文摘
越来越多的证据支持这一概念,子宫内环境变化的“敏感”时期的胚胎发育或出生后婴儿的饮食影响个人发展,导致健康状况改变。这种现象被称为“发展规划”或“健康和疾病的发育起源。”的风险发展晚发性疾病,如高血压、慢性肾脏疾病(CKD),肥胖和2型糖尿病是增加早产儿在< 37周的早产儿或低出生体重(激光焊)婴儿出生时体重< 2500 g。遗传和环境事件导致随后的慢性肾病和高血压风险的编程过早或激光焊的个人。大量的观测表明,对随后的慢性肾病和高血压过早或激光焊婴儿介导的,至少在某种程度上,通过减少肾元养老。主要的影响因素在子宫内环境与低相关最后肾元数量包括子宫胎盘机能不全、孕产妇低蛋白饮食,高血糖,维生素a缺乏症,接触或干扰内源性糖皮质激素,和乙醇暴露。探讨早产的影响,激光焊,子宫内的环境,和婴儿喂养对高血压和肾脏疾病的发展在今后的生活中以及检查肾脏的作用在高血压和慢性肾病的发展规划。
1。介绍
尽管许多治疗方案的可用性高血压、心血管、肾脏疾病,这些疾病的患病率、发病率和死亡率在儿童和成人仍然很高(1]。因此,说明这些疾病的因果关系和发病机理是至关重要的。研究Widdowson和McCance在1960年代证明加速度或迟钝的增长率在产后早期营养不良引起的老鼠导致了两种截然不同的生活和不同的解剖,生理,和化学发展(2]。在1980年代,巴克所做的研究表明,收缩压在年长的孩子他们的出生体重负相关3]。大约在同一时间,布兰诺假设早期肾元质量损失导致反渗透法剩余肾元导致后续高血压、蛋白尿、进行性肾损伤(4]。这些和后续研究提供了初步证据表明,次优在子宫内环境可能使或“程序”个人发展中肾或心血管疾病的风险增加以后的生活(5- - - - - -9]。虽然很多潜在的机制提出了疾病的发育起源,这些机制的许多可能的特点是正常肾脏形态发生的中断导致的肾单位数量减少,肾血管的异常发展(5]。在这篇文章中,我们将讨论生物和分子机制连接前和产后提示肾元养老,发展中肾脏的血管化和编程的高血压和肾脏疾病在晚年。
2。肾的形态发展的主要措施
证据来自动物模型和人类研究表明肾单位的最终数量可以减少不良产前条件和使后肾脏疾病(6]。在胚胎肾脏发育形成新的肾元是由分支输尿管的芽(乌兰巴托)源于尿管在人类怀孕的第五周,(在小鼠胚胎天E10.5) (10]。在整个迭代分支,每个乌兰巴托提示诱发肾元祖细胞形成肾元,从而形成后肾的肾(5]。乌兰巴托本身会形成肾收集管道,肾盏、肾盂、输尿管。成熟的人类肾平均~ 785000(范围:210332 - 1825380)肾元(11]。在人类正常的肾单位数量差别很大,一个肾肾单位减少补充的可能少肾储备适应改变饮食或补偿肾损伤。后肾的血管化与上皮nephrogenesis同步(12]。在老鼠的肾脏,首次检测到小动脉E15-E16(鼠妊娠期是21天)12]。形成的后肾和肾血管化是由多个基因网络(10,12]。异常表达或信号的神经胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF) / Ret生长因子受体,转录因子Six2和我们,或肾素-血管紧张素系统组件可能是参与肾单位开发的编程(10]。Nephrogenesis继续直到34-36周的胎儿的生命。收购后的全部补充肾元34至36周妊娠的人类,不能形成新的肾元,和随后的肾小球发生发展通过肥大。值得注意的是,错误的后肾的器官发生导致肾单位减少养老,在肾血管异常,肾发育不全、高血压和肾脏和泌尿系统先天性畸形(CAKUT),儿童肾功能衰竭的主要原因(13]。尽管我们对形态的理解事件和重大进展遗传程序直接nephrogenesis,潜在的分子机制,占最终减少肾单位数量,以应对不佳在子宫内或围产期环境和肾脏结构的变化如何影响疾病风险在以后的人生是不完全的理解。下面,我们将讨论在肾元禀赋差异低出生体重(激光焊)和早产儿和探索nephrogenesis错误的链接对慢性肾病和高血压。
3所示。激光焊和早产肾脏发展的角色
3.1。介绍
激光焊(出生体重小于2500 g)结果早产(在< 37周的早产儿)或宫内生长受限(IUGR)。“IUGR”一词是用来指定一个胎儿,没有达到其增长潜力,因为遗传或环境因素。”使用最广泛的定义IUGR胎儿的估计重量低于第十百分位的胎龄(GA)。IUGR的结果在一个婴儿的诞生是小胎龄(SGA)。在缺乏IUGR、早产或足月婴儿天生适合孕龄(AGA)。重要的是,IUGR出生早产儿或术语的一个常见疾病(14]。
