糖尿病心肾综合征的近端小管细胞假说

摘要

慢性肾脏疾病(CKD)患者的心血管疾病(CVD)发病率非常高，即使是在早期微量白蛋白尿期，肾小球滤过率正常。近端小管细胞(ptc)通过根尖和基底外侧受体和转运体介导血管毒性物质的代谢和尿排泄。这些细胞也从循环中提取血管保护物质或合成它们释放到循环中。ptc还参与钠和磷酸盐的摄取，这两种物质分别对血流动力学调节和维持矿物质平衡至关重要。CKD中PTC功能的失调可能与CVD的发展有关，并与终末期肾病的进展有关。特别是，PTC功能障碍发生在糖尿病肾病的早期，这是CKD的主要原因。因此，阐明PTC功能障碍的机制对制定治疗糖尿病心肾综合征的治疗策略非常重要。

1.介绍

慢性肾脏疾病(CKD)是一个世界性的公共卫生问题，终末期肾病(ESRD)的发病率随着预后不良和相关的高成本而增加。CKD患者也有很高的风险发展心血管疾病(CVD)。因此，阐明CKD的发病机制及其在CVD发展中的作用机制非常重要。

蛋白尿/蛋白尿是CKD患者的一个独特的临床体征。尽管肾小球滤过率(GFR)的降低与CVD的发病率增加相关，但肾小球滤过率正常，即使是轻度蛋白尿/蛋白尿的患者也有发生CVD的风险[1，2］．蛋白尿/蛋白尿与心血管疾病之间的联系通常被归因于与动脉粥样硬化发展相关的血管内皮损伤。然而，内皮损伤可能不仅是CKD的一个原因，而且是疾病的后果。此外，CKD的血管病理特征是中层钙化，这可能是由钙-磷酸失调介导的[3.］．因此，为了明确CKD患者的CVD机制，研究引起蛋白尿/蛋白尿的肾脏因素以及那些参与诱导血管内皮损伤和钙化的因素是很重要的。

本文的目的是在现有证据的基础上进行假设和验证，近端小管细胞(PTC)功能障碍很好地解释了蛋白尿/蛋白尿的发展与心血管风险之间的联系，尤其是糖尿病肾病，它是CKD的主要原因，与CVD的发展高度相关。

2.ptc的总体功能

ptc的各种功能包括:(1)通过顶膜受体、转运体和通道对肾小球过滤的蛋白质、多肽、葡萄糖、氨基酸、尿酸、钠、钾、磷酸盐和水等物质的再吸收和细胞内加工;(2)通过基底膜转运体摄取蛋白质结合物等物质，然后代谢或分泌到尿路;(3)合成释放到管周毛细血管的物质(图)1）.这些不同功能的损害可能会影响全身血流动力学和代谢稳态，并可能介导CVD的发展，如下所述。

3.ptc在糖尿病肾病中的功能障碍

在糖尿病肾病的早期，ptc由于代谢需求增加而肥大，表型改变以表达细胞因子或趋化因子[4］．随着纤维化，管状基底膜增厚，间质间隙扩大，将ptc与管周毛细血管相互隔离(图)1）.这种结构变化和ptc代谢需求的增加很可能导致细胞缺血。在更晚期，间质纤维化增加，管周毛细血管分散，ptc萎缩，进一步减少细胞和周围毛细血管之间的相互作用。在肥胖或代谢综合征患者中也可以观察到类似的ptc表型变化。在其他肾小球疾病中，小管间质损伤也是进展为ESRD的最终共同途径[5］．

4.Megalin和Cubilin:顶端PTC膜上的两个内吞受体

肾小球滤过的物质被megalin和cubilin重吸收，这两种内吞受体表达于顶端PTC膜(图)2）.Megalin是一个大的(～低密度脂蛋白受体家族的糖蛋白成员[6，7主要表达在网格蛋白涂层凹坑中[8］．megalin配体复合物由多种接合蛋白和运动分子介导的网格蛋白包被凹坑内陷，形成内体囊泡。囊内腔的酸化将配体从megalin中分离出来，转运到溶酶体中进行降解或储存，或分泌到细胞质中进行进一步加工或运输。Megalin通过回收室回收到顶膜。因此，Megalin在肾小球滤过物质(包括白蛋白和低分子量蛋白)的再吸收和代谢中起着关键作用。Megalin敲除小鼠显示低分子量蛋白尿和白蛋白尿[9］．此外，由megalin基因突变引起的donnaio - barrow和面部-眼-听-肾综合征患者尿白蛋白和低分子量蛋白排泄增加[10］．

