文摘

维护隧道导管(TC)开放是至关重要的,提供足够的血液透析的患者TC-dependent。TC功能障碍导致昂贵和不便干预的必要性,并降低生活质量。自从TCs在1980年代末的引入,肝素导管锁的标准预防方案预防TC功能障碍。最近,替代导管锁代理出现了,和在某些情况下显示优于肝素帽对提高TC开放和减少TC-associated感染。这些包括柠檬酸、组织纤溶酶原激活物和一种新型剂含有柠檬酸钠、亚甲蓝,methylparaben,尼泊金丙酯。此外,预防使用口服抗凝药/抗血小板药物,包括阿司匹林、华法林ticlodipine,以及修改heparin-coated导管的使用也被研究了TC障碍的预防与变量的结果。使用口服抗凝血剂和/或抗血小板药物的一级或二级预防TC障碍必须加以权衡他们的潜在的不利影响,并且应该每个病人的。

1。介绍

隧道导管(TCs)是经常使用在病人需要临时和长期血液透析(HD),但没有一个正常运作的动静脉瘘,贪污或腹膜透析导管(1]。大约20%的普遍,在美国80%的事件HD患者使用TC和其他一些国家的比例甚至更高(2,3]。TCs有优点和缺点作为透析血管访问(1,3,4]。不需要外科手术将TC或等待成熟之前使用。因此,TCs是立即可用,有几个不同的选项在哪里,他们在大多数病人。不幸的是,TCs几个主要问题,包括频繁的TC障碍和感染。TC有更多的住院治疗,患者产生更高的成本和风险增加透析不充分和较高的发病率和死亡率1- - - - - -6]。本文的主要目的是评估潜在的干预措施以防止高清TC功能障碍。根据NKF透析结果质量倡议(KDOQI) -2006,透析访问障碍定义为无法实现血液透析期间至少300毫升/分钟的流量的第一个小时透析尽管至少一个试图增加血流量(1]。一些干预措施包括盒子锁解决方案和管理系统性抗凝和抗血小板药物进行了综述。表1是最严格的总结发表的临床试验干预预防透析TC功能障碍(7- - - - - -27]。

表1
研究评估治疗预防高清导管功能障碍。

2。TC插入

一些调查人员审查的原则TC插入(6,28- - - - - -30.]。TC插入应该执行识别静脉超声指导和引导针穿刺(6,31日,32]。右颈内静脉是首选的网站,因为它提供了一个更直接的途径右心房,通常允许光滑的大曲率TC (1,6,28,29日]。使用透视强烈建议指导midatrium [TC提示的位置1,28]。TCs在左颈内静脉有一个穷比右颈内静脉血流。TC在锁骨下静脉可导致锁骨下静脉狭窄和防止未来使用侧上肢的永久性血管通路(33]。其他网站如股静脉不推荐网站的TC插入给病人感染的风险和限制流动性。

3所示。生物膜的作用,纤维蛋白鞘形成血液透析导管功能障碍

生物膜是定义为一个微生物,固着社区,特点是细胞附着在下层或彼此,保护一个矩阵的胞外聚合物他们产生的物质34]。生物膜的主要并发症之一,除了感染,是纤维蛋白鞘的发展,TC障碍中起着重要作用。

虽然生物膜生产的病理生理学还不清楚,但它被假定的自由浮动的细菌生物膜的形成发生在最初接触外国的表面,也就是说,透析TC,放置后可以发生早在1 - 14天(35- - - - - -40]。细菌最初专员和不可逆转地遵守外国的表面,产生分子信号和扩散转变成细菌一个个独立王国(35- - - - - -37]。随后,细菌的胞外多糖的细菌生成涂层产品,这样他们的后代可以坚定地遵守表面覆盖粘glycocalyx矩阵,称为生物膜,信封细菌一个个独立王国的社区35- - - - - -37]。细菌生物膜随后发展和成熟为一个社区被一层致密的覆盖矩阵(35- - - - - -37]。此外,细菌形成生物膜优先在very-high-shear环境中,类似的情况发生在TC在透析过程中,通过提高细菌粘附[34]。值得注意的是,生物膜的存在并不一定导致感染,也许成长太慢产生临床症状如发烧、寒战和菌血症。然而,一个重要的生物膜形成的非感染性并发症是纤维蛋白鞘的并行开发,在TC障碍中起着重要作用。