3.2。激光焊影响Nephrogenesis,血压,和慢性肾病
动物和人类的研究已经证明了激光焊的协会与后来的肾小球数量减少,肾脏功能障碍,和高血压。例如,与出生体重肾小球数量直接相关,而肾小球体积与激光焊婴儿出生体重呈负相关(15]。激光焊小婴儿肾脏和肾单位数量减少(16- - - - - -20.]。激光焊SGA婴儿表现出减少30 - 35%的肾单位数量和高血压的风险较高21- - - - - -24]。观察到肾单位减少禀赋是伴随着内皮功能障碍可能继发于受损的血管生成,减少生产、或一氧化氮的功能(23,24]。56的研究激光焊与IUGR 4 - 6岁的儿童,收缩压和舒张压明显高于对照组相比(25]。这些观察结果证实了其他研究[26- - - - - -28]。在2012年的一项荟萃分析,激光焊与几率增加有关(1.2)高血压的发展(29日]。激光焊之间的血压差异和正常出生体重随着年龄的人放大(30.]。关于激光焊之间的相关性和肾脏损伤,IUGR与联合概率微蛋白尿(1.81),(ESRD(1.58),并降低肾小球滤过率(GFR) (1.79) (31日]。最近的一项荟萃分析表明,患蛋白尿的风险,减少肾脏功能,或ESRD增加了81,79和58%,分别在激光焊新生儿(8]。蛋白尿,进步的可靠预测肾脏疾病,也更常见的成年人出生婴儿激光焊(31日,32]。成年人是早产儿和激光焊的发病率增加局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)蛋白尿相关(33]。这些发现与布伦纳协议假设早期肾元质量损失导致反渗透法剩余肾元导致二级FSGS,蛋白尿,进行性肾损伤(4,34,35]。不幸的是,它是不可能分离早产的影响在本研究结果中观察到的激光焊。观察性研究的系统回顾和荟萃分析白等人研究了激光焊的协会CKD的未来风险(9]。这项工作评估31组和病例对照研究,包括数据出生体重和肾功能大于12个月的年龄。低出生体重之间的重要关联被发现和估计肾小球滤过率(GFR),蛋白尿,迹象。这一分析确定一致的激光焊和随后的慢性肾病的风险之间的联系。动物模型也证明了激光焊的协会与后来的高血压或肾功能损伤。例如,激光焊由于子宫动脉结扎兔模型与后代的肾小球数量减少(36]。激光焊引起孕产妇膳食蛋白质限制在妊娠导致28 - 29%降低肾小球数量和更高的血压在8周的年龄大鼠(37]。孕产妇限制蛋白质摄入量在鼠怀孕导致激光焊,有意识的平均动脉压升高,肾小球滤过率(GFR)下降,肾小球数量减少,glomerulomegaly和没有区别的总量在成年后肾小球(38]。集体,多项研究表明,激光焊带来的高风险低肾元养老和肾小球肥大。维持足够的肾功能nephrogenesis完成后,剩余的肾小球需要进行代偿性肥大,一个适应,可能导致加速功能肾单位的损失。从而减少过滤表面积可能导致后续高血压通过限制在肾钠排泄。激光焊的一个可能的因果关系,肾元养老,高血压和慢性肾病,持续评估机制与胎儿生活事件的进一步定义这种风险。
3.3。Nephrogenesis早产的影响,血压,和慢性肾病
在美国超过12%的婴儿出生早产儿(在< 37周的早产儿),说明很多新生儿进入子宫外生活活跃nephrogenesis [49]。确定早产的效果本身对肾的影响和发展人类高血压和慢性肾病的编程是受到很多不成熟的新生儿,展览IUGR有多种健康问题和暴露于各种药物可能会影响nephrogenesis。例如,急性肾损伤(AKI)在8% - -24%的早产儿(50]。使用非甾体抗炎药、氨基苷类抗生素、利尿剂也被证明可能阻碍nephrogenesis过早出生的新生儿(51]。过早AGA新生儿的尸检研究表明,早产,没有IUGR,是降低径向肾小球数量(RGCs)与足月控制和肾小球数量与胎龄(直接相关39)(表1)。RGCs与阿基早产儿生存> 40天低于那些没有阿基,而肾小球面积最高在早产新生儿阿基(39]。因此,产后nephrogenesis继续在早产儿和由阿基抑制。此外,早产导致肾小球肥大,可能导致反渗透法和随后的肾损伤(39]。几个研究表明,早产儿IUGR的存在并不进一步增加的风险的高血压肾增长或发育不良。在这方面,超声表现在20岁时表现为个人肾脏大小降低早产在< 32周的早产儿比足月控制和SGA和AGA个人之间没有区别肾大小(40]。