文摘
在子宫内暴露在不利的环境似乎计划永久生理和新陈代谢,对胎儿的健康长期后果或后代。这是观察到的后代大坝提交高钠摄入量在怀孕期间出现干扰肾发育和血压。这些改变是降低血浆血管紧张素ⅱ水平(暗)和我(在肾还受体的变化1)和增殖蛋白激酶(MAPK)表达式在帖子natal肾脏发展。临床和实验证据表明,肾素-血管紧张素系统(RAS)参与肾发展。许多的影响通过MAPK通路介导暗生。细胞外signal-regulated蛋白激酶(erk)在细胞增殖和分化发挥关键作用。总之,孕期和哺乳期高钠摄入可以引起干扰肾后代发展导致功能和结构改变,坚持成年生活。这些变化可以至少在一定程度上减少RAS相关活动考虑到这个系统在肾的发展具有重要的作用。
1。介绍
高血压的风险、肾和心血管疾病的部分是在出生之前通过子宫内的因素决定的。在子宫内暴露在不利的环境似乎计划永久生理和新陈代谢,对胎儿的健康长期后果或后代1,2]。nephrogenesis在老鼠胚胎第12天开始和完成在出生后10至15天3,4]。临床和实验证据表明,renin-angiotensinn系统(RAS)参与肾发展(5- - - - - -11]。在大鼠肾脏血管紧张肽原表达式是更高的妊娠后期和新生儿时期同时检测到肾素mRNA从胚胎天17和高在胚胎20和新生儿相比,成人(7,8]。肾内容是暗生了好几倍的新生大鼠和小鼠比成人同行。表达的受体也暗生更大程度在新生大鼠9]。的信使rna 1型受体(暗生1)已被发现在新生大鼠的肾肾小球细胞增殖和分化10]。
纤连蛋白的增加,-SM-actin (平滑肌肉肌动蛋白),PCNA增殖细胞核抗原和p-ERK(细胞外signal-regulated蛋白激酶)肾皮质的表情观察1 -和7-day-old老鼠,其次是减少肾发育期间(12]。激活这些蛋白可能至少部分由于增加肾和肾皮质MAPKs内容暗生。纤连蛋白的细胞外基质(ECM)的重要组成部分。形成ECM代表肾脏细胞分化的关键事件(13,14]。纤连蛋白是一种糖蛋白,可以从细胞或ECM与一些蛋白质相互作用,诱导细胞迁移和粘附的变化(14]。它也已经证明人类胎儿血管系膜细胞表达-SM-actin [15,16)肾脏发育期间,大规模的细胞增殖已经观察到发生(17]。
RAS突变基因编码组成部分是与常染色体隐性肾小管发育不全(18]。从胎儿肾管发育不全显示缺乏小管分化,和动脉壁显著增厚。这些胎儿也出现无尿、羊水过少和头骨骨化的缺陷。老鼠的肾脏的质询angiotensin-deficient显示盆腔扩张与萎缩的乳头,小叶间动脉和传入小动脉的内侧增生,肾小球与轴系膜扩张,肾小球面积减少,支离破碎的纤维化,间质单核渗透,和外髓质小管扩张周围间质纤维化(19]。
许多的影响还通过增殖作用介导的蛋白激酶(MAPK)通路(20.- - - - - -22]。MAPK家族由丝氨酸/苏氨酸激酶,它分为三个主要的子组:细胞外signal-regulated蛋白激酶(erk) c-Jun n端激酶(物)/压力激发了蛋白激酶,和p3823]。erk在细胞增殖和分化发挥关键作用(图1)。相比之下,p38和物MAPKs已经涉及生长抑制和凋亡[22]。AII-converting MAPKs家族的酶调节组件的表达在从新生大鼠肾脏21]。减少肾小球数量在15天大的胚胎培养48和120小时ERK和p38抑制剂(23]。蔡等人发现与卡托普利治疗新生大鼠7天增加物2和p38 MAPKs表达在肾脏,而这些增加高出暂时与凋亡细胞的数量(21]。
24小时尿量和液体摄入高相比,怀孕的母报高盐摄入的怀孕女性对照组。体重变化也更高的怀孕女性怀孕的女性相比,实验组与对照组(24]。总的来说,这些结果可能反映了细胞外液量的增加大坝的实验组可能导致RAS活动的减少。RAS活性的改变也可以发生在新生大鼠。自肾脏发展有着重要作用,各水平较低的后代,以应对高盐摄入的大坝在妊娠期和哺乳期可以引起肾脏功能和结构在这些动物的干扰。
2。肾发展的后代大坝报高钠在怀孕期间摄入