发病以来的纤维蛋白鞘形成生物膜的发展不是很好理解,有辩论,纤维蛋白鞘形成的序列,生物膜发展,他们的相互依赖41]。然而,最有力的证据支持的假设在天月生物膜发展成一个更复杂的结构,纤维蛋白鞘。除了纤维蛋白,这些鞘包含多个其他分子和细胞组件,包括层粘连蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白、平滑肌细胞,覆盖内皮细胞(35]。这些发现证明了TC-related纤维蛋白鞘是积极响应TC的血管壁的组件(例如,生物膜的形成)和血栓形成有关,而不是仅沉积的非细胞物质和血栓42]。纤维蛋白鞘发起的TC和血管壁之间的联系,提出沿整个长度的TC或设备,可以创建一个单向阀机制,合成降低TC流(42]。在TC故障(纤维蛋白鞘中发挥重要作用35,43- - - - - -45]。虽然纤维蛋白鞘的报道发生率可高达100%,这种情况可能是亚临床。然而,在临床(症状)患者的影响,纤维蛋白鞘可能导致血栓的形成和发生故障的TCs,除了感染(42,43]。

生物膜形成后,他们非常抗血栓和抗菌药物的应用。有几个最近的临床研究,主要集中在研究预防与抗凝和抗菌药物治疗锁解决方案和细菌TC依从性和生物膜形成的生物学特性显示出一些有前景的结果(46,47]。与治疗,防止生物膜发展的不足,也有一些证明治疗以防止纤维蛋白鞘的形成。当前的治疗模式管理功能失调的TCs的纤维蛋白鞘包括溶栓疗法,与纤维蛋白鞘破坏血管成形术,TC交换(1,42]。施行经皮纤维蛋白鞘剥离与贫困明显相关。最好的TC故障管理策略是其预防。最常见的使用是预防抗凝锁定intradialytic期间。

4所示。肝素导管锁

肝素帽已经使用了几十年相对安全;然而,TC障碍继续保持问题。TC的血栓形成与肝素锁在几家大型系列4 - 5.5之间范围集/ 1000天,和TC损失的速度障碍是1.8天(-3.6/10007- - - - - -12]。肝素的浓度作为研究TC锁定方案不同,介于1000 U /毫升和10000 U /毫升。前瞻性试验比较一段高剂量(10000 U /毫升)和一段时间的低剂量(1000 U /毫升)肝素锁,没有显著差异TC肝素帽浓度之间的障碍或出血并发症,虽然需要TPA治疗高出4倍( < 0 。 0 0 1 )低剂量肝素锁时使用7]。类似的结果是一个更小的,回顾性研究比较2高清TPA政府单位,一个单位使用高剂量肝素帽(10000 U /毫升)和其他使用低剂量肝素帽(1000 U /毫升)8]。低剂量肝素帽与TPA管理局(增加2倍 < 0 。 0 0 1 )。理论上,高浓度的使用肝素帽可能有利于减少成本和延误治疗TPA-related启动;华立和贝利然而,当考虑到低收入和之间的差量成本/治疗高剂量肝素帽($ 0.20和$ 2.67),低剂量肝素导致显著节省尽管更高TPA使用[8]。低剂量肝素帽(1000 U /毫升)尤其有利立即postinsertion时期(21]。在回顾性分析比较肝素锁(5000 U /毫升)与肝素锁(1000 U /毫升)或柠檬酸TC插入后立即服用,患者接受高剂量肝素帽(5000 U /毫升)在复合流血事件(增加9倍 = 0 。 0 1 ),7.7%经历了主要出血事件(低剂量肝素钠或柠檬酸组)和0% (48]。TC显著增加严重出血后插入与肝素帽(5000 U /毫升)在一个大型随机对照试验相比,柠檬酸30%锁,(速度严重出血性事件:肝素13%,柠檬酸4%, = 0 。 0 0 5 )[15]。

肝素帽的最佳体积应根据病人个性化和导管特征。透析TCs都有某种程度的漏锁解决方案,根据他们的设计,即使< 20%的TC锁卷是灌输49]。TC泄漏后立即开始滴注法和持续30分钟的一段时间,和更高nontunneled导管的时期50,51]。多余的泄漏量是0.16 - -0.48毫升与< 20% TC填充体积,-1.43和0.99毫升> 20% TC填充体积。TC锁已经满溢20%肝素的建议,以确保交付TC和墙和改善TC明显可能是可取的TCs与复发性血栓形成的历史。满溢了20%,然而,可能导致无意的系统性管理大量的术前患者肝素,可能是有问题的,或患者的出血diatheses [49,52]。不受欢迎的系统性抗凝(增加激活局部血栓形成质时间),引起的肝素帽装得太多可能会持续长达4小时(53]。发生严重出血的平均速度与肝素帽(5000 U /毫升)大约是2/1000 [TC天15]。

