文摘
在ESRD患者血管钙化是常见和最重要的是增加在这些患者心血管并发症的死亡率。高磷血症相关的慢性肾脏疾病越来越被称为主要刺激血管钙化。高磷血症和血管钙化流行讨论肾脏环境超过五年,和许多研究已经进化。钙化是现在主要的风险因素的治疗预防血管钙化的希望减少心血管并发症。
1。介绍
血管钙化是一种extraosseous钙化和与衰老生理、(ESRD)和许多疾病包括糖尿病和心血管疾病病理。多因子的过程有助于VC紊乱的钙和磷体内平衡起着重要的作用,成为现在流行的治疗目标。在ESRD患者血管钙化,内膜和中钙化的混合物被观察到的影响与占主导地位的内侧血管介入。心血管疾病死亡率的风险ESRD患者血管钙化是20到30倍的普通人群1- - - - - -5]。
虽然磷酸对不同细胞和生理功能很重要,受损的肾功能与磷酸合成积累顺向骨和矿物质紊乱和血管钙化是研究者的主要问题。心血管疾病死亡的风险增加的部分解释了高磷血症倾向这一人群血管钙化(6- - - - - -8]。(图1)即使在早期慢性肾病,血清磷水平干扰被证明是促进血管钙化,高血压,心肌肥厚和心力衰竭(9- - - - - -11]。当前的理解之间的关系磷在医学领域和这些障碍变得受欢迎,希望停止或减速血管钙化患者的早期状态。
2。传统观念在ESRD患者血管钙化
2.1。在ESRD患者血管钙化
血管钙化(VC),一个额外的骨的钙化的动脉,是与CKD患者或没有血液透析密切相关。两种类型的风险包括血管内膜钙化,这发生在大中型动脉内侧钙化,这发生在任何规模的动脉,包括小动脉。动脉粥样硬化的风险是一个重要的指标,其结果直接预测动脉粥样硬化疾病的预后12]。尿毒症的动脉粥样硬化斑块钙化和fibroatheromatous比衰老,具有类似细胞浸润(13(膜)和更多的媒体参与14,15]。VC在ESRD患者中,特别是在中模的大血管,可能导致增加这些血管的硬化和减少合规。动脉脉搏波速度随之增加,脉压,并损害动脉可分配导致增加后负荷和左心室肥大,最终妥协冠状动脉灌注充血性心力衰竭的发展(7,10,16- - - - - -19]。
2.2。ESRD患者血管钙化的危险因素
过早VC ESRD患者的危险因素是不同的从传统的硬化的危险因素。甲状旁腺功能亢进和变更Ca-P矿物质代谢,尤其是高磷血症,调节肾骨营养不良和血管内钙化(20.,21]。Microinflammation与急性期蛋白CRP与长期过高内膜的钙化和预测心血管死亡率。c .肺炎在动脉壁的存在对于顽固性感染与动脉粥样硬化和动脉粥样硬化病变也相关血管病变CKD有或没有透析病人(13,19]。长期血液透析时间也发现严重血管钙化显著相关(4,5,21,22]。此外,高血糖和高磷血症是两个最重要的因素被认为是在ESRD患者没有糖尿病,分别为(23]。
2.3。磷酸的作用与血管钙化的迹象
血清磷酸浓度通常保持在2.5到4.5 mg / dL通过多种机制在肾脏疾病进展约CKD ESRD阶段5或(24,25]。适应试图保留肾单位的磷酸ESRD患者的体内平衡为VC中扮演一个重要的角色。高磷血症导致继发性甲状旁腺功能亢进,钙和维生素D紊乱,血管钙化,和矿物质骨骼疾病。此外,hyperparathyroid状态和改变ESRD患者的维生素D状况也扮演了重要的角色在extraosseous钙化(1,26- - - - - -28]。更高的血清磷水平甚至可能提高血清甲状旁腺素水平在健康个体29日]。我们先前的研究显示血清甲状旁腺素水平可能刺激炎症标记在HD患者il - 6生产(30.,31日]。高水平的血清il - 6和hsCRP也与VC和心血管疾病风险增加有关。更高的血清磷水平抑制1,25-dihydroxyvitamin D合成(32,33]。降低1,25-dihydroxyvitamin D状态与心肌功能障碍(27,34),增加冠状血管钙化(26,27,35]。维生素D对血管钙化的影响两相的模式与过剩,和缺乏可能促进其发展17]。
