基于Cystatin c的hiv感染儿童肾功能评价

抽象的

背景．人类免疫缺陷病毒(HIV)目前已被确认为肾脏疾病的危险因素，非洲人后裔的负担增加。方法．我们用ELISA技术测定了205例未接受art治疗的艾滋病毒感染儿童的血清胱抑素C水平，并将其与明显健康的儿童的水平进行了比较。结果．The mean ± SD serum cystatin C level of children with HIV infection was 1.01 ± 0.44 mg/L, significantly higher than the mean value in the control group, that is, 0.72 ± 0.20 mg/L (）.The mean ± SD cystatin C-based estimated GFR of children with HIV infection was 102.7 ± 31.0 mL/min/1.73 m²，明显低于126.9±28.5 mL/min/1.73 m²在对照组中，）.与对照组相比，eGFR < 90 mL/min/1.73 m的艾滋病毒感染儿童比例明显更高²（21.5％对5.4％;）.hiv感染儿童中慢性肾病(CKD)患病率为10.7%。5岁以上hiv感染儿童cystatin c为基础的eGFR与CD4计数呈正相关(;）.结论．在艾滋病毒感染的儿童中，CKD的患病率很高，需要使用基于胱抑素c的方法定期监测他们的肾功能。

1.介绍

自1989年以来，Strauss和他的同事已经报道了儿童中与艾滋病相关的肾脏疾病[1]．慢性肾脏病是发病率现在，因为全面的艾滋病关怀与高效抗逆转录病毒疗法（HAART）和及时治疗感染HIV的儿童中的一个主要原因的机会性感染使患者足够长住发展肾损害。HIV相关慢性肾脏疾病的早期阶段通常是无症状的，经常与肾小球滤过率（GFR）轻度减少表现。做出早期诊断和治疗机构，以防止进一步下降到需要肾脏替代治疗的终末期肾病（ESRD）是必要的。这是在资源贫乏的非洲设置更有针对性其中用于肾脏替代治疗设备是有限的，非常昂贵[2，3.]．

由于饮食、性别、种族、肾小管分泌和肾外消除增加的影响，常用于GFR估计的血清肌酐是不准确的[4，5]．此外，肌肉萎缩在艾滋病毒感染的非洲儿童中普遍存在，进一步削弱了肌酐作为该队列中肾脏功能测量指标的有效性[6，7]．相反，cystatin C是一种120氨基酸、13-kDa蛋白，属于溶酶体半胱氨酸蛋白酶竞争性抑制剂cystatin超家族，在所有有核细胞中具有恒定的产量，在肾小球中自由过滤，无系统性再吸收或肾小管分泌[8- - - - - -10]．此外，其血清水平不受年龄、性别和肌肉质量的显著影响。因此，胱抑素C作为肾脏功能的标志优于肌酐。同样，以胱抑素c为基础的公式将反映GFR的金标准测量，并比以肌酐为基础的公式更早地反映肾功能受损[7，11，12]．

综上所述，本研究采用基于血清胱抑素c的方法对hiv感染儿童的肾功能进行评估，以便准确、及时地发现早期CKD，预防ESRD。

2.方法

2．1.研究环境和参与者

这项研究进行了2011年5月至10月在儿科门诊(流行)的艾滋病毒诊所只有三个公立医院(贝宁大学教学医院、中心医院和Stella奥巴桑乔儿童医院)提供医疗护理包括抗逆转录病毒疗法(ART)贝宁城的艾滋病毒感染儿童,尼日利亚南部。这些诊所得到了美国总统艾滋病紧急救援计划(PEPFAR)和非政府组织的支持。这是一项横断面研究，由贝宁大学教学医院伦理委员会批准。获得家长/监护人和十岁以上儿童的书面知情同意。