因此,要么IUGR没有影响肾大小不成熟的个人或缺乏显著差异可能是由于本研究的不足。相比之下,Drougia等人的一项研究报道,肾长度(调整后的体重和表面积)是减少儿童出生早产儿和SGA相比那些过早和AGA [18]。过早AGA婴儿出生时减少了肾脏大小相比AGA项新生儿和演示没有显著改善肾随着年龄的增长在18个月的年龄20.]。值得注意的是,出生时肾脏体积或过早SGA的18个月的年龄低于过早AGA婴儿,建议减少体重遗传算法有更强的影响肾比独自孕龄增长[20.]。高血压患病率在19岁增加早产新生儿出生在< 32周的妊娠期,但这不是显然与IUGR的程度(43]。类似的观察是由Singhal等人表明血压测量在15岁足月之间没有差别,早产AGA或早产SGA (IUGR)个人(44]。然而,endothelial-dependent血管舒张是减少早产SGA与早产AGA或足月的个体。这些结果不支持假设仅早产导致高血压。相比之下,瑞典一个大型研究报道逆协会收缩压与GA以18岁单独或与遗传算法调整的出生体重(IUGR),但不是出生长度调整遗传算法(45]。逆GA与协会的血压为出生体重大的调整后,表明IUGR可能会进一步增加后续高血压早产儿的风险。作者提出,胎儿软组织的吸积率线性骨骼生长的质量而不是与编程有关的高血压。预订等人报道,收缩期动态血压高于成年女性出生早产儿AGA SGA与术语AGA或术语(46]。平均血压和brachioradial动脉脉搏波速度,动脉硬化,因此,高过早SGA与过早AGA或术语AGA婴儿测量时岁(47]。差异中发现这些研究可能涉及到不同的方法用来测量血压。总体而言,现有的证据表明,减少肾元养老早产后并不一定导致高血压。可想而知,高血压可能发生只有当剩余肾单位的功能储备耗尽低于一定的阈值。
肾小球滤过率(GFR)较低和较高的微蛋白尿发生率在SGA与AGA早产儿出生在< 32周的妊娠,这表明IUGR的存在可能会进一步增加进行性肾功能衰竭的风险在早产儿和肾脏损伤(31日]。肾小球滤过率(GFR)符合这些发现,菊粉间隙测量的平均年龄为7.6岁儿童在SGA与低AGA过早个人(48]。然而,尿白蛋白/肌酐比值或血压没有差别。在非人灵长类动物的研究表明,早产没有IUGR可引起肾发育异常(42]。早产狒狒在125年交付(词= 185)天的妊娠期进行了研究后21天的子宫外的生活,相比GA-matched控制交付和研究在146(125 + 21)天的妊娠。肾脏早产狒狒都大,降低了肾小球密度,扩大肾小球,囊性鲍曼的空间,和肾小球萎缩簇,而肾小球后代的数量和总肾小球数量没有差别(42]。肾小球异常的比例范围从0.2至18%,这表明肾脏发展同样早产可能不会产生不利影响。因为过早狒狒收到出生后抗生素(庆大霉素、氨苄青霉素),可想而知,肾小球的变化观察到这组antibiotic-induced引起肾毒性。因为肾脏发展非灵长类实验模型不同于灵长类动物(例如,nephrogenesis继续逐年在鼠标或鼠),观察在这项研究更与人类疾病相关。事实上,早产儿也有更高比例的扩大肾小球而胎死腹中妊娠控制(41]。然而,在肾脏或体重没有区别尸检SGA和AGA婴儿之间。这可能是由于追赶逐年增长的肾脏在SGA早产新生儿或不足的研究由于少量的早产婴儿SGA 28 (6)。此外,肾发生的区域的宽度比妊娠控制低早产婴儿,这意味着减少能力形成新的肾元在子宫外环境41]。死产SGA婴儿或活胎产的SGA婴儿出生一年内死亡有更少的肾元比控制胎死腹中AGA婴儿或控制AGA新生儿出生一年内去世,分别为(22]。这些发现表明,IUGR的存在可能会进一步减少肾单位数量。小鼠的实验研究表明,早产在足月分娩前1 - 2天导致肾小球数量减少了20%,导致血压升高,肾小球滤过率(GFR)较低的测量和高尿白蛋白/肌酐比值在5周的年龄比足月的控制(35]。因为这些早产的影响不能解释为不利的子宫内环境,可想而知,过渡到子宫外的环境会导致过早终止nephrogenesis由孕产妇剥夺发展中肾肾发展至关重要的因素。一些观察性研究在人类似乎同意这种可能性(39,41,45]。总的来说,这些观察结果表明:(1)早产肾脏可能功能肾单位减少,从而增加容易受损的肾功能在产后早期和后来在生活和在幸存的早产儿(2)补偿机制包括肾小球肥大,可能导致反渗透法。总的来说,早产协会不IUGR后肾脏功能障碍或儿童高血压是微妙的,需要进一步的调查。
3.4。减少肾元编程高血压可以分离的号码吗?