2.4。血管钙化的机制
血管钙化是两个不同的事件,平滑肌细胞转换和矿化。通常,血管表达抑制剂的矿化,像焦磷酸,矩阵杯子蛋白质、胎球蛋白A,失去这些抑制剂可能导致自发血管钙化。胎球蛋白中也扮演了重要的角色在抑制CaxP降水(36]。
的骨突组织包括osteoblast-like细胞和造血元素在动脉粥样硬化斑块显示VC作为血管壁细胞的成骨分化(37- - - - - -40]。一个信号从斑块的诱导表达的成骨分化因子BMP-2a,钙与骨基质和羟磷灰石晶体沉积在动脉壁细胞(41,42]。Osteoprotegerin(功能)43,44)使破骨细胞失去活性通过阻断激活。功能在透析病人,血清水平相关联和预测进步血管钙化特别是c反应蛋白水平增加。不受监管,退行性钙化过程中先进ESRD患者的斑块是进步的和严重的。
在ESRD相关arteropathy高磷血症起着非常重要的作用[6,7,45]。在hyperphosphatemic环境(毫米),血管平滑肌细胞培养系统显示osteochondrogenic表型变化和矿化通过sodium-dependent磷酸盐转运蛋白,Pit-1 [39,46,47]。有光滑的阳性基因表达和upregulartion骨分化基因转化为微分因素(骨钙蛋白、骨桥蛋白和Runx2等),合成成骨分化。钙沉积也发生在长期hypercalcemic(> 2.6毫米)环境。增加钙Pit-1 mRNA水平,增加平滑肌细胞致敏磷,导致成骨细胞的分化。升高血清钙也与高架CaxP产品相关,碱性磷酸酶,改变和减少marix Gla蛋白质,在VC中发挥作用(48]。
最近的研究显示,钙磷沉积可能引发成骨的变化。磷酸氢钙沉积(CPD)作为细胞发生独立的现象取决于钙、磷酸盐、和羟基离子浓度,但不是CaxPi浓度产品(49]。一只老鼠缺乏VC抑制剂matrix-Gla蛋白质有自发的广泛extraosseous钙化尽管正常Ca和P浓度(50]。矿化是积极抑制和阻止动脉中。钙化抑制剂和CPD的损失可能会导致特定osteogene表达和VSMC分化,最终导致血管钙化(49]。
高磷血症对血管钙化的遗传机制于2007年被Wu-Wong等人。通过VDR mRNA稳定和PPAR高架P调节γ介导的基因表达可能导致其不利影响包括血管钙化(20.]。
calcium-sensing受体(CaSR)表示在血管壁中,起关键作用的抑制血管钙化患者的慢性肾脏疾病(CKD)。CaSR刺激之后,许多细胞内信号通过MEK1 / ERK1事件发生,2和PLC通路,导致血管平滑肌细胞的增殖。CaSR-mediated PLC激活对SMC生存和保护细胞凋亡(很重要51,52]。Calcimimetic代理行为CaSR越来越知道现在治疗的船期和CKD-MBD。Calcimimetics激活血管calcium-sensing受体和调节VC抑制剂的表达蛋白像矩阵杯子53]。Calcimimetics被证明有更好的控制比骨化三醇在尿毒症大鼠血浆甲状旁腺素(54]。它还透露,与骨化三醇结合Calcimimetics防止风险和降低死亡率。除了控制血清甲状旁腺素的水平,这些药物也降低钙(Ca)、磷(P)和CaxP产品水平,更有利含钙磷酸盐粘结剂和维生素D比其他类似物(53,54]。这些研究显示,这些药物甚至可能扭转在CKD血管异常。
