溶血性尿毒症综合征:发病机理和治疗的新进展

文摘

溶血性尿毒症综合征定义的特点三microangiopathic溶血性贫血,血小板减少症和急性肾功能衰竭。在儿童,大多数情况下的溶血性尿毒综合征是由于Shiga-toxin-producing细菌,尤其是大肠杆菌O157: H7。常见的传播工具包括牛肉、未经高温消毒的牛奶,和市政水或游泳。Shiga-toxin-associated溶血性尿毒综合征是一种幼儿急性肾功能衰竭的主要原因。管理仍然支持目前没有特定的治疗以改善预后。立即的结果大多是有利的,但长期肾病经常是由于肾元的损失。非典型溶血尿毒综合症的病例占5%。在过去的15年里,替代途径的突变补充监管机构已确定在大约60%的情况下,导致过度的补体激活。疾病的复发,超过一半的患者死亡或进展到终末期肾功能衰竭。肾移植后复发频繁。

1。介绍

定义的溶血性尿毒症综合征(HUS)协会的溶血性贫血(结合珠蛋白水平低、高乳酸deshydrogenase水平和裂细胞),血小板减少症,急性肾功能衰竭(1]。急性肾功能衰竭的常见原因在急性透析病人三年以下的需要。肾组织学病变肾小球血栓性微血管病,在更严重的情况下,小动脉的血栓性微血管病。增加了血小板聚集和血栓影响微循环。血栓性微血管病可能会影响其他器官系统,包括中枢神经系统(2]。

溶血性尿毒综合征可分为两种形式,典型和非典型溶血尿毒综合症。典型的维⁺或志贺毒素相关的溶血性尿毒综合征是最常见的溶血尿毒综合症的儿童占所有病例的90%。它通常发生在腹泻经常是出血性的前驱的插曲。在大多数情况下,HUS志贺产毒相关肠出血性大肠杆菌(EHEC)或志贺氏杆菌(3- - - - - -7和一般带有预后良好6]。非典型溶血尿毒综合症(摘要)是一个异构障碍负责儿童只有10%的情况下(8,9]。它也被称为nondiarrhea-associated溶血性尿毒综合征,D-HUS或零星的溶血性尿毒综合征。除了通常没有腹泻的前驱症状,患儿摘要可能有隐性发病,复发,或进步过程导致严重肾功能不全(1,8,10]。血压通常明显增加。有一个肾移植后复发的风险很高。

2。志贺毒素——(Stx)相关的溶血性尿毒综合征

在大多数情况下,触发Stx-HUS肠出血性大肠杆菌生产菌株志贺毒素(3,7,11志贺氏痢疾杆菌),但也可以参与(4,12]。它通常发生在有前驱症状的发作的腹泻经常是出血性的本性。突然发病后5到10天,溶血性尿毒综合征发展(13,14]。例溶血性尿毒综合征儿童由于志贺结肠炎以外的产毒大肠杆菌感染(如尿路感染)可能发生(15]。虽然这些情况下不与腹泻相关,临床病程和病理生理学是一样的D +溶血性尿毒综合征。

2.1。流行病学

Stx-HUS主要影响儿童。一年一度的疾病的发病率在北美和西欧是2到3每100000人不到五岁的儿童(6,12]。Stx-HUS最常发生在夏季(11),是更频繁的在农村和城市人口7]。大多数情况下是零星的,但经常报道暴发由于共同的受污染的食物或水源。肠出血性大肠杆菌的天然宿主消化道健康的头感染人类出现后摄入受污染的未煮熟的肉类,未经高温消毒的牛奶或奶制品,水,水果或蔬菜16]。二级人际传播也是一个主要风险因素为溶血性尿毒综合征(14,17),可能是一个问题在日托中心或兄弟姊妹。