尽管巴克和布伦纳的假设提供了一个解释协会与高血压和肾脏疾病肾单位数量减少,没有明确的证据表明低肾元养老本身引起高血压或肾功能损伤的风险增加。此外,一些动物研究表明,减少肾单位数量本身没有出现调解后高血压的发展。霍普et al .,在研究肾单位数量以及有意识的平均动脉压降低美联储在老鼠的母亲产后135天相比,低蛋白等热量的饮食在妊娠和产后正常蛋白饮食喂养的大鼠(16]。作者提出,终身限制蛋白质饮食的明显的降血压效果可能是由于影响产后期间介导的。虽然产后的本质因素可能负责观察对血压的影响仍有待阐明,一个潜在的机制可能涉及尿钠排泄压力关系转向降低平均动脉压。因为产后nephrogenesis继续在老鼠,Wlodek et al。52]假设肾元养老和血压的雄性后代出生母亲胎盘限制可以通过改变调制交叉培养的产后(授乳的)环境。子宫胎盘机能不全,由结扎子宫动脉的妊娠18天(21),导致乳腺功能受损,双重的减少垃圾大小、嗜中性白血球减少症,成人高血压。交叉培养这些刚出生的幼崽到与正常哺乳母亲阻止了肾元赤字和高血压52]。相比之下,小狗的母亲没有结扎子宫动脉的垃圾大小减少出生时匹配自发低垃圾大小观察子宫胎盘机能不全组然后cross-fostered出生时到母亲接受结扎子宫动脉没有肾元赤字但发达高血压。作者得出结论:(1)产前诱导的肾元赤字可以纠正提供正常的产后泌乳,和(2)程序可以分离的降低高血压肾单位数量在子宫胎盘机能不全模型。这些发现并不证明因果关系恢复肾元养老通过改善产后泌乳和预防高血压。可想而知,优化产后营养发展心血管系统或其他因素的影响(如血管活性的因素),调节血压,防止高血压的发病nephrogenesis独立的影响。鉴于80%的大鼠肾脏肾元形式出生后第十天,同样有可能的是,后代的肾元赤字胎盘限制母亲在胚胎或产后早期生成53]。新研究肾单位数量在出生时和在特定产后时间点需要确定营养救援预防肾元赤字或克服了先前存在的赤字,产后nephrogenesis“加速”。在一起,这些观察结果表明,产后环境也是很重要的在确定发展规划的结果,减少肾单位数量本身似乎并不协调所有编程高血压。此外,减少肾单位数量之间有显著差异在生命早期和肾元损失在以后的生活中(例如,肾脏捐赠作为一个成年人)后肾脏疾病或高血压。对老鼠的研究表明,单边肾切除术在肾脏的后期发展(当nephrogenesis仍在继续)肾小球滤过率(GFR)导致更高的肾切除术相比,在成年早期(nephrogenesis完成后)54]。这大概反映了更有力的补偿机制在发展中有机体。
3.5。妊娠期环境因素对肾和心血管的影响结果
越来越多的证据表明,发育编程的血压和肾脏功能障碍(如与孕产妇健康条件。CKD和妊娠期糖尿病),营养不良、饮食不足,和怀孕期暴露于某些物质(表2)。子宫胎盘机能不全,IUGR的最常见原因之一,发生在7 - 10%的怀孕和通常是由于贫困孕产妇健康,母亲吸烟、或母体营养不良(59- - - - - -61年]。大约有25%的孕妇她们在怀孕期间吸烟,和吸烟是其中一个最可改变的危险因素在发达经济体(IUGR59- - - - - -61年]。暴露于吸烟在子宫内与英国石油(BP)在成年后代增加(62年,63年]。尼古丁,香烟中的主要成分,导致血管收缩,减少胎盘血以及胎儿氧气交付导致异常的胎儿血管发育(93年,94年]。此外,母亲吸烟刺激血管收缩剂的生产和血栓素A2 (93年]。肾肾素表达被指出是减少在动物模型的子宫胎盘机能不全,导致减少RAS活动期间nephrogenesis [90年]。额外的因素与降低肾元养老和高血压有关儿童包括孕产妇妊娠期间使用可卡因或酒精(64年]。乙醇与雌二醇可能协同作用的发展如肾盂积水、肾功能异常中常见先天性畸形胎儿酒精综合征(65年,66年]。另一种机制与肾脏功能障碍与产前乙醇暴露包括细胞死亡的增加在该地区的发展中肾管和Na-K-ATPase肾皮质的活动(67年]。使用消炎痛表现意涵与胎儿肾损害与少尿和羊水过少95年- - - - - -97年]。研究表明,非甾体抗炎药在子宫内导致肾小球滤过率(GFR)下降,肾血流量减少,肾小球异常,管式发展(80年]。的观察围产期孕产妇营养不良等侮辱,怀孕期间暴露于药物或毒素,或子宫胎盘机能不全伴有高血压晚些时候或CKD表明编程不是特定于single-maternal因素。