产妇高钠摄入量与肾脏有关胎儿发育SRA系统上通过其对等离子体体积的影响和导致肾脏功能和结构的变化(12,25,26]。我们观察到,在以前的研究中,纤连蛋白减少,-SM-actin、PCNA p-ERK MAPK(图2),在1,暗生肾皮质的表情已经幼崽从大坝钠摄入量相比同龄控制大鼠(12]。因此,有一个时间的减少之间的联系还和p-ERK MAPK表达的减少-SM-actin、纤连蛋白和PCNA表达在肾皮质,暗示这些发现可能的关系。我们还观察到的表达减少1受体已经老鼠的母亲收到了higher-salt摄入量与相同年龄的控制。由于肾脏发展受到RAS,在RAS功能变化可能发生在后代由于各水平较低,以应对高盐摄入大坝在怀孕期间。一些还通过p-ERK通路介导的影响(20.- - - - - -22]。erk在细胞增殖和分化发挥关键作用(图1)。另一方面,增加p-p38和p-JNK MAPKs表情观察30-day-old幼崽的大坝高钠饮食。物和p - 38涉及生长抑制和凋亡。
我们的结果表明,间质细胞和肾间质成纤维细胞激活发生在分化,增加确认的纤连蛋白和PCNA的表达在肾皮质1 -和7-day-old动物。这些细胞的激活可能是由于,至少在某种程度上,增加肾还生产。老鼠出生的母亲收到了高盐摄入在第一天的年龄下降-SM-actin、纤连蛋白和PCNA表达在肾皮质,以及减少的数量AII-positive肾小球细胞和间质隔间与控制相同的年龄。有实验证据表明还可以诱导这些细胞表型的修改(27,28]。的upregulation-SM-actin合成由这些细胞通常是与增加细胞增殖和ECM有关。在肾脏的发展过程中,大规模的扩散已经观察到(17]。因此,肾表达的变化还在动物出生母亲喂高盐饮食会影响肾细胞增殖和ECM产后期间生产的发展。肾小球滤过率(GFR)下降也是30-day-old动物从这个组中观察到。这些数据表明,扰动发生在子宫内的生命能引起持久改变的生物学成年的幼崽。
Koleganova et al。26验证,产妇高盐摄入会导致最终的肾小球数量减少,glomerulomegaly,蛋白尿的后代。卡多佐et al。25)发现,先天和后天sodium-overloaded老鼠显示增加蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)下降与肾脏氧化应激有关。因此,该损害后代肾组织可能与至少部分与干扰在大坝的抗氧化防御。除此之外,在新生儿观察到抗氧化防御系统被改变(29日]。Beausejour et al。30.)表明,氧化应激的标记(硝基酪氨酸表达式),一氧化氮(一氧化氮合成酶)的生产商,在肾脏和凋亡指数增加怀孕的老鼠食用高钠饮食与减少Na+- k+腺苷三磷酸酶mRNA和活动。在执行一项研究肾近端小管细胞,发现氮oxide-derived产品(如过氧亚硝基)抑制Na+- k+atp酶活性通过硫醇的氧化组这种酶(31日]。古兹曼等人报道,这种抑制是伴随着Na的减少+端依赖溶质运输(32]。此外,还观察到内源性一氧化氮在Na起着直接的抑制作用+- k+腺苷三磷酸酶活性在肾脏33]。Koleganova et al。(2011)显示的表达- - - - - - Na+- k+atp酶蛋白质和RNA水平显著低于大坝的后代高钠饮食(26]。
我们还发现24)更高的分数阻力指标在肾皮质病变也许可以对肾小球硬化症和120天的后代从大坝增加盐摄入量相比同龄控制老鼠(图3)。这些变化是相关的巨噬细胞数量的增加肾小球和肾皮质。巨噬细胞激活缺氧和氧化应激在受伤的组织可以释放纤维发生的肽,如TGF -(转化生长因子)、interleukin-1内皮素,还和激进的氧物种,导致加剧炎症过程和纤维化34]。
3所示。从大坝血压的后代提交期间高钠摄入量怀孕
高血压在新生儿从大坝提交孕期和哺乳期高钠摄入量(12,24,25,35]。da Silva等人观察到,成年老鼠提交产前盐过载了RAS功能障碍(36]。他们发现,血浆肾素活性没有修改,以应对高盐摄入的成年老鼠提交产前时期高盐环境。有证据表明各受体在大脑区域参与心血管疾病控制和水和电解质平衡影响围产期高钠摄入量(37,38]。也表明,加压应对周边一切皆增加成年老鼠提交围产期盐摄入与基底盐摄入量(38,39]。然而,研究从波特et al。40)表明,限制孕产妇产前时期暴露于高钠饮食是不足以程序持久的高血压的后代,但一个增强的加压和tachycardic急性应激反应并坚持成年。因此,作者得出结论,重申加强急性应激反应中观察到这些动物有可能产生永久性的心血管疾病。
4所示。结论
孕期和哺乳期高钠摄入可以引起干扰肾后代发展导致功能(蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)下降和高血压)和结构改变(降低肾小球数字、glomerulomegaly肾小球硬化症,阻力指标病变)也许可以和坚持成人的生活。这些变化可以用RAS相关至少部分活动,在肾的发展具有重要的作用。