肝素帽已经在三次每周给药,传统管理interdialytic肝素住一段时间。最近出版的一本小的前瞻性研究结果报道提高功效每周使用日-肝素锁方案。这个协议是不切实际的门诊高清设置,但可能是有用的在HD TCs患者住院。然而,一个警告,这个协议是更频繁的访问的TC腔有可能增加感染的风险如果不使用无菌过程污染54]。

5。柠檬酸三钠的锁

在过去的十年中,柠檬酸三钠的已成为替代肝素作为TC锁定的解决方案。七个临床试验报道柠檬酸锁(4%、30%、46.7%)相当于或优于肝素帽(5000 - 10000 U /毫升)对TCs的溶栓疗法率和数量(表删除流问题1(6,9- - - - - -12])。相比之下,用柠檬酸锁2项研究报告不利的结果。首先是一项小型研究(TCs) 19日比较柠檬酸5%肝素(5000 U /毫升)(13]。血栓的吸气TC与柠檬酸翻了一倍(14%比7%, < 0 。 0 0 1 );然而,溶栓治疗的速度没有明显不同( = N 年代 )。在一个更大的( = 2 3 2 )最近发表的随机控制试验比较46.7%柠檬酸锁与肝素锁(5000 U /毫升),溶栓治疗的需要更大的柠檬酸组(8.2和4.3/1000天, < 0 。 0 0 1 )[17]。柠檬酸锁的一个优点是,流血事件率显著降低。在第一项研究中,包括隧道( = 9 8 )和nontunneled ( = 1 9 3 )高清导管在急性和慢性肾功能衰竭患者中,柠檬酸锁(30%)与主要出血事件减少70%相比,肝素锁(5000 U /毫升),( = 0 。 0 1 )[15]。在第二项研究中61 HD TCs患者,使用4%柠檬酸有系统性明显减少出血事件锁32名患者(7)与肝素锁(5000 U /毫升)在29个病人(21)( = 0 。 0 3 5 )[12]。

柠檬酸和其他螯合剂已经被证明,在体外抑制生物膜的形成和发展金黄色葡萄球菌和葡萄球菌epidermidis浓度大于0.5%。相比之下,肝素刺激生物膜的形成在这项研究[55]。临床试验用4%柠檬酸锁没有显示降低TC-related菌血症(CRB)率,除了一项研究[10]。前瞻性,非随机试验,观察CRB率显著降低TC时锁定协议改变从一个时间段使用肝素锁锁一段时间的柠檬酸4%使用;然而,这些发现都蒙羞的并发起始局部polyantibiotic药膏协议,应用于TC退出网站,在研究期间(10]。另外两个研究比较4%柠檬酸肝素,没有显著差异CRB利率锁定之间代理(11,12]。柠檬酸抑制生物膜的形成能力和细菌生长高度依赖浓度。在体内研究中,灰等人观察减少CRB柠檬酸浓度为23%或更高时用作高清TC锁解决方案(56]。在一个大型的随机对照试验,30%柠檬酸锁与显著减少CRB率(1.1和4.1/1000 TC-days, < 0 。 0 0 1 )和更少的招生TC-related感染(0.7和2.7每1000 TC天)(15]。最近,随机对照试验电源等人使用46.7%柠檬酸锁与肝素锁(5000 U /毫升),未能显示CRB利率差异;然而,CRB率低于其他系列报道(0.7/1000 TC天),这可能导致本研究欠功率(17]。

4%柠檬酸锁的另一个潜在的优势是加拿大的两项研究估计节省成本计算。80 - 85%减少成本计算使用柠檬酸相比,肝素(10,11]。在2008年的一份意见书的美国社会诊断介入医师,工作小组建议肝素帽1000 U /毫升或4%柠檬酸锁被用于大多数TCs,注入体积不超过内部TC体积(57]。然而,柠檬酸优势锁定,使其更可取的选择,包括降低出血风险,尽可能减少生物膜的形成,避免HAAb形成、干扰凝血酶原缺乏分析,降低成本。目前,4%柠檬酸用于多数加拿大高清单位,它可以作为肾上腺素注射(5毫升)。(Citralok MED-XL、蒙特利尔、QC、加拿大)在美国目前4%的柠檬酸在较大的体积袋(250 - 500毫升)需要准备由高清单位员工。