3.6。机制,调解的影响妊娠期对肾和心血管结果环境因素
虽然我们理解底层机制与高血压和慢性肾病的编程还远远没有完成,实验模型提供了某些机械的信息。动物模型评价孕期低蛋白饮食的影响表明,后代的肾小球数量减少开发在成年后高血压控制后肾器官发生改变了基因的表达(35,55,56,77年,83年,98年- - - - - -102年]。突变基因的重要作用,直接后肾器官发生发育编程支持肾功能和血压的观察,多态性配对盒子里2 (Pax-2)或受潮湿腐烂,基因显示肾脏的正常发展的关键在动物模型中,与人类和肾体积的下降可能因此与数量减少的肾元(103年,104年]。暴露在孕产妇低蛋白饮食在子宫内河鼠导致高血压与微血管稀疏(减少动脉和毛细血管密度)和减少血管生成(105年,106年]。值得注意的是,微血管稀疏与高血压有关(107年]。另一种机制,通过这种机制孕产妇低蛋白饮食可能导致肾发育不全的后代是通过增加糖皮质激素的浓度通过胎盘的downregulation steroid-metabolizing酶11β-hydroxysteroid脱氢酶2型(11βHSD2) [56]。减少11βHSD2活动增加内源性皮质醇水平,导致血浆容量增加二次增强肾钠潴留和最终食盐过敏高血压(68年]。RAS中扮演一个重要的角色在胎儿生长受限和高血压的发展应对孕产妇低蛋白饮食。减少肾元养老和肾小球肥大是伴随着新生intrarenal RAS抑制,系统基本正常的肾脏发育(99年- - - - - -102年]。此外,产妇低蛋白饮食会增加食盐过敏高血压的风险(57]。观察盐敏感性的后代可能是由于增加的表达Na-K-2Cl (NKCC2)转运蛋白的厚提升肢体亨利循环或减少活动的Na-K-ATPase内髓集合管(108年,109年]。乌本苷、Na-K-ATPase配体,这些老鼠废除细胞凋亡和细胞增殖增加后肾的芽(110年,111年]。氧化应激和随后的编程高血压炎症可能是另一个重要因素。在这方面,母亲低蛋白饮食的老鼠引发氧化应激和炎症的后代112年]。推测低蛋白饮食的结果在一个相对缺乏一氧化氮(NO),一个强大的血管舒张,补充精氨酸,没有捐助,可以保护(58,113年- - - - - -115年]。怀孕的大鼠的脂质过氧化作用抑制剂补充美联储低蛋白饮食防止海拔在血压和改善血管舒张和微血管稀疏的后代(116年]。
糖皮质激素在肾元养老的重要性和编程的高血压研究结果表明,政府外源性糖皮质激素对大鼠怀孕导致肾单位数量减少,可能通过downregulation乌兰巴托分支形态发生的基因和导致高血压在成年生活68年,69年,78年,117年,118年]。孕产妇管理,糖皮质激素在妊娠前三个月羊导致正常出生体重与后续发展高血压的男女(117年,118年]。观察到编程的高血压可能是由于异常的乌兰巴托分支形态发生和减少glomerulogenesis intrarenal RAS可能二次变更(117年]。补充母体与ω- 3脂肪酸饮食防止dexamethasone-induced高血压、hyperleptinemia,和upregulation肾Na-K-ATPase活动的后代,从而提供一个潜在的治疗干预的机会(79年]。考虑到接触地塞米松在Na IUGR刺激活动的动物模型+- h+在近端小管换热器;增强肾小管重吸收钠可能发挥作用在高血压发展规划(79年]。雌激素在编程的一个重要角色的血压明显的观察,在切除卵巢的雌激素替代动物规范化血压在IUGR动物模型(119年]。政府IUGR大鼠的血管紧张素II (Ang)强化观测到英国石油(BP)的增加,表明RAS在高血压的发病机制很重要在这个模型。IUGR大鼠的两性的血管内皮生长因子(VEGF)水平下降,生长因子的关键正常肾元养老(91年]。