参与者的艾滋病毒状态根据使用Scient HIV-1/2（Abbott，Tokyo，Japan）的标准化的连续测试算法确定，然后是Uni-Gold Recombigen HIV（Trinity Biotech，Wicklow，Ireland）进行正面测试．HIV-1/2 Stat-Pak（Chembio，Medford，NY）用作血清不和谐的结果的“绑架”[13]．诊断是基于两个独立的样品记录HIV阳性DNA PCR检测，对于那些谁被诊断为18个月岁之前。所有连续的ART-天真感染艾滋病毒的儿童，年龄在18个月在POP诊所17年来，被招募。总之，227艾滋病毒感染儿童参加了在研究期间的POP诊所;22被排除：需要9急性病立即入场;由于溶血七个样品被丢弃;6名患者没有因为样本不足或溢出的CD4 +细胞计数/百分比结果。因此，205 HIV感染的儿童患者。

此外，在3家公立医院普通门诊接受随访的205名年龄和性别匹配、明显健康的艾滋病毒阴性儿童作为对照。<5岁者与最近半年进行年龄匹配，≥5岁者与最近一年进行年龄匹配。匹配在血清胱抑素C分析样本之前进行，以避免偏倚。患有镰状细胞病、心脏病、既往诊断为肾病的患者以及正在使用全身类固醇的患者被排除在外。

2.2。数据采集​​和临床评价

根据其不同的患者负荷，分别以5：2：1的比例从3个公立医院招募参与者。获得了相关的社会阶乘和临床信息。与会者的社会经济分类是基于孕产妇教育和父亲职业[14]．他们被彻底检查过了。同时，对其胸片检查肺结核。根据经修订的世界卫生组织儿科临床分期标准，对感染爱滋病毒的儿童进行分期[15]．在这项研究中，研究对象被进一步描述为“晚期”或“未晚期”艾滋病毒病[16]．晚期艾滋病毒疾病被定义为世卫组织临床3期或4期，CD4 % < 25%(5岁以下儿童)，或CD4+ T细胞计数<350细胞/mm^3.（儿童≥5年）。

２.３.取样及实验室程序

从每位研究参与者身上提取5毫升(5毫升)血液。两毫升5毫升的血凝块,而由此产生的血清冷冻离心后−8°C到分析血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C .其余3毫升的血液进行了分析在总统防治艾滋病紧急救援计划/ UBTH实验室CD4 +细胞计数或百分比的艾滋病毒感染儿童,检测HIV抗体的控制,和血红蛋白电泳。所有样本在采集后一小时内，用装有旋塞盖的冰封聚乙烯容器从采集地点运送到PEPFAR/ uth实验室。标本容器被编码以确保保密。

在82个批次的样品中，使用中国长春WKEA医疗用品公司生产的试剂盒，采用Sandwich酶联免疫吸附试验(ELISA)技术定量测定胱抑素C，灵敏度为0.01μ.g/L，特异性100%，检测范围:30μ.克/ L-800 μ.g/L and LOT 20110726. The end product was measured spectrophotometrically at 450 nm using a micro-well Diareader ELX800UV (Dialab GmbH Vienna/Austria). The actual concentration of serum cystatin C in the sample was obtained by multiplying the measured cystatin C concentration by a dilution factor of 5 [17]．血清胱抑素C水平高于1.00 mg/L被列为与以往研究相同的升高[7，16]．The GFR (mL/min/1.73 m²)，由Filler和Lepage推导的cystatin c为基础的方程估计[11: Log (GFR) = 1.962 + [1.123 * Log(1/胱抑素C)]，其中1/胱抑素C是血清胱抑素C浓度(mg/L)的倒数。

2.4。统计分析

使用社会科学软件包(SPSS) 17.0 (Windows Inc;美国芝加哥,IL)。人体测量-评分使用世卫组织AnthroPlus软件计算，该软件使用世卫组织儿童生长标准和世卫组织参考文献2009 [18]．然后，hiv阳性组的得分与使用曼-惠特尼测试的对照组进行了比较以及。

年龄、胱抑素C和eGFR等连续数据被总结为平均值(±SD)，而性别、社会经济阶层和艾滋病毒阶段等分类数据被表示为比例。使用Fisher精确检验或Pearson卡方来比较分类数据检验用于评估两种平均数之间的任何显著差异。一个双向值< 0.05被认为是显著的。对eGFR和CD4+细胞计数之间的相关性进行Pearson相关检验。

