文摘

介绍。的百分比galactose-deficient IgA1 (Gd-IgA1)相对于总在血清IgA是最近报道与蛋白尿时采样和随访中为儿童和成人IgA肾病患者。我们试图确定是否存在这种关联在另一群小儿IgA肾病患者。方法。受试者年龄小于18岁的条目。血液样本收集在一个或多个场合测定血清总IgA Gd-IgA1。Gd-IgA1被表示为血清水平和总IgA的百分比。尿蛋白/肌酐比值计算随机样本。斯皮尔曼相关系数的评估研究变量之间的关系。结果。群已经29白种人男性和11个非洲裔美国人:男女比例为1.9:1。平均诊断年龄是11.7±3.7年。之间没有显著相关性被发现血清总IgA, Gd-IgA1或Gd-IgA1百分比与尿蛋白/肌酐比值决定同时与活检或之间的平均血清Gd-IgA1或平均Gd-IgA1百分比和时间平均尿蛋白/肌酐比值。结论。蛋白尿的大小在这群儿童IgA肾病患者比Gd-IgA1水平受其他因素的影响,符合该multi-hit肾脏疾病致病的途径。

1。介绍

IgA肾病(IgAN)是最常见的慢性肾小球肾炎为个人的欧洲和亚洲裔(1,2]。蛋白尿的诊断水平IgAN一直与结果的主要终点(即有关。成人,发展为慢性透析或移植)(3- - - - - -7和孩子们8- - - - - -11]。

IgAN的临床和基础研究数据导致的假设四支安打负责IgAN的临床表现12]。第一个影响是存在的异常糖基化的O有关聚糖在重链终止的循环IgA1铰链区域N-acetylgalactosamine (GalNAc)而不是半乳糖(13]。血清水平升高的galactose-deficient IgA1 (Gd-IgA1)被发现在153年76%的美国白人成人IgAN [14]。IgAN病人在日本和中国也有血清Gd-IgA1水平升高(15,16病人),非裔美国人在美国东南部[17]。另外,升高血清Gd-IgA1水平被发现在77%的22个非洲裔和白人儿童IgAN [18]。

第二个打击是循环免疫球蛋白或IgA抗体特定的感应Gd-IgA1 [19),而第三个打击是合成nephritogenic形成免疫复合物沉积在肾小球系膜。最终达到当地的感应这些免疫复合物系膜细胞的增殖和炎症反应(20.- - - - - -22]。从逻辑上讲,事件相关第四打击会直接或间接的诱导负责IgAN蛋白尿。在最近的一项研究中,血清Gd-IgA1的比例相对于血清总IgA1被发现与蛋白尿时的采样和随访间隔62年儿童和成人患者(23]。这些数据与结果不同抽样的时候在我们最初的报告与成人患者(14]。本研究的目的是确定的血清水平与蛋白尿Gd-IgA1 associates特征明显的儿科IgAN患者。

2。患者和方法

2.1。研究人群

受试者已经进入早期研究机构审查委员会批准的田纳西大学的健康科学中心和伯明翰阿拉巴马大学。IgAN成立的诊断肾活检显示IgA的主导或共显性的免疫球蛋白在一个典型的间质分布,在缺乏系统性疾病的临床和实验室证据(24]。所有受试者年龄小于18岁时诊断活检。这项研究没有招收儿童接受了肾脏移植手术或透析。数据首次血清Gd-IgA1级别以前报道的22患者纳入本报告(17]。的40例在这项研究中,31日是诊断和随访的Le Bonheur儿童医院儿科肾脏病学会小组(LBCH)在孟菲斯,TN (LBCH队列),五个被诊断为其他中心,在LBCH磋商,两人随后诊断和在列克星敦,肯塔基州,和两个在伯明翰,艾尔。

血清样本可以从97 18岁以下的健康对照组。对照组包括29个非洲裔美国男性,21岁非裔美国女性,28岁的白人男性,和19岁白人女性。

2.2。实验室测量和数据收集

从病人血液样本收集一个或多个场合测定血清总IgA, Gd-IgA1,肌酐浓度。尿蛋白和肌酸酐浓度测定在临床实验室从一个随机尿样,和尿蛋白/肌酐比值(UPCR) (g / g)计算。估计肾小球滤过率(GFR)是新施瓦兹公式计算25]。收缩压和舒张压百分位数基于年龄、性别、和高度从第四个百分位是由表报告诊断、评估和治疗高血压的儿童和青少年(26]。血压用于这个计算的平均可用的测量在两个月内活检,如果不止一个被记录。BMI百分位决心使用QuesGen系统,公司网络计算器使用全国健康和营养调查数据作为计算的源(http://www.quesgen.com/BMIPedsCalc.php)。

时间平均(TA)蛋白尿决心根据帝国的描述等。7),除了UPCR是用来代替定时尿液收集的结果。UPCR决心每六个月间隔后活检;如果有两个或两个以上的一个区间的值,使用值的均值。TA-UPCR是通过平均这些UPCRs来自每六个月随访的间隔时间。