孕产妇盐摄入量增加会导致肾脏结构和功能的变化类似于妊娠期蛋白质所产生的限制(70年,71年]。过高和低产妇在怀孕期间摄入钠老鼠导致异常的正常后肾器官形成的关键基因的表达,减少最终的肾小球数量的后代,在今后的生活中诱发高血压(76年,120年]。事件引起的肾hypodysplasia高孕产妇妊娠中盐摄入量缓激肽B2受体缺乏的老鼠提供了证据的原则,环境因素可能与单基因突变导致异常的肾发展(121年]。
实验和观察性研究表明,早产也可以影响两个血管发育和功能(122年]。降低密度小动脉和毛细血管与高血压有关107年]。血管化的重要性在编程后高血压的发现支持的减少早产儿视网膜血管化观察是增加患高血压的风险(123年]。新生儿的母亲与子痫前期(妊娠期高血压)主动脉内膜中层厚度增加,血清甘油三酯水平升高(124年]。激光焊是增加动脉壁刚度在青少年和成年人47,125年]。endothelial-dependent动脉受损放松,早期高血压发展的标志,可能会持续到成人生活在激光焊婴儿23,24]。这些事件可能会导致增加心血管疾病的风险。鉴于缺乏弹性蛋白在动脉壁的主要决定因素是动脉壁刚度和弹性蛋白合成的主动脉出生后迅速降低,硬弹性蛋白含量可能是一个可能的原因降低动脉和高血压和心血管疾病的风险增加晚年(125年]。
氧化应激与高血压的发展规划。在生理条件下胎儿缺氧与成人相比。出生后突然血氧含量增加,导致氧自由基的生成(126年]。早产儿有不成熟的抗氧化系统对氧化应激发生在过渡到子宫外的生命或需要氧气疗法,因为肺不成熟(127年]。妊娠期母体蛋白质限制老鼠导致损伤的抗氧化防御系统以及更短的主动脉血管动脉粥样硬化的端粒长度特征,从而提供一个可能的机械发展的侮辱和心血管疾病之间的联系(128年]。我们理解的机制可能造成的长期后果的异常血管结构和功能,氧化应激,易感个体发育肾脏形态学是不够的。在一起,在动物模型的研究表明,一些特定扰动与异常的肾元养老妊娠环境因素和随后的高血压和慢性肾病的危险。这些改变包括改变基因表达控制后肾器官发生异常的细胞增殖、存活和分化,胎儿暴露在高糖皮质激素水平,肾脏氧化应激和炎症,增加肾脏转运蛋白的表达促进盐潴留。
3.7。产后环境因素对肾和心血管的影响结果
新兴的数据表明,产后早期是一个额外的发展阶段,也容易发展编程。激光焊的快速产后体重新生儿与童年有关高血压(129年]。激光焊的婴儿体重迅速在儿童时期(1 - 5年)血压最高(130年]。在小鼠模型中,喂食高脂肪饮食后热量限制与脂质积累和胰岛素抵抗[131年]。子宫外的孩子生长受限(EUGR) (AGA和体重或身高低于第十百分位出院NICU)与normotrophic相比减少了肾小球滤过率(GFR)测量控制的平均年龄年,表明EUGR随后的肾功能损伤的危险因素在早产新生儿(48]。早产新生儿医源性损伤的风险也在政府的类固醇,非甾体抗炎药/ cox - 2抑制剂或肾毒性抗生素后天(81年,82年]。暴露在nephrogenesis cox - 2抑制剂导致低出生时肾元养老和高血压,坚持通过成年84年]。政府的cox - 2抑制剂与改变老鼠肾发展诱发更大的肾血管收缩(84年,85年]。使用糖皮质激素是一个标准的护理早产儿肺发展加速。最近的研究表明,过早高加索人携带N363S变体基因的糖皮质激素受体(GR)、描述与对糖皮质激素的敏感性较高,开发腹部肥胖和胰岛素抵抗暴露在产前糖皮质激素(86年,87年]。相比之下,运营商的GR ER22/23 K变异,指出对糖皮质激素的敏感性较低有关,早产后防止胰岛素抵抗[86年,87年]。Finken等人的研究的局限性包括一小部分科目N363S变体基因杂合的()和非随机分配糖皮质激素治疗的观察研究。基本在体外和体外研究表明,不同的对糖皮质激素敏感是由于改变transactivating GR的能力(132年]。这些发现支持的可能性,糖皮质激素sensitivity-modulated多态性在连接糖皮质激素过剩GR可能是重要的在子宫内在成年期心血管和代谢疾病。早产和SGA(出生体重小于胎龄第十百分位)新生儿通常经过一段时间的加速产后增长提高肥胖和高血压的风险在以后的生活中(133年]。反过来,在出生体重每增加1公斤,开发收缩压和舒张压升高的可能性在7岁的时候增加了2.19和1.82,分别为(134年]。