3.结果

3．1.研究参与者的人口学和临床特征

研究对象为205名感染HIV的儿童(男性98名，女性107名)和205名未感染的儿童。HIV感染儿童的平均±SD年龄为年，而对照组为年。最年轻的研究参与者只有1.5岁，而最大的是17岁。在205名感染艾滋病毒的儿童中，11名(5.4%)来自上层社会经济阶层(SEC)， 83名(40.5%)来自中产阶级，111名(54.1%)来自下层社会经济阶层，与对照组相比，下层社会(，，）.感染艾滋病毒的儿童更瘦(BMI)-score - 0.83 vs 0.40;)，更短(HAZ评分- 0.65 vs 0.02;）和点火器（WAZ得分-1.015 -0.02对比;)与对照组比较(表1）.

基于WHO儿科临床分期系统，129名儿童（62.9％）上有1级或而76（37.1％）有3或4期疾病（高级）2病（未高级）。Using WHO immunological staging, 41 (38.7%) of the HIV-infected children younger than 5 years had CD4+ cell percent <25% while 23 (23.2%) of children ≥5 years had a CD4+ cell count less than 350 cells/mm^3.，两者都属于晚期疾病。

３．２．所有研究参与者血清胱抑素C水平

平均血清胱抑素C水平mg/L与hiv感染组比较mg/L (值= 0.000)。同样，48名(23.4%)艾滋病毒感染儿童血清cystatin C > 1 mg/L，对照组为11名(5.4%)。值= 0.000)。在所有年龄组，平均血清胱抑素水平在感染HIV的儿童比对照组高显著（、表2）.

年龄，体重，身高与血清胱抑素C的相关性，BMI是不是在孩子的两组显著。此外，还有与胱抑素C在孩子不到5岁的CD4％无显著相关（；）.然而，在5岁以上的hiv感染儿童中，CD4+细胞计数与胱抑素C显著相关(；）.

３．３．基于胱抑素c的研究参与者的肾小球滤过率估计

估计HIV感染儿童的平均肾小球滤过率(eGFR)为mL / min / 1.73米²哪个明显低于mL / min / 1.73米²在对照组中(）.此外，44例(21.5%)感染艾滋病毒的儿童eGFR降低< 90 mL/min/173 m²对照组为11例(5.4%)。总的来说，感染艾滋病毒的儿童中eGFR < 90 mL/min/173 m的比例明显高于对照组²（；桌子3.）.

本研究中hiv感染儿童的慢性肾病(CKD)患病率为10.7%。感染艾滋病毒的儿童患CKD的可能性是对照组的12.2倍(Fisher确切检验= 17.703;或= 12.202;95% c.i. = 2.830-52.608;重要,）.

患有CKD的艾滋病毒感染儿童的平均年龄和体重指数与没有CKD的儿童相似。CKD的高峰年龄为5-9岁。CKD患者的男女比例为1.2:1，其中13人(59.0%)处于HIV疾病的免疫晚期。此外，与其他患者相比，他们的平均CD4计数明显较低，血清胱抑素C较高。CD4计数< 200是hiv感染儿童CKD的预测因素(OR = 5.926;C.I. = 1.403 - -25.028;；桌子4）.

3．4．肾功能与艾滋病儿童感染阶段的关系

5岁以上hiv感染儿童的肾小球滤过率(egfr)与免疫分期之间的相关性有统计学意义(）.然而，在那些<5岁没有这种关联（；桌子5）.此外，在所有年龄层中，eGFR与HIV感染的临床阶段之间没有显著的相关性:(<5岁:；，；≥5年:，，）.

在本研究中，5岁及以上儿童的肾功能(使用基于胱抑素c的eGFR评估)与CD4计数显著正相关(；；数字1）.