Cubilin是一种460 kDa的外周糖蛋白，缺乏跨膜和细胞内片段，但在ptc中固定在顶端膜上。它最初被鉴定为内在因子-维生素B的受体₁₂复杂的(11，12］．Cubilin基因缺陷是遗传性巨幼细胞贫血症或Imerslund-Gräsbeck综合征的原因，称为选择性维生素B₁₂蛋白尿吸收不良[13］．Cubilin还参与了肾小球滤液中各种蛋白配体的吸收，包括白蛋白、转铁蛋白和维生素d结合蛋白(DBP) [8］．Cubilin需要与megalin相互作用来调节其内吞功能[14，15];然而，它被一种叫做无羊膜蛋白的蛋白质更牢固地结合在一起，形成了一个名为CUBAM的复合物[16，17)(图2）.无羊膜蛋白是一种38-50 kDa的膜蛋白，具有单跨膜结构域，最初被认为是由中间条带衍生的躯干中胚层正常发育所必需的成分[18］．此外，无羊膜基因缺陷可导致遗传性巨幼细胞贫血[19］．

5.糖尿病肾病中Megalin和Cubilin对肾小球滤过物质的再吸收受损

实验动物糖尿病早期发现ptc中megalin表达降低[20.，21］．也有人认为，megalin的功能在糖尿病肾病的早期阶段受损，因为在这些阶段的患者中经常观察到低分子量蛋白尿[22，23］．因此，megalin表达的调控及其功能的改变肯定是导致糖尿病患者蛋白尿/蛋白尿早期发展的原因。cubilin作为白蛋白的直接受体，其功能在糖尿病肾病早期也可能受损，因为cubilin的另一种内溶配体，尿转铁蛋白的排泄在早期患者中显著增加[24］．在CKD进展中，megalin和cubilin的功能可能会随着肾小管间质损伤而进一步受到影响。

TGF-ß下调megalin细胞表达[21］．我们还发现，在胰岛素或高浓度葡萄糖治疗后，培养的ptc中的megalin表达上调。相反，它被血管紧张素II下调[25］．此外，我们证明了在细胞中megalin表达的调控中，血管紧张素II型1受体和胰岛素介导的信号通路之间存在竞争性的串扰[25］．血管紧张素II可能是在糖尿病肾病早期抑制megalin表达的主要因素，因为在疾病中肾内RAS被激活[26］．

megalin和/或cubilin的表达或功能降低导致肾小球过滤配体的再吸收减少。这些受体的某些配体的重吸收受损可能与CVD的发展有关，如下所述。

6.Megalin或cubilin介导的内吞配体可能在耗尽时促进CVD的发展

6．1.维生素D

Megalin和cubilin吸收25(OH)D_3./肾小球滤液中的DBP复合物[27，28)(图2）.在ptc, 25 (OH) D_3.与DBP分离并由1α羟化酶,1,25 (OH)₂D_3.，一种生物活性的形式，被释放到管周毛细血管。因此，这些内吞受体的功能障碍是25(OH)D缺乏症的重要原因_3.和1,25 (OH)₂D_3.在CKD中，除了其他因素，如减少1α羟化酶的活动。维生素D缺乏在CKD的早期就会出现，特别是在糖尿病肾病中，并且与CVD的发展或透析前阶段患者的死亡率有关[29，30.］．活化的维生素D类似物骨化三醇治疗与CKD患者生存率的提高显著相关[31，32］．此外，在普通人群中，维生素D缺乏也可能与心血管疾病风险增加有关[33，尽管补充维生素D对人群中心血管病相关死亡率的影响仍存在争议。