一个潜在的机制,可能占敏感性高血压肥胖新生儿可能涉及正常人血管紧张素原(AGT)增加产量,一个源血管紧张素II (Ang) [135年,136年]。它还出现高血压,肾发育编程可能是性依赖(89年]。睾酮会增强血管加压的手臂,而雌激素提高vasodepressor手臂。只有雄性老鼠发展低肾元数字,血压升高,肾小球滤过率(GFR)下降和蛋白尿暴露在Angⅱ封锁或cox - 2抑制nephrogenesis [82年,89年]。早期产后过量食物诱发早期慢性肾功能障碍在成年男性,而不是女性大鼠(137年]。总之,早期产后因素也可能计划后心血管风险增加激光焊和早产儿。因此,这将是重要的阐明如何优化护理在NICU的设置达到最佳激光焊或过早出生后新生儿肾脏发展。
3.8。表观遗传因素的作用在肾脏的开发和编程的肾脏疾病和高血压
表观遗传修饰提供了一个潜在的机制如何在早期生活环境影响导致慢性疾病易感性长期变化。表观遗传的基因表达调控机制的主要参与者是染色质DNA或蛋白质甲基化、乙酰化、染色质重塑。转译后的组蛋白的修饰,如组蛋白乙酰化和甲基化的胞嘧啶基地毗邻鸟嘌呤(CpG二核苷酸)可能影响染色质功能和改变基因表达没有DNA序列的变化(138年,139年]。已经表明,母亲低蛋白饮食或吸烟能降低全球甲基化在肝脏的老鼠的后代或人类胎盘,代谢和内分泌器官,可能被视为一种胎儿暴露的“印记”在子宫内(140年,141年]。例如,母亲吸烟放松胎盘CpG二核苷酸的甲基化,这与改变基因的表达途径参与调节细胞死亡、形态、信号和代谢141年]。因为这些基因通路可能的生物和临床意义,观察基因甲基化的改变可能会影响后代的健康。
相关的规定和不正常肾脏的正常发展,最近的一项研究证明了我们之间的联系,一个转录因子肾形态发生的关键,染色质甲基化(142年]。罗马帝国2基因编码dna结合蛋白质,可以指定中间中胚层,一种胚胎组织,随后生成尿道。无处不在的核内蛋白PTIP是一个重要的组件的一个组蛋白H3赖氨酸4 (H3 K4)甲基转移酶复杂,保持活跃的染色质H3 K4甲基化领域。我们蛋白促进大会的H3 K4甲基转移酶通过PTIP复杂,从而连接dna结合监管机构肾脏发育的表观遗传印记(142年]。有针对性的删除PTIP在小鼠肾小球足细胞导致改变选择的表达基因的功能可能是对足细胞足必不可少过程模式,进步蛋白尿,类似于慢性肾小球疾病和足突细胞超微结构的缺陷。这些数据表明,表观遗传的改变或突变监管途径可以改变分化的肾细胞的表型,导致慢性疾病状态(143年]。
肿瘤抑制蛋白激活p53,导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。值得注意的是,严格监管的p53活动是绝对要求正常的肾脏发育(144年]。甲基化的p53基因被发现在足月IUGR大鼠肾脏(92年]。具体来说,IUGR增加p53和伯灵顿(proapoptotic基因)和bcl - 2(抗凋亡基因)mRNA水平下降,导致增强肾细胞凋亡和肾小球数量减少。这些变化都伴随着减少肾的CpG甲基化p53启动子。因此,p53的甲基化可能代表一种机制,有助于成人肾脏疾病的胎儿起源。等表观遗传机制的一个重要角色,组蛋白乙酰化的编程支持肾病治疗的观察胚胎肾与输尿管的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACis)损害芽分支形态发生项目,引发肾增长逮捕和细胞凋亡145年]。除了染色质DNA或蛋白质甲基化和乙酰化作用,基因表达在转录后的级别也可以调节的非编码小分子核糖核酸(microrna)。microrna是小内源性RNA分子约22个核苷酸长度。帽子是一种酶,裂解前体microrna到成熟的microrna。沉默靶基因表达的microrna出现成熟的microrna的目标mRNA的绑定,防止其翻译或诱导降解[146年]。microrna在肾脏发展的重要作用是明显的观察到目标基因的失活小礼帽在乌兰巴托老鼠导致肾盂和肾囊肿(147年]。这些异常现象最有可能是由于丧失成熟microrna在输尿管的芽及其衍生物(肾盂、输尿管和收集管),导致管制表达的基因影响肾脏收集系统开发。