5.1。小说导管锁解决方案

最近,真希等人报道的结果多中心,随机,对照试验使用一种新型导管锁解含有柠檬酸钠、亚甲蓝,methylparaben,尼泊金丙酯(C-MB-P)相比,肝素导管锁高清TCs。使用C-MB-P解决方案是降低TC损失发生率明显失败(0和4, = 0 。 0 4 )和一个低利率的TC-related菌血症(RR 0.29;可信区间0.12 - -0.70; = 0 。 0 0 5 )[58]。

6。溶栓药物作为导管锁解决方案

纤维蛋白溶解剂研究了替代肝素用作TC锁定的解决方案。这些药物的潜在优势是TC-related感染的预防和改善TC开放。991年在5个随机对照试验的荟萃分析癌症患者使用化疗,TCs urokinaselock或冲洗与显著减少TC-related感染(HR 0.77, 95%可信区间0.60 - -0.98, = 0 。 0 1 )[59]。体外溶栓已被证明,适度抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成浓度≥0.5毫克/毫升(55]。预防高清TC血栓形成使用组织纤溶酶原激活物(TPA) interdialytic锁第一次评估是在2小的临床研究。相比,溶栓锁(1毫克/毫升),肝素帽(5000 U /毫升)与更频繁的血栓形成(业主的2.4,95%可信区间1.5 - -4.0; = 0 。 0 0 1 )。Schenk et al .,使用前瞻性随机交叉设计、评估的有效性TPA锁与肝素锁(1000 U /毫升)在12个高清TCs (18]。TPA锁与血流量显著提高利率,降低静脉压力,和更少的并发症。相比之下,TC血栓形成,需要纤溶干预,发生在20%的患者肝素期间。没有差别在出血或感染事件组。“Pre-CLOT”(预防导管腔闭塞r-TPA与肝素)随机选取了225名患者肝磷脂的新插入的TC(每毫升5000 U)每周3次或重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)(1毫克每流明)代替肝素在周中会话(肝素使用的其他两个交易日)(20.]。TC故障发生在40的115名病人分配到肝素只有22(34.8%)和110例分配到rt-PA(20.0%)(危险比,1.91;95%可信区间(CI), 1.13 - 3.22; = 0 。 0 2 )。导管相关性菌血症发生在15例(13.0%)肝素,分配比5(4.5%)分配给rt-PA(对应于每1000人1.37和0.40集patient-days肝素和rt-PA组,分别地; = 0 。 0 2 )。菌血症的风险从任何原因是肝素组高于rt-PA组的3倍(风险比,3.30;95%可信区间,1.18 - 9.22; = 0 。 0 2 )。不良事件的风险,包括出血,两组相似。照顾患者的增量成本rt-PA与肝素是1173美元每个病人(加元)。

7所示。口服药剂预防抑制导管功能障碍

使用华法林单独或结合一个抗血小板剂已经评估了一级预防的高清TC障碍3随机对照试验。第一个研究是一项随机安慰剂对照试验,包括85 HD患者接受他们的第一个TC和比较固定的华法林剂量安慰剂((1毫克/天)23]。华法林的minidose以前是在TC血栓形成率降低75%癌症患者(60]。不幸的是,minidose华法林与改善无关主要独立开放或辅助TC生存在高清TCs。没有增加出血事件与mini-dose香豆素。本研究的另一个重要的发现是,< 1.00的INR与TC损失的风险大大提高功能障碍( H R = 4 。 0 ,95% C.I. 1.1 - -14.5; = 0 。 0 4 溶栓治疗(H)和早些时候必要性。R为2.8,95%可信区间1.3 - -6.1, = 0 。 0 0 9 )[17]。第二项研究相比低强度华法林监控目标INR(1.5 - -1.9)安慰剂在HD患者新放置TCs (24]。华法林是无效的在预防TC功能障碍。第三个研究包括144名新插入的高清TCs,相比低强度华法林(针对1.8 - -2.5的INR)和ticlodipine(250毫克/天)后12小时内启动TC插入(一级预防)对照组(仅ticlodipine)接受华法林在第一次血栓形成(二级预防)27]。显著降低TC血栓/障碍当华法林的养成和ticlodipine作为一级预防相比二级预防(0.16和1.65血栓事件/病人, < 0 。 0 0 1 TC),提高流速,和更少的TC删除功能障碍(2.4%比17.5%, < 0 。 0 0 1 )。值得注意的是,然而,更多的病人的一级预防组比二级预防取得足够的抗凝组(分别为92%和65%, < 0 。 0 5 )。没有流血事件与华法林/ ticlodipine组合相关联。