许多研究已经调查了维生素D缺乏与血管钙化和心功能障碍相关的机制。维生素D作用于血管平滑肌细胞抑制血管钙化的催化剂,如核心绑定因子- 1 (Cbfa1),成骨protein-2, I型胶原蛋白,interleukin-1b,白细胞介素- 6,和转化生长因子-ß,刺激血管钙化的抑制剂,如矩阵杯子蛋白和骨桥蛋白(30.］．此外，维生素d受体活性降低会增加循环肾素水平和血压，从而导致左心室和心肌细胞肥大[34］．

6.2。维生素B₁₂和叶酸

维生素B₁₂是一种辅助因子，参与细胞浆蛋氨酸合成酶从同型半胱氨酸(Hcy)形成蛋氨酸(Met)，使用5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)，血清中主要的叶酸形式，作为一碳供体[35)(图3.）.因此,维生素B₁₂和/或叶酸缺乏会导致Hcy的积累，这与心血管疾病的发展有关。从肠道吸收内在因子，维生素B₁₂在血清中与转钴胺素结合，转钴胺素是一种45kda的血清蛋白，用于运输到靶组织。transcobalamin-vitamin B₁₂复合物被肾小球过滤，并被ptc中的megalin重新吸收[36)(图2)，这就解释了为什么维生素B₁₂维生素缺乏可由megalin功能下降引起。

叶酸可与一种称为叶酸结合蛋白的载体蛋白结合，也可与包括白蛋白在内的其他蛋白结合。或者，它以游离形式存在于血清中。蛋白质结合的叶酸被肾小球过滤后，通过megalin介导的内吞作用被ptc重新吸收，而游离形式可能被叶酸受体吸收[37)(图2）.因此，ptc功能障碍导致叶酸肾回收减少，进而导致叶酸缺乏。

6.3。硒蛋白P

Megalin还参与硒蛋白P的再吸收，硒蛋白P是一种来自肾小球滤液的硒载体蛋白[38，39)(图2）.硒从硒蛋白P中释放出来，用于ptc合成谷胱甘肽过氧化物酶3 (GPx3)，这是一种主要的血浆抗氧化酶[40］．GPx3参与维持一氧化氮(一种主要血管松弛剂)的血管生物利用度，以及抑制血小板功能[41］．因此，megalin功能受损导致ptc对硒蛋白P摄取减少，可能导致GPx3合成减少，这可能与血管疾病的发展有关。值得注意的是，最近的一项蛋白质组分析显示，2型糖尿病微白蛋白尿期患者的血清GPx3水平显著降低，甚至在进展期进一步降低[42］．事实上，家族性GPx3缺乏与儿童中风风险增加有关[43，44］．此外，有报告表明，在冠状动脉疾病患者中GPx 3活性降低，支持这种血管系统缺陷的更广泛影响[45- - - - - -47］．

7.ptc中磷酸盐重吸收增加

高磷血症与CVD的发展和CKD患者的高死亡率显著相关，与估测的肌酐清除无关[48］．无机磷酸盐似乎直接作用于培养的血管平滑肌细胞，表达成骨标志物Cbfa1和骨钙素，随后细胞外基质矿化[49］．血清磷酸盐浓度受肠道从膳食磷酸盐摄入吸收的调节，但更重要的是，通过ptc根尖膜II型Na/Pi共转运体(NaPi-IIa和NaPi-IIc)的肾小球滤过和磷酸盐的再吸收。特别是，NaPi-IIa在肾脏的磷酸盐再吸收中起着核心作用(图)2）.肾小球滤过率正常的CKD高磷患者的存在很好地解释了一种假说，即ptc中Na/Pi共转运蛋白可能不适当地上调。npi - iia的功能受到多种激素和激素样物质的调控，如甲状旁腺素、成纤维细胞生长因子23和Klotho等均下调npi - iia并诱导磷化尿。NaPi-IIa的调控几乎完全是通过受体介导的内吞作用和溶酶体降解介导的[50］．因为megalin介导了NaPi-IIa降解的内吞途径[51，即使GFR正常，megalin功能下降也可能导致低磷尿或高磷血症。

