞膜的强有力的招募者，如podocin和CD2AP [45］．肾素蛋白的胞内结构域是由Src家族激酶磷酸化的酪氨酸[46］．nephrin磷酸化的酪氨酸残基可能与Nck接头蛋白结合，从而引起肌动蛋白的局部聚合[47，48］．在成年小鼠中，已经证明抑制Nck在足细胞中的表达，促进了蛋白尿、肾小球硬化和足突形态学改变的快速诱导。这些结果表明，Nck蛋白可能有助于保持成人肾小球滤过屏障的完整[49］．

足突由肌动蛋白细胞骨架组成，其主要成分为肌动蛋白本身，α-肌动蛋白和突触素[50，51］．某些肾病综合征可能在上调后出现细胞骨架重组α辅肌动蛋白(21］．显性突变的α-肌动蛋白4 (ACTN4)基因与FSGS的发生相关[52］．synaptopodin的表达在MCD肾病综合征中一般保留，但在FSGS中降低[53］．其他足细胞骨架结合蛋白的表达，如反红聚糖，在FSGS中保持不变，但在活性MCD中降低[54］．一些研究表明，肌动蛋白细胞骨架结构与缝隙横膈膜的一些成分如podocin、nephrin和CD2AP之间存在重要的相互作用[55，56］．

肾病综合征是由其在足细胞中的改变，即足细胞足突的消失，以及细胞骨架的结构变化和狭缝隔膜的分子重组[57］．B7-1分子(CD80)是一种跨膜蛋白，通常只在B淋巴细胞和抗原呈递细胞的细胞表面存在[58- - - - - -60］．Reiser等研究表明，在应激条件下，B7-1可能在足细胞上表达，从而导致肌动蛋白细胞骨架的重组和狭缝隔膜分子成分的调节[61］．提示B7-1可能直接参与肾病综合征的发病机制。

有时，FSGS和MCD的鉴别是非常困难的，主要是肾活检显示肾小球数量不足。在这些病例中，典型的FSGS局灶性硬化无法被证实[4］．在这些情况下，迫切需要发现其他标记物。丙二醛是氧化应激诱导的脂质过氧化标志物，可能发生在急性或慢性肾病[62，63］．已经观察到，与MCD患者相比，FSGS患者尿和血清丙二醛水平及其肾小球表达均升高[64，65］．这表明，氧化应激标志物的组织表达应被视为鉴别诊断工具。

3.膜性肾病

膜性肾病(MN)是成人肾病综合征最常见的原因之一，约占20% [66- - - - - -68］．

MN的主要致病机制是免疫复合物在上皮下区域的沉积，导致肾小球毛细血管逐渐变薄[68，69］．已超过50年[66，67，69- - - - - -71]，建立海曼肾炎模型，用肾皮质粗品免疫大鼠。从该模型中收集的数据表明，上皮下肾小球沉积是由于循环免疫复合物，由大鼠肾刷状边缘的膜组分引起的[66- - - - - -69，71- - - - - -74］．此外，随着被动海曼肾炎模型的出现，观察到使用针对刷状边缘蛋白的抗体治疗的大鼠也有同样的上皮下沉积，这表明循环免疫复合物对这种事件不是必需的[75，76］．

后来发现megalin是参与这一过程的大鼠抗原。Megalin在足细胞足突的基底表面表达，这是形成免疫复合物的上皮下空间。这是足细胞参与免疫复合物形成的第一个证据。随着基因组测序技术的发展，特异的巨蛋白表位被发现并与免疫复合物的形成相关[66，69，71- - - - - -74］．随着megalin的发现，建立了用阳离子胎牛血清免疫兔锰的实验模型。该程序导致观察到，专门免疫的动物能够有上皮下IgG和C3沉积，而接受阴离子或中性血清的动物在系膜中有复杂的沉积。这种海曼肾炎的实验模型已经在狗、猫、兔子、大鼠和小鼠中复制[77］．同样，在接受阳离子血清的动物中，蛋白尿更为强烈，这表明足细胞可能在免疫复合物的形成中不起关键作用[72- - - - - -74，78］．通过cDNA微阵列分析胎牛血清免疫后产生锰的小鼠的肾皮质，发现175个基因的表达发生了改变，这些基因与正常肾脏、金属硫蛋白-1- mt -1、组织蛋白酶D-CtsD和层连蛋白受体LAMR-1-1有关，这些基因之前与损伤、炎症和细胞-基质相互作用有关。过表达。这种表达的增加被Western blotting证实，CtsD和Mt-1主要表达于肾小球的小管间质腔室和LAMR-1，免疫组化证实其分布[74］．