血清总IgA和Gd-IgA1 ELISA测定水平,如前所述[14]。Gd-IgA1 ELISA使用生物素化的凝集素螺旋aspersa(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国),结合具体终端GalNAc。两个galactose-deficient IgA1骨髓瘤蛋白质,多国评价和啤酒,被用作Gd-IgA1化验的标准。结果Gd-IgA1水平表示为U / mL血清,与1 U(单元)对应于1μ克Gd-IgA1骨髓瘤标准蛋白质。在研究过程中,试验的标准是由多国评价改为啤酒;后者IgA1骨髓瘤终端GalNAc蛋白质含量略有升高。多国评价标准被专门用于我们的初步报告14,17]。随后的水平决定使用Ale标准被乘以2.5倍相比确定化验使用多国评价蛋白质作为标准。

2.3。统计分析

的Mann-Whitney 测试是用来确定患者和对照组的血清水平之间的差异Gd-IgA1和Gd-IgA1百分比/ IgA。斯皮尔曼相关系数是用来评估研究变量之间的关系。SAS 9.1 (SAS研究所卡里、数控、美国)用于描述性统计和相关系数的计算。

3所示。结果

事故情况下被定义为那些有血清Gd-IgA1水平首先测量后3个月内诊断活检。普遍情况下后他们的第一个Gd-IgA1测量时间间隔。临床和人口数据如表所示1事件的病例和表2的普遍情况。

表1
临床和人口特征的个人主题(入射情况下)。
表2
临床和人口特征的个人主题(普遍情况下)。

LBCH队列不同于其他情况下因为更高比例的黑人和主题的TA-UPCR决定表3。40例包括29个白种人和11个非裔美国人;26是男性。IgAN集团的平均年龄±SD在诊断 年, 年时间的第一个血清Gd-IgA1水平。均值±SD年龄研究的时间 年健康对照组。

表3
军团的临床和人口特征。

测量血清Gd-IgA1和UPCR在同一日期有40例至少一次;13个病人从2到4配对样本的观察。总共有62配对样本血清Gd-IgA1和UPCR被用于分析。

最初的病人和对照组的血清Gd-IgA1级别图所示1(一)。病人组水平明显高于对照组( )。中值为97岁以下健康对照组血清Gd-IgA1水平18年260 U /毫升(四分位距(差)183 - 334 U /毫升)。基于这些控件,第90和第95百分位数482 U /毫升和645 U / mL,分别。对于患者,血清中位数Gd-IgA1水平是688 U /毫升(IQR 517 - 1238 U /毫升)和平均血清总IgA水平是2499 U /毫升(IQR 1930 - 4072 U /毫升)。

(一)
(一)
(b)
(b)
图1
血清水平的Gd-IgA1绘制的初始样本40儿科患者和97名健康儿童控制。(一)表示为单位/毫升血清。中位数是每组的代表。病人的血清水平明显高于集团( )。(b)表示为总IgA的百分比。值表示为每个组的红酒吧。病人的血清水平明显高于集团( )。

最初的中位数百分比Gd-IgA1 /血清总IgA的病人和对照组在图所示1 (b)。病人组水平明显高于对照组( )。中位数百分比Gd-IgA1 /血清总IgA水平97岁以下健康对照组18年为17%,差的10%到22%。基于这些控件,第90和第95百分位数分别为32%和34%,分别。对病人,初始值百分比Gd-IgA1 /血清总IgA是32%(差26%—-48%)。UPCR中值为0.74 g / g (IQR 0.23 - -1.68 g / g)。

斯皮尔曼相关系数也计算的血清Gd-IgA1 Gd-IgA1百分比,年龄在活组织检查和随访的长度和初始UPCR和TA-UPCR。对病人有两个或两个以上的测量血清Gd-IgA1 Gd-IgA1百分比,这些测量的意思是用于计算相关系数和TA-UPCR。同样,所有相关性测定统计无关紧要,如下:血清Gd-IgA1与UPCR ( , ;图2(一个))、血清Gd-IgA1百分比与UPCR ( , ;图2 (b))、血清Gd-IgA1与TA-UPCR ( , ;图3(一个))、血清Gd-IgA1百分比与TA-UPCR ( , ;图3 (b)),年龄时间切片和TA-UPCR ( , ),后续与TA-UPCR长度( , )。3 ESRD患者发展到,所有TA-UPCR高于1.0,两人血清Gd-IgA1水平超过第95百分位健康的儿童。

(一)
(一)
(b)
(b)
图2
随机尿蛋白/肌酐比率。(一)对血清Gd-IgA1策划的水平。斯皮尔曼等级相关 , 。(b)策划反对Gd-IgA1百分比水平。斯皮尔曼等级相关 , 。
(一)
(一)
(b)
(b)
图3
时间平均尿蛋白/肌酐比值。(一)策划与平均血清Gd-IgA1水平。斯皮尔曼等级相关 , 。(b)策划与血清Gd-IgA1百分比水平。斯皮尔曼等级相关 , 。