8.ptc的钠重吸收增加

糖尿病肾病患者近端钠小管摄取增加[52- - - - - -54]及代谢综合症[55，56并且与高血压的发生有关，高血压是心血管疾病的另一个重要因素[57］．Na⁺/小时⁺交换剂异构体3 (NHE3)是ptc中主要的NHE异构体，介导了约三分之二的过滤后的NaCl和水的等渗重吸收、碳酸氢盐的重吸收和铵离子的分泌[58)(图2）.NHE3活性增强被认为在糖尿病钠重吸收增加中起主导作用，而肾内RAS激活也被认为参与了这一过程[26］．钠-葡萄糖共转运体SGLT2的作用增加是促进糖尿病ptc钠摄取增加的另一个因素[59］．

9.ptc中通过顶端转运体/受体摄取的血管毒性物质代谢受损

9.1。同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy是由Met去甲基化形成的巯基氨基酸(图)3.）.s -腺苷蛋氨酸(AdoMet)是该反应的中间体，并作为甲基供体形成s -腺苷同型半胱氨酸(adhcy)。Hcy要么被重甲基化为Met，要么被转硫化为半胱氨酸。血浆中约75%的Hcy通过二硫键(结合Hcy)与蛋白质结合，主要是白蛋白，而人体中其余25%的Hcy以自由形式未结合状态(自由Hcy)存在。

当发现基因酶缺陷导致的极端高同型半胱氨酸血症患者出现过早动脉粥样硬化和静脉血栓形成时，Hcy被假设为一种直接的血管毒性药物[60］．随后，研究表明血浆Hcy与肾功能密切相关，85%-100%的ESRD患者Hcy水平升高[61］．高同型半胱氨酸血症被认为是ESRD患者心血管疾病的危险标志物，除非他们的病情伴有营养不良或炎症，导致低白蛋白血症和明显的低血浆Hct水平[62，63］．

肾脏可能在Hcy的清除和代谢中发挥重要作用。游离Hcy极有可能被肾小球过滤，并通过ptc顶端膜中的阳离子氨基酸转运体被摄取[64，65)(图2）.然而，从结合的Hcy中提取的Hcy可能是由基底外侧肾小管转运体介导的。因此，假设ptc中Hcy摄取和/或代谢受损与CKD或ESRD患者的高同型半胱氨酸血症和CVD的发展有关。

高同型半胱氨酸血症也与adhcy的增加有关，adhcy被认为是心血管事件的另一个预测因子。adhcy是一种强大的蛋白质和DNA甲基转移酶的竞争性抑制剂。细胞内AdoHcy的增加可以预期会导致蛋白质和基因的低甲基化，进而分别导致蛋白质功能障碍和表观遗传失调[66，67］．

9.2。不对称Dimethylarginine (ADMA)

ADMA是一种天然的l -精氨酸类似物，是一氧化氮合酶的内源性竞争性抑制剂，是内皮功能障碍的重要诱导因子。ADMA是通过蛋白甲基转移酶(protein methyltransferase, PRMT)将多肽中的精氨酸残基甲基化并水解后释放而形成的。在该反应中，AdoMet为甲基供体，adhcy为去甲基产物。因此，ADMA和Hcy的形成具有生物化学联系(图)3.）.

血浆中ADMA浓度的增加与CVD的发生有关[68］．在非糖尿病性CKD患者中，即使GFR仍在正常范围内，早期ADMA血药浓度仍明显升高[69］．血浆ADMA水平升高也与2型糖尿病肾病的发展和进展密切相关[70］．

肾脏是清除ADMA的重要器官[71，72]，通过肾脏排泄和代谢降解而从循环中排除。ADMA肾脏摄取很可能是由阳离子氨基酸转运体介导的，这些转运体主要表达于ptc的根尖膜[73］．ADMA代谢是由二甲基精氨酸二甲氨基水解酶(DDAHs)介导的，该酶被活性氧和Hcy转录后下调[74，75］．DDAH存在两种亚型，并有不同的定位和调控。在肾脏中，DDAH I在ptc中大量表达，而DDAH II位于肾小球、传入小动脉、致密斑和远端肾单位[76］．近期研究表明，DDAH I主要参与血浆ADMA水平的调节[77］．此外，ADMA是由ptc中高表达的PRMT活性形成的。亚全切除肾大鼠血浆ADMA水平升高，DDAH蛋白水平降低，肾脏PRMT表达升高[78］．这些效应可能是介导血浆ADMA水平升高的机制。链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病肾脏也显示DDAH I表达减少，这被血管紧张素ii受体阻滞剂替米沙坦逆转[76］．