其他酶如DPP IV、NEP或氨肽酶A也被认为是动物模型中循环抗体的靶抗原。NEP酶位于人和兔肾的鲍曼囊和近端小管。然而，在足细胞中也发现了DPP IV酶，提示这两种酶抗原可能参与了膜性肾病的发病机制[67，68］．

第一个与自身免疫性疾病相关的人类抗原是磷脂酶A2受体(PLA2R)。这种抗原在足细胞中表达，它是甘露糖受体家族的成员，作为分泌的磷脂酶的跨膜受体。PLA2R与其特异性抗体的相互作用可能增强补体级联的激活，进而可能破坏滤膜，诱发蛋白尿[71，78］．最近的研究表明，70%的MN患者中存在磷脂酶A2受体(PLA2R) [79］．

补体系统的作用似乎对疾病的发展至关重要。这是合理的，因为IgG免疫球蛋白与补体组分C1q结合会诱发蛋白尿[66，69，71］．分析从膜性肾病收集的肾活检中肾小球毛细血管区域显示存在补体系统的C5b-9膜攻击复合物。动物模型表明足细胞病变可能是由肾小球膜损伤和免疫复合物沉积所产生的活性氧(ROS)介导的。这些ROS可能通过脂质过氧化作用增强对基质蛋白的损伤作用。C5b-9复合物可能直接或通过诱导ROS的产生破坏足细胞DNA。足细胞病变可能增加基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)在这些细胞中的表达，这可能导致IV型胶原降解和nephrin表达的改变。因此，脂质过氧化、补体系统激活和ROS的产生将为膜性肾病提供未来的治疗靶点[66，68，69，71，72］．补体系统的另一种分子最近与膜性肾病有关，它是C4d [80］．C4d由经典或凝集素补体途径产生。该片段高度稳定，并共价结合到细胞表面。MN患者出现C4d原位沉积，认为该分子参与了本病的发病机制。然而，有趣的是，这种沉积在微小病变疾病中不可见，这种分子有很大的潜力作为鉴别诊断这两种实体的工具[80］．

免疫球蛋白亚类IgG1和IgG4常在锰中发现，在肾小球中沉积相同，但在产前疾病患者中表达不一致。对IgG1、IgG4和抗nep抗体的产生情况的评估表明，IgG4单独不足以产生肾病。如果母亲产生的抗nep抗体水平降低，但IgG4亚类持续，则其所生的孩子没有出现任何肾脏改变。另一方面，母亲产生各种抗体的孩子在出生时确实存在肾衰竭。一个合适的解释是，IgG类的Fc部分会与补体系统发生不同程度的相互作用，并诱导不同的细胞病变[66- - - - - -68，70- - - - - -72，78］．

4.结论

原发性肾小球病蛋白尿的机制是复杂的，并依赖于肾小球滤过屏障的所有成分。在原发性膜性肾小球病中，一些分子如megalin和磷脂酶A2受体被认为是负责上皮下免疫复合物的抗原，它改变了肾小球的通透性。在FSGS和MCD足细胞病中，从细胞骨架、细胞跨膜和缝隙隔膜中观察到的蛋白质分子变化诱导足突消失和负电荷改变，导致强烈的蛋白尿。了解每个临床实体所涉及的机制对最佳治疗选择和充分的患者随访极为重要。

作者的贡献

J. R. Machado和L. P. Rocha对这项工作作出了同样的贡献。

致谢

这项研究是在巴西MG州乌贝巴的Triangulo Mineiro联邦大学普通病理学部的肾病病理学服务机构进行的，获得了Conselho nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)， Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de nível Superior (CAPES)的资助。Fundação de Amparo à pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG)和Fundação de Ensino e pesquisa de Uberaba (FUNEPU)。

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