4。讨论

这项研究证实了hiv感染儿童血清胱抑素C的高水平。他们平均血清胱抑素C (mg/L)高于平均值(mg/L);16在拉各斯]在感染艾滋病毒的儿童。The difference could be partly due to the larger proportion of children with elevated serum cystatin C (>1 mg/L) in this study than in the Lagos study (23.4% versus 16.7%). However, the high level of serum cystatin C of HIV-infected children found in this study is similar to the mean value ( mg/L) found by Jones et al. [7在营养与健康生活(NFHL)研究的250名艾滋病毒阳性成年人中。与Jaroszewicz等人的测定值(0.93 + 0.32 mg/L和0.92 + 0.22 mg/L)一致[19]在波兰和Odden等。[20.)。此外，本研究中较高的血清胱抑素C均值与之前关于黑人艾滋病相关肾脏疾病负担增加的报道一致[21]．

与对照组相比，感染艾滋病毒的儿童有显著高于血清胱抑素在本研究中，所有年龄组C水平。这是Esezobor等人的研究结果是一致的。[16以及来自世界其他地区的报告[19，20.]．这一趋势表明，肾脏作为艾滋病病毒的宿主[22]，遭受亚临床损害，导致艾滋病毒感染者血清胱抑素C持续升高。因此，在这项调查中，近四分之一的艾滋病毒感染儿童血清胱抑素C (>1 mg/L)升高，这是该队列中肾脏和心血管预后不良以及死亡的预后[23]．值得注意的是，所有年龄组的对照组血清胱抑素C水平始终保持在Finney等人发表的参考范围内。[10为了孩子的健康。由于胱抑素C没有显著的肾小球外排泄途径，在这些对照中获得的稳定水平反映了健康儿童婴儿期后GFR的稳定性。

这项研究发现，参与者的胱抑素C和身体质量指数之间的相关性，证实了在非洲的研究以前的报告[16]及其他地区的研究[11，24]．这意味着胱抑素C在一般人群中，甚至在经常营养不良的艾滋病毒感染非洲儿童中，仍然是肾功能的准确标记。在这项研究中，只有CD4计数与血清胱抑素c显著相关。这与Jaroszewicz等人的发现相反[19发现血清胱抑素C水平与CD4计数之间没有相关性。这可能是由于ART对研究参与者血清胱抑素C水平和CD4计数的双重影响[19]．

HIV阳性组cystatin c -基eGFR均值为mL / min / 1.73米²，明显低于与以往报告相符的年龄及性别配对对照组[16，25]．21.5%的hiv感染组cystatin c为基础的eGFR低于正常范围(<90 mL/min/1.73 m)²）进一步证明了艾滋病毒对肾功能的不利影响。因此，美国传染病学会的抗HIV药物协会（IDSA）推荐HIV感染儿童GFR的定期监测，以可停止或减缓其进展[及时发现肾功能损害并采取措施24]．另外，GFR与血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的精确测量将使得推荐药物剂量调整，以避免通过肾脏排泄的药物的全身毒性[26]．因此，正如这项工作所显示的，在治疗前和随访中准确测量HIV感染的GFR与良好的肾脏预后有关。

在本研究中，CKD在hiv感染儿童中的高患病率(10.7%)与之前尼日利亚使用cystatin c为基础的方法对hiv感染儿童的研究报告一致[16]．这高于Iduoriyekenwen等人获得的5.1%患病率[27最近在一个研究中心(uth)使用其基于肌酐的egfr的艾滋病毒感染儿童。这进一步证实了在这个队列中胱抑素C比肌酐的优越性。然而，本研究的患病率低于Jones等人发现的15.2%。7在250名使用以胱抑素c为基础的eGFR的艾滋病毒感染成人中。Jones等人观察到CKD的高患病率[7]显然是由于在他们的一些研究参与者中，HIV疾病持续时间更长，使用肾毒性药物，以及肝病、糖尿病和病毒性肝炎等共病[7]．半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的水平也可以通过非肾因素，包括全身性炎症的影响[7]．