华法林用于二级预防也评估了齐薇格等人在35 HD患者的前瞻性研究认为高TC障碍的风险给低强度华法林(INR 1.5 - -2.0)相比,低风险的TC患者(25]。华法林与适当的抗凝治疗与改善dysfunction-free TC生存在9个月(47.1%)相比,抗凝不足(8.1%)( = 0 。 0 1 )。在一项观察性研究Obialo et al ., 63 HD TCs患者已经接受慢性阿司匹林( = 2 1 ,,325毫克/天)或华法林治疗( = 1 1 W,目标INR 2 - 3)治疗潜在的心血管指示,和控制( = 3 1 ,C)不采取前瞻性监测药物(26]。阿司匹林和华法林与改进主要TC开放120天相比控制(C) (91%, 73%, 29% C ( < 0 。 0 0 1 ))。这些患者上消化道出血率明显高于阿司匹林和华法林与控件(24%,18%,0%, < 0 。 0 2 ),老年患者的出血风险最高(1.14号决议,95% C.I. 1.0 - -1.3, = 0 。 0 0 8 )。

总之,低强度华法林的结合,达到一个目标INR 1.5 - -2.0,有或没有ticlodipine,没有被一致地证明是有效的在维护高清TC开放,尤其是作为一级预防。尽管这种治疗组合不增加出血风险的审判我et al .,低强度华法林与显著的出血风险预防TC (HD患者使用时24)或动静脉移植物血栓形成(61年]。在这项研究中,由Crowther et al .,华法林与6主要出血事件(所有的病人也在阿斯匹林),而安慰剂组没有主要出血( = 0 。 0 3 )。此外,华法林对动静脉移植物存活率没有影响。使用华法林应该留给高危患者复发TC功能障碍,使用低强度的协议(目标INR 1.5 - -2.0)。

8。Heparin-Coated导管

Heparin-coated高清TCs (HCC)没有被证明能减少溶栓治疗或改善2回顾性试验[TC生存21,22]。然而,在一个研究中,耆那教等人报告显著降低TC-associated菌血症率肝癌组(34%肝癌和60% noncoated高清TCs, < 0 。 0 0 1 )[22]。在第二项研究中,克拉克等人没有发现感染肝细胞癌之间差异和noncoated高清TCs;然而,观察期间是相对较短;(48 - 74天)(21]。

9。结论

TCs保持独特重要的提供不仅短期肾脏替代治疗,而且长期高清每天成千上万的患者。TC故障和感染是两个最重要的并发症TC和负责在许多透析病人发病率和死亡率较高。最近的研究阐明的重要性的细菌生物膜的形成和发展中发挥重要作用的纤维蛋白鞘TC故障和TC-associated感染的发展。

大多数努力防止透析TC故障都聚焦于解决锁在TCs的滴注法。肝素钠和柠檬酸阻止血栓形成在透析TCs最常用的TC锁解决方案。溶栓药物最近被证明是更有效地减少TC-related感染和改善TC开放。系统性管理口服抗凝可以在选定的病人受益高TC障碍复发的风险,但与更大的出血风险。抗血小板药物的作用预防TC功能障碍尚未定义。

10。未来的发展方向

重要领域未来的研究包括发展与新设计的修改TCs和thrombosis-resistant属性和小说锁解决方案和干预措施预防或减少生物膜和纤维蛋白鞘的形成。此外,获得更好的理解生物膜和纤维蛋白鞘发展可能的发病机制允许发展的新的治疗方法来管理这些实体通过转化研究。因此,其他额外的未来的研究领域集中在(1)的分子和遗传基础生物膜和纤维蛋白鞘发展,(2)药物的生物膜表型和社区signaling-based代理,防止形成或促进超然,生物膜,(3)blood-based生物标志物是否可以从细菌殖民化与转换关联到感染和纤维蛋白鞘开发(35,47]。