UPCR和血清Gd-IgA1水平策划对时代主题的最长连续血清Gd-IgA1抽样(图4)。的临床课程兴趣的血液样本测量获得的第一级是在一集总值的血尿的诊断和最后三收集血液样本在临床缓解期(验尿,UPCR和血清肌酐浓度正常)。


图4
血清Gd-IgA1水平(红圈)和伴随的尿蛋白/肌酐比值策划对病人最血清Gd-IgA1决定。红色的线条代表的第95个百分位健康儿童血清Gd-IgA水平控制,和蓝线代表正常的上限为尿蛋白/肌酐比值为0.2。这次课程的兴趣无血尿的发生的初始值是在演讲最后三个值中获得临床缓解期(正常的尿液和估计的肾小球滤过率(GFR))。

4所示。讨论

缓解蛋白尿是一个重要的预测肾存活率。分析542名成年患者IgAN在多伦多肾小球肾炎注册表中表明,当治疗取得了平均尿蛋白排泄< 1克/天随访间隔,肾小球滤过率的下降具有明显慢于整个队列(7]。因此,蛋白尿的大小是一个有用的替代标记的结果IgAN病人在病程早期发现肾清除率函数时是正常的。

血清Gd-IgA1水平可以表示为一个绝对的水平或血清总IgA的比例。在我们群153成年人IgAN早些时候,绝对的血清水平比Gd-IgA1百分比是一个更好的诊断标记,但无论是Gd-IgA1 ( , )[14)也不Gd-IgA1百分比( , )(以前未发表的数据)与UPCR显著相关。在这项研究中,只有24受试者在8周内取样活检的测量血清Gd-IgA1水平(14]。然而,血清中位数Gd-IgA1水平这24主题类似于26个受试者的平均水平测量在最后随访时,尿液和UPCR是正常的。

然而在日本队列,没有临床显著性差异大小的蛋白尿当受试者年龄超过16年的被血清Gd-IgA1分层水平高于和低于健康对照组的90 (15]。尿蛋白排泄的20个受试者血清Gd-IgA1水平超过第90百分位是1.0和1.1 g / g /天21日受试者血清Gd-IgA1较低水平。大约95%的血清样本用于研究得到的活组织检查。

在卡米拉的研究等。23),他们的群体包括成人和儿童IgAN和Gd-IgA1 / IgA百分比与同期UPCR之间的相关性被发现近乎显著( , )。每个病人的相关改进当TA-UPCR相关对单个血清Gd-IgA1级别( , )。我们未能证实这个发现在儿科人群并不容易解释。可能是疾病严重程度的差异。我们的儿科队列TA-proteinuria有较高比例的患者低。

血清Gd-IgA1和百分比Gd-IgA1水平往往升高患者的一级亲属IgAN [15,27,28]。然而,几乎所有的这些亲戚没有影响肾脏疾病的临床证据之前或当时的血液抽样(15,27,28]。此外,仔细检查健康对照组的值表明,血清Gd-IgA1水平分布的非参数的方式,这样至少5%的受试者水平高于预测的正态分布(14,15,23]。

因此,血清Gd-IgA1的存在是必要但不充分沉淀在IgAN肾损伤(12]。在铃木等的研究。19),免疫球蛋白水平与UPCR Gd-IgA1相关特定( )和IgA-IgG免疫复合物规范化尿肌酐的水平( ),同时收集尿液样本。预后意义可能是由于免疫复合物的形成要求维持在IgAN肾损伤。血清Gd-IgA1水平似乎更有价值作为疾病风险的标记,而不是预后[14]。

5。结论

在一群IgAN儿科患者,我们未能证实最近描述关联的大小蛋白尿和血清Gd-IgA1百分比/ IgA [21]。这一发现是类似于我们最初北美队列和一个日本的成人(14,15]。因此,证据到目前为止未能支持的重量之间的关系血清Gd-IgA1水平和蛋白尿的严重性。IgAN这种疾病的临床表现可能受到其他因素的影响或冲击,如水平的循环抗体特定Gd-IgA1,水平和/或Gd-IgA1-containing免疫复合物组成,间质炎症或其他因素影响。

确认

m·c·黑斯廷斯博士是研究职业发展支持的奖项从临床和转化研究研究所田纳西大学的健康科学中心和Le Bonheur儿童医院的资助。本研究也支持通过慷慨的礼物UTHSC儿科肾脏病学会研究基金和安娜·韦特。Drs。r·j·怀亚特b·a·朱利安·j·诺瓦克和z Moldoveanu被格兰特没有支持。DK082753国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)。j·t·桑德斯博士是支持国家肾脏基金会奖学金培训奖。作者也承认其他拨款趋势,支持他们的研究IgAN: DK078244, DK080301, DK075868, DK083663 DK082753, GM098539。本文的内容是完全的责任作者和NCRR不一定代表官方的观点,趋势,或国家卫生研究院。