9.3。高级糖基化最终产品(AGEs)和自由加合物糖基化，氧化和硝化产品

Megalin介导AGEs的近端小管摄取，这是一种血管损伤的有效因素[79］．目前尚不清楚AGEs在ptc中的代谢效果如何，但这种代谢过程可能在受损ptc中受到影响。AGE前体包括糖基化、氧化和无硝化加合物也在肾脏中排泄或代谢[80］．甲基乙二醛，这种二羰基加合物之一，是一种与氧化应激和血管损伤相关的有效糖基化剂[81]，并在CKD或尿毒症患者的血清中增加，可能是因为肾脏代谢降低[80］．乙二醛由乙二醛酶I代谢，乙二醛酶I通常在ptc中表达，但在肾损伤大鼠模型中下调[82］．这表明ptc酶活性的降低可能是CKD中血清甲基乙二醛升高的原因。

10.PTC患者通过PTC基底外侧转运体摄取、代谢或尿排泄血管毒性物质受损

10.1。吲哚酚硫酸盐和其他蛋白结合尿毒症毒素

硫酸吲哚酚是一种蛋白质结合的尿毒症毒素，由饮食色氨酸代谢产生。CKD患者血清硫酸吲哚酯的增加与CVD的发展和死亡率相关[83］．Indoxyl sulfate通过有机阴离子转运体OAT1和OAT3从尿液中排出，这两个转运体主要表达于ptc的基底外侧膜[84］．这些转运体是重要的，因为它们也参与了其他蛋白结合尿毒症毒素的尿液排泄，如3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸、吲哚乙酸和马尿酸，这些也可能与CKD患者的CVD发展有关[85］．

10.2。琥珀酸胍，转aconitate和ADMA

SLCO4C1是一种人类肾脏特异性有机阴离子转运多肽，首次被鉴定为地高辛转运体[86］．肾衰竭时，ptc基底外侧SLCO4C1表达降低;然而，介导ptc根尖膜地高辛管状分泌的多药耐药蛋白1的表达水平没有改变[86］．在ptc中过表达人SLCO4C1的肾特异性转基因大鼠系被证明能显著消除尿毒症毒素琥珀酸胍和反式-即使5/6肾切除术导致肾功能衰竭[87］．本研究还发现普伐他汀上调SLCO4C1的表达，促进循环ADMA的去除。

11.ptc合成血管保护物质减少

如前所述，血管保护物质如1,25(OH)₂D_3.GPx3由ptc合成并分泌进入循环。此外，renalase是一种循环单胺氧化酶，是一种类似的物质，由ptc合成，调节多种心脏功能和血压[88］．CKD患者血浆中这些因子的浓度降低，最可能的原因是ptc中合成的减少。

12.PTC功能障碍的治疗策略

鉴于PTC功能的多样性和复杂性，建立全面的治疗策略是非常重要的，以保持PTC的生存能力，并维持其在糖尿病肾病和其他与CKD相关的疾病中的广泛功能。因此，仅仅补偿细胞的特定功能可能是不够的;事实上，这种方法可以解释为什么最近使用维生素B的补充试验的结果₁₂以及叶酸对Hcy水平的影响存在争议[89，90］．此外，还有维生素B₁₂在CKD晚期，由于PTC摄入减少而导致的叶酸缺乏可能被GFR降低所掩盖。因此，补充这些维生素可能导致过量和不良副作用。肾素-血管紧张素系统抑制剂和他汀类药物可有效缓解PTC功能障碍;然而，这些药物作用于ptc的机制尚不清楚，因为ptc的表型或药理反应可能根据发病阶段而改变。因此，有必要开发有效的生物标志物来评估和监测PTC功能障碍的分期。

13.结论

PTC功能失调可能介导了CVD的发展以及ESRD的进展的多因素机制，因此在心肾综合征中发挥作用。特别是，PTC功能障碍发生在糖尿病肾病的早期阶段，这是CKD的主要原因。重要的是阐明PTC功能障碍的机制和建立治疗策略，以防止PTC失调。

承认

本研究得到了日本文部科学省科学研究资助项目(no。21591023)。

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