在本研究中观察到，艾滋病毒感染的儿童更容易患CKD (OR = 12.202;C.I. = 2.830 - -52.608;），与HIV感染儿童高亮肾脏替代治疗的需求日益增加，其卫生系统目前正在对该次区域准备不足之间的CKD的负担增加的报道一致[2，3.]．有没有在研究与CKD儿童中男性占优势，与非洲人的之前的报道一致[28，29]．在这项研究中CKD的发病高峰年龄组（5-9岁），通过Anochie等报道一致。[29在哈科特港患有艾滋病相关CKD的儿童中。这可能是由于大多数围产期受感染的儿童在学龄时出现了涉及肾脏和其他器官的并发症，或者可能是由于该地区流行的艾滋病毒血清型的类似毒性/肾病效应。此外，与以往的报告一致[16，21，本研究中感染艾滋病毒的儿童明显瘦弱于对照组，更可能处于社会经济下层，描绘了贫困-营养不良-疾病的循环。

在这项研究中发现的CKD的其他重要预测因子包括最低CD4计数< 200细胞/mm^3.，与Emem等人的研究结果一致[30.在尼日利亚南部hiv感染者的多中心研究中。此外，Jones等人[7和其他研究人员[18，21研究发现，CD4计数低和/或血清胱抑素C升高是艾滋病感染者肾脏疾病和有时死亡的预测因素。此外，Jaroszewicz等人[19]发现高病毒载量和长期使用抗逆转录病毒疗法是CKD的危险因素。然而，这项研究中招募的儿童的病毒载量尚未确定。

在本研究中，艾滋病毒感染儿童的eGFR与CD4计数呈正相关，这与尼日利亚之前的研究报告相反，后者发现艾滋病毒感染儿童的肾脏功能与免疫/临床阶段之间没有关系，可能由于样本量小而不足。Emem等人[30.和其他调查人员[7，29，31证实在HIV疾病的晚期免疫阶段肾脏功能恶化。令人惊讶的是，在5岁以下的儿童中，肾功能与免疫状态的相关性并不显著，这可能是由于他们感染HIV病毒的时间较短[31]．

在本研究中，尽管肾脏功能与5岁以上儿童的免疫阶段相关，但在所有年龄组中肾脏功能与HIV疾病的临床阶段无显著相关性。这是一个与Wools-Kaloustian等人的报告一致的HIV感染临床-免疫学不一致的实例[32]认为肾损害严重的免疫抑制是显著相关，但独立的几个参数艾滋病毒感染的临床分期。这可能是由于这样的事实，共同合并症如结核病，在阳性组10％以上的发现，在这项研究中，分类患者分为先进的临床阶段，不论其肾或免疫状态。相反，肾功能损害可能是HIV疾病的一些病人的第一个表现。温斯顿等。[31]研究发现在一个大系列约50％的患者后来被证实有严重的免疫抑制和HIVAN是在演示否则临床症状。因此，他们无意中分为HIV疾病的早期临床试验阶段，直到进一步的评估证实了先进的免疫阶段，肾脏疾病[31]．本研究的优势在于仅招募ART-naïve患者，并在单个实验室分析血清胱抑素C，避免了系统性错误。

这项研究的局限性包括缺乏对CKD病因的评估，缺乏蛋白尿的数据，蛋白尿是肾脏损害的重要标志[33]．此外，我们使用的GFRs的单次测量，而不重复3个或更多个月后，以排除在GFR [瞬态还原33]．半胱氨酸蛋白酶抑制剂C用浊度测定法来导出填料的式[测量11]．然而，我们用酶联免疫吸附法测定胱抑素C。此外，与其他估算GFR的公式一样，Filler的公式尚未在艾滋病毒感染的儿童中得到验证。

综上所述，在hiv感染儿童中CKD患病率较高，CD4计数最低< 200个细胞/mm^3.是本研究中CKD的一个潜在危险因素。年龄≥5岁的HIV疾病免疫分期晚期儿童的肾功能明显较早期儿童差。本研究发现CKD的高负担和血清胱抑素C升高预示着早期肾功能不全，在这个世界上医疗服务不足的地区提供基本卫生保健/抗逆转录病毒治疗项目时，应考虑到这一点。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

阿比奥顿构思了这项研究。所有作者都参与了论文的设计、数据分析、撰写和评论。

致谢

作者对参与这项研究的儿童、照顾他们的人以及PEPFAR/ uth实验室的工作人员表示感谢。感谢艾多古医生，UBTH的化学病理学顾问。

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