3所示。当代概念ESRD患者血管钙化
3.1。炎症和氧化应激的作用
HD患者继发性甲状旁腺功能亢进可能面临的环境增加血清炎性细胞因子,氧化应激(30.,55]。高甲状旁腺素水平、炎症和氧化应激可能涉及在CKD-MBD在轴马力和心血管钙化的病人。我们最近的研究显示骨化三醇可以有效地抑制甲状旁腺素分泌,减少炎症标记物包括c反应蛋白和il - 6 (31日]。在使用维生素D类似物在CKD患者中,我们必须注意,一方面,随着生存利益,而在另一边,一些血管钙化的风险。因此,维生素D在其形式的hypercalcemic代理paricalcitol较少,与代理calcimimetic联合治疗现在越来越受欢迎。赵et al。56]最近表明,线粒体膜电位的增加可能导致细胞和线粒体活性氧(ROS)刺激,与合成超氧化物生产,增加氧化应激。发现这些ROS调解p65核易位与phosphate-induced VC (56]。成骨分化成骨protein-2a因素(BMP-2a),一个著名的VC的中介,现在发现是分子氧化应激与动脉硬化之间的关系由于血管钙化41,57]。
3.2。FGF23-Klotho轴
纤维母细胞生长factor-23 (FGF-23)和克罗索基因不断被磷酸调节体内平衡最近[58]。纤维母细胞生长factor-23抑制近端肾和肠道磷吸收和克罗索基因表达在肾远曲小管和甲状旁腺。在老鼠中,克罗索和FGF-23基因发现的缺失导致hyperphosphaemia,血管钙化,动脉硬化、升高1,25 (OH)2D,骨量减少。
CKD患者在病程早期FGF-23水平升高在临床上显著的高磷血症发生。增加循环FGF-23目标残余肾单位,提高磷排泄,并抑制1,25 (OH)2D3生产。因此,弗兰克高磷血症不开发肾小球滤过率(GFR)直到< 30毫升/分钟。与肾功能FGF-23浓度直接相关。FGF-23高水平表明快速进行性慢性肾病,也预测HD患者的死亡率,因此,FGF-23水平可能成为重要的肌酐水平肾功能评估在未来59]。FGF-23 CKD早些时候增加磷酸盐排泄,防止血管钙化的发展。高也FGF-23导致血清水平降低,25 (OH)2尽管高甲状旁腺素D在早期慢性肾病。phosphaturic和维生素缺乏D效果更重要比甲状旁腺素在慢性肾病的早期阶段。合成低血清1,25 (OH)2D和低钙血症加强甲状旁腺素分泌和进步,继发性甲状旁腺功能亢进。FGF-23和辅因子克罗索,FGF受体在甲状旁腺及其分泌减少。但CKD的后期,FGF23抵抗和高磷血症导致二级HPTH尽管FGF23水平高。由于进行性肾元亏损,肾元响应FGF-23减少的数量和磷酸盐自留额在晚期CKD发生。异常高FGF23水平晚期CKD导致血管功能障碍,左心室肥大,早期死亡率。主动脉瓣钙化的预测可以通过测量FGF-23水平在血液透析患者60]。磷酸盐粘结剂或使用长效甲状旁腺素类似物重吸收减少intestional磷酸盐在早期慢性肾病可能减少FGF-23生产和防止这些并发症。在未来,FGF-23 CKD的管理可能是一个重要的治疗目标和高磷血症。
3.3。代谢性酸中毒的作用