肠出血性大肠杆菌感染导致至少70%的病例postdiarrheal溶血性尿毒综合征在美国,其中80%是由大肠杆菌O157: H7,但non-O157菌株也参与其中。虽然肠出血性大肠杆菌感染的实验室诊断18)可以通过粪便文化,细菌只出现在大便的几天,即使现在,不得从粪便样本中检测到文化。凳子上隔离是更高的速度发生后的前六天的腹泻。直接检测shigatoxin的凳子是另一个诊断工具。只有10 - 15%的大肠杆菌O157结肠炎的孩子最终发展为溶血尿毒综合症19)表明,除了病原因素、宿主因素也为其发展作出贡献。痢疾型1-associated溶血性尿毒综合征发生在印度,孟加拉国,和南部非洲。虽然疾病的发病机理类似于O157大肠杆菌感染引起的溶血性尿毒综合征,该病通常与一个更严重的急性死亡率为15%,超过40%的患者发展慢性肾功能衰竭(12]。

大肠杆菌感染已成为一个主要的医疗关注。预防建议应该提供给病人和他们的父母包括细致卫生做饭和换尿布时,避免在孩子未煮熟的肉类和未经高温消毒的牛奶产品。牛接种疫苗也可以帮助减少大肠杆菌的水库。取得了可喜的成果在减少粪便脱落的大肠杆菌O157: H7和隐藏污染后牛接种疫苗(20.- - - - - -22]。但还需要更大的流行病学研究来评估一个潜在的有益影响牛接种疫苗对食品和环境安全。

2.2。病理生理学

志贺毒素——(Stx)介导的肾脏损伤血管内皮细胞,大脑和其他器官造成出血性大肠杆菌引起的溶血性尿毒综合征的发病机制。这些强大的细胞毒素被释放在肠道细菌进入血液,并导致内皮损伤通过绑定globotriaosylceramide (Gb3)受体在靶细胞的质膜23]。Gb3鞘脂类受体表达于内皮细胞,足细胞和近端小管细胞在人类。Stx绑定Gb3导致Stx内化通过受体介导内吞作用及其逆运输到内质网。这引发了一连串的信号事件,涉及NF -κB激活凋亡和白细胞与内皮细胞的结合24]。Stx-activated内皮细胞被一个复杂的形成血栓的机制没有完全解开(24]。它已经表明,stx调节内皮细胞粘附分子的表达等βPECAM-1 3-integrin亚基,vitronectin受体,和P-selectin微脉管系统(25)和诱导内皮细胞释放细胞因子和趋化因子,与血小板激活(26]。此外,Stx激活后,内皮冯Willebrandt因子已被证明会发生构象变化从而调解血小板粘附激活内皮细胞(25]。此外,stx刺激在体外异常巨大的释放冯Willebrandt因素字符串和损害他们的乳沟metalloprotease ADAMTS-13 [27]。完全,这些内皮细胞障碍相关的血小板激活可以促进对肾小球内皮细胞血小板粘附,血栓形成,肾小球Stx-HUS闭塞。一个在体外研究表明,除了直接损害肾脏,stx也激活补体和延迟的功能抑制剂,因子H,在细胞表面,导致间接肾脏损害(28]。