而表观遗传失调日益与肾脏的正常发展的规定,表观遗传学的角色在产前编程等复杂疾病的高血压仍但一个个。集合管上皮细胞钠离子通道(钠)在Na是至关重要的+远端小管的重吸收,从而调节细胞外液量和血压148年]。激活博突变导致Liddle综合征、高血压(一种遗传性疾病,其特征是149年]。醛固酮,上皮钠的主要监管机构+吸收,激活钠增加细胞外液量和血压。最近的研究揭示了小说的表观遗传机制在调节aldosterone-induced控制作用博基因的表达。Aldosterone-induced H3 K79 hypomethylation在特定条件即α启动子的脱抑制有关即α启动子在小鼠髓内收集管细胞(150年]。可想而知,hypomethylation即α可能会导致增强肾钠重吸收,从而有可能在人类高血压。
启动子的基因编码一个溶质载体,Na+- k+2氯- - - - - -转运蛋白1 (NKCC1),通常表示在血管平滑肌细胞,也受到表观遗传调控在自发性高血压大鼠产后发展高血压(月)151年]。值得注意的是,NKCC1维持血管张力有牵连在活的有机体内自NKCC1基因敲除小鼠血压相对较低(152年]。在萎缩,NKCC1启动子是hypomethylated,表达NKCC1后增加高血压的发展相比,控制Wistar-Kyoto大鼠(WKY) [151年]。因此,hypomethylationNKCC1NKCC1 upregulation中扮演着重要的角色在自发性高血压的发展,并增加NKCC1表达式在脉管系统可能是高血压151年]。这些数据表明基因的表观遗传修饰和结果之间的联系在基因的表达改变通路与一系列生理过程有关。
环境影响在个体的早期生活并非唯一原因的长期慢性疾病易感性的变化。新兴的数据表明,集成信号从一个人的母亲一生的营养和健康的经验导致代际转移的环境信息。例如,激光焊或早产的母亲的后代更容易与激光焊或早产出生,指示继代影响激光焊或早产(153年]。基因表达的表观遗传印记,改变基于他们的甲基化状态,很有可能在传输中发挥作用表观遗传信息从上一代154年)(图1)。
4所示。影响当前的状态知识对肾脏的作用在疾病的发育起源
早产和激光焊是肾病发展的危险因素,高血压在以后的生活。大多数研究似乎表明之间的关系不利的宫内环境和肾脏疾病和高血压在今后的生活中似乎是介导的,至少部分由受损肾脏发展和肾元养老。尽管最近的进步说明的细胞和分子机制子宫内环境与肾脏器官发生和发展的起源疾病,包括高血压和慢性肾病,我们对它的理解导致个体病人仍然太有限。常见疾病如高血压被认为是多因素疾病,结果发生的表观遗传和环境因素影响易感基因的个体。最好的替代标记物低儿童肾单位数量包括激光焊、IUGR、身材矮小,减少肾脏体积在超声波和glomerulomegaly肾活检。因为在围产期发病率编程不明显,直到在以后的生活中,所有的患者都有危险(如。、激光焊、IUGR新生儿)应该密切关注整个生活。医疗监测这些新生儿应该包括避免肾毒性药物,优化营养、增长、血压、肾功能,监视蛋白尿,肥胖咨询,和尿路成像时表示。妊娠产前护理的干预措施应包括优化和孕产妇营养,避免药物可能影响胎儿的生长或肾脏的正常发展(例如,RAS阻滞剂),母亲吸烟和饮酒。引入基于数组的方法和最近开发外遗传性更敏感技术,它允许多个基因突变筛查和检测的表观遗传修饰,可以解开复杂的分子相互作用网络。这将有助于确定和预测nephrogenesis受损的发生和后果,慢性肾病,高血压。 Improved understanding of epigenetic and other mechanisms of developmental programming of CKD and hypertension will facilitate development of novel interventional strategies targeted at prevention of these diseases in later life.