代谢性酸中毒是非常常见的慢性肾病患者可能导致骨溶解通过激活破骨细胞和成骨细胞抑制(61年,62年]。我们的研究证明急性代谢性酸中毒的校正提高成骨细胞功能,增加1,25 (OH)2D3水平,变弱循环在慢性肾功能衰竭患者甲状旁腺素活动,它强调了保持正常体内酸碱平衡的重要性在慢性肾功能衰竭(63年- - - - - -65年]。门多萨et al。66年假设一个假设代谢性酸中毒extraosseous钙化的反应可能是类似于骨,,鉴于代谢性酸中毒损害骨矿化,它可能会减弱extraosseous钙化过程。他们调查的体内效应代谢性酸中毒对血管的发展和其他软组织钙化在尿毒症的啮齿动物模型。他们的研究结果表明,代谢性酸中毒最终阻止发展calcitriol-induced extraskeletal钙化在尿毒症的老鼠,即使血浆Ca和P水平升高。代谢性酸中毒在VC中扮演一个复杂的机制,包括刺激的溶解度Ca-P存款,抑制甲状旁腺分泌,抑制一些成骨的酶,阻断骨基质的形成,调节Pit-1 upregulation,最后阻塞动脉平滑肌细胞(磷吸收的61年]。
3.4。Adipocytokine瘦素的作用
增加BMI和腹部肥胖是众所周知的与代谢综合征和心血管并发症有关。介质释放脂肪组织是最近扮演一种角色可以促进心血管疾病。它已被证明在我们先前的研究,adipocytokine瘦素水平在血液透析患者身体肥胖的标志(67年]。研究由Zeadin et al。68年和马丁et al。69年)表明,血浆瘦素水平和CAC之间的正相关关系。它已经表明瘦素促进血管平滑肌细胞和成骨细胞的分化,因此,可能会导致血管钙化。
3.5。磷酸唾液的作用
在尿毒症患者中,高磷血症是发现控制不佳甚至使用磷酸盐粘结剂磷酸和饮食限制除了透析。Savica et al。70年]发现唾液磷酸的作用在高磷血症在慢性肾病病人恶化。透析病人的唾液磷比例超过两倍与健康对照组相比,磷和唾液在患者血清磷的5倍。因此,唾磷酸盐粘结剂可以是一个有效的方法在治疗高磷血症患者。
3.6。焦磷酸的作用
最近的数据表明,缺乏焦磷酸(PPi),血管钙化的有效抑制剂,可能会增加内侧血管钙化在晚期肾脏疾病(71年]。PPi水平降低在血液透析患者72年]。水解的PPi增加主动脉的尿毒症老鼠因为upregulation碱性磷酸酶,为血管PPi不足提供一种机制。因此,数据表明,外生PPi可能是有用的在治疗或预防尿毒症血管钙化。奥尼尔和他的同事们(73年焦磷酸)在尿毒症老鼠系统性管理可以防止或减少uremia-related血管钙化,没有明显的负面影响骨骼和没有焦磷酸钙沉淀的疾病。这些发现提示进一步研究焦磷酸的潜在治疗在慢性肾脏疾病患者血管钙化。
3.7。新概念措施停止Phosphorus-Related血管钙化
CKD患者血管钙化过程相关的因素包括磷Pit-1受体的激活,骨形态发生蛋白2和4,瘦素,内生1,25二羟维生素D,血管钙化激活因子和氧化应激的措施。这些实体可能会成为未来的目标自诊断和治疗标准hydroxymethylglutaryl-CoA还原酶抑制剂已被证明是没有减弱进步VC患者。
饮食和治疗磷控制是防止进步的一个重要和基本步骤VC CKD患者。膳食磷控制中扮演一个重要的监管作用,矿物质体内平衡。磷在肠道被吸收,通过2单独的进程,一个sodium-independent paracellular通路和sodium-dependent carrier-mediated transcellular通路(NaP-IIb) [74年]。低膳食磷水平可能增加II型b Na-P转运蛋白在肠上皮细胞蛋白表达增加P吸收。饮食吸收的比例随摄入量。在高水平的摄入量(> 10毫克/公斤/天),大约70%的吸收P吸收,而在较低水平的摄入量,可能吸收高达80% -90%。净intestional P吸收ESRD患者可能会有所降低。无机磷酸盐是一个重要的P发现大多在增强肉制品等食品添加剂,谷物及小吃,风味水域,和冷冻食物,90%到100%的吸收。因此,π的原则管理ESRD患者限制饮食π摄入1 ~ 1.4克/天,根据需要使用磷酸盐粘结剂,如果仍不合格可以增加透析时间(夜间HD)和频率(短每日高清)水平目标的π< 4.6 mg / dL CKD阶段3、4和3.5 - -5.5 mg / dL CKD阶段5。
与常规血液透析除磷不足的概念,磷酸盐粘结剂正在减少gastrointestional磷酸盐吸收几乎所有血液透析病人。由于风险投资的潜在风险与钙超载,钙基磷酸盐粘结剂是如今non-Ca-based所取代的。Sevelamer HCl [75年- - - - - -77年和碳酸镧78年- - - - - -80年)磷酸non-Ca-based绑定众所周知如今对血管钙化与有益的影响。Sevelamer发现施加很多好处VC通过增加fetuin-A水平,减少系统性炎症和调节血脂水平81年- - - - - -83年]。疗效和安全性的新non-calcium磷酸铁基粘合剂SBR759研究了块等人在第一阶段的临床试验。风险的铁积累和低钙血症得到解决但似乎耐受性良好84年]。
焦磷酸,作为内源性抑制剂血管壁钙化和防止羟磷灰石形成的(85年- - - - - -87年]。焦磷酸中站重要的防御钙化血管没有负面影响骨(73年]。因此,焦磷酸盐成为最近流行药物的研究进展。氮含量磷酸盐(NCBPs)(例如,ibandronate, alendronate risedronate, zoledronate)可以抑制心血管钙化(88年,89年]。Etidronate功能也可减少慢性炎症反应,降低浓度的合成减少血管钙化在透析病人90年]。
烟酸降低血清磷酸和增加高密度脂蛋白胆固醇在透析病人。Niaspan (prolonged-release烟酸)降低血清磷酸和增加高密度脂蛋白胆固醇在透析病人91年,92年]。ESRD患者经常有明显唾磷酸盐浓度升高,独立的食品内容。最近的一项研究在十三HD患者血清磷水平> 6.0 mg / dL咀嚼20毫克chitosan-loaded口香糖连续2周每天两次快速发现除了口服复合是一个有用的方法来提高HD患者高磷血症的治疗(93年]。一个实验对氯化铵尿毒症老鼠高磷饮食和骨化三醇治疗可以预防血管钙化(66年]。这解释了碱性环境,发生在常规HD甚至在短时间内可能导致血管钙化(94年]。硫代硫酸盐,以前尿石形成事件,如今似乎减少血管钙化(95年]。更多的临床试验在硫代硫酸盐仍在进行96年]。维生素K类似物作为gamma-carboxylation代数余子式矩阵杯子的蛋白质和蛋白质包括凝血因子(MGP)。MGP调节血管钙化,其缺陷可能导致严重的风险和心血管疾病(50]。
4所示。结论
血管钙化磷酸从细胞外调节血管平滑肌细胞成骨分化和磷酸钙矿化。广义ESRD患者的炎性状态还建议VC扮演一个重要的因素。FGF23-Klotho轴调节血清P水平和他们的角色在心血管疾病成为了最近,而新概念的甲状旁腺素和维生素D仍在发展。人们日益接受的观点是,促进风险投资和抑制风险因素的平衡过剩的不利影响的任何一个可能与CKD-MBD和VC。管理趋势正从治疗VC在旧天预防风险的新时代。最后,但不是最少,所有这些努力的主要目标是提高这些ESRD患者的生存和生活质量。
作者的贡献
C.-M。z和K.-C。l .贡献同样这项工作。