stx包括两个主要抗原形式(Stx1和Stx2)不同亚型在效力不同。Stx2a和Stx2d已报告是最有效的(29日]。已经提出Stx特定类型的内皮细胞损伤机制在细胞模型30.]。Bauwens等人证明Stx1引起坏死和凋亡,而Stx2细胞凋亡几乎只在人类大脑微血管内皮细胞系和inmacrovascular内皮细胞(30.]。从来没有免费的毒素溶血尿毒综合症患者的血液中检测到,但他们已经发现表面的多形核白细胞(31日]。纯化stx单独能够产生溶血尿毒综合症与肾小球血栓性微血管病在狒狒等大型动物模型(32]。相反,啮齿动物开发管状病变,但没有Stx注射后肾小球损害。这可能是有关Gb3表达物种间的差异。事实上,Gb3表达了对管状细胞是缺席肾小球内皮细胞和足细胞在老鼠身上23]。同样,牛肠出血性大肠杆菌感染的主要载体缺乏Gb3肾小球的表达式。这可以部分解释为什么他们不发展为溶血尿毒综合症(33]。这导致了假设Gb3表达与年龄的不同的模式可以解释幼儿溶血尿毒综合症的优势。然而,结果表明,Gb3表达在肾脏和Stx1绑定肾脏结构不随年龄的变化而变化(34]。其他因素比基底肾Gb3表达式,有待确定,占Stx-HUS肠出血性大肠杆菌感染的发生率与年龄相关的。频率的增加抗体Stx1 Stx2表明,已有免疫力可能发挥作用在不同年龄组宿主抗溶血尿毒综合症(35]。

2.3。临床表现

Stx-producing大肠杆菌引起光谱的结果从无症状的马车到腹泻可能简单或血腥的溶血性尿毒综合征。相关的腹泻和胃肠不适Stx-HUS的前驱阶段可能与溃疡性结肠炎的症状相似,其他肠道感染,和阑尾炎。溶血性尿毒综合征定义为突然发作microangiopathic溶血性贫血与支离破碎红细胞名叫裂细胞和消极库姆斯的测试,血小板减少症和急性肾损伤(11]。尽管有血小板减少症,通常没有紫癜或活动出血。而贫血或血小板减少的程度与肾脏功能障碍的严重程度无关,增加白细胞计数与预后差(36]。血液Stx溶血尿毒综合症的表现完全解决通常在一到两周。

肾的参与范围从血尿通常微观和蛋白尿,严重肾功能衰竭和少尿,在一半的情况下发生。高血压是常见的。制定了纠正代谢异常时需要透析。短期肾脏预后通常是有利的。然而,肾功能衰竭的风险20年后的恢复Stx-HUS不是微不足道的,和肾脏组织学显示肾小球微血管病影响> 50%的肾小球动脉微血管病和/或皮质坏死是最好的长期预后的指标37,38]。

Stx-HUS通常影响其他器官系统(36]。儿童中枢神经系统参与发生在20 - 50百分比与Stx-HUS是最危险的并发症与发病率和死亡率的增加有关(2,39,40]。患者可能会出现癫痫、昏迷、中风、偏瘫,面部瘫痪,锥体或锥体外系症状,语言障碍,复视和皮质盲39]。大脑核磁共振通常显示两国hypersignal t2加权和hyposignal t1影像的基底神经节,花托,有时脑干扩展到周围白质(41]。另外,核磁共振成像可以显示图像的高血压并发症如可逆后脑白质病综合症和脑出血。在一系列法国大型多中心的52个孩子Stx-HUS和神经介入,9名患者死亡,17有轻微到严重的后遗症,26日完全恢复(2]。

整个消化道也可以参与其中。更严重的症状包括严重出血性结肠炎、肠坏死、穿孔,直肠脱垂,腹膜炎,肠套叠42]。可能发生心肌缺血及功能障碍。瞬态和很少可能发生永久性的糖尿病42]。肝肿大和/或增加血清转氨酶经常被观察到。死亡率已经下降到5%左右,通常是由于神经系统或心脏介入[43]。持续的少尿(> 5天的少尿无尿症和> 10天),脱水,升高白细胞> 20000毫米³,比容> 23%是死亡的危险因素43)和长期并发症溶血性尿毒综合征(44]。

2.4。治疗

一旦感染肠出血性大肠杆菌感染的病人,试图阻止进展血腥腹泻期溶血尿毒综合症的postdiarrheal阶段努力均告失败。Antimotility药物(如抗胆碱能药物和毒品)不会减少由于肠出血性大肠杆菌感染发展为溶血性尿毒综合征,但实际上似乎增加了溶血性尿毒综合征后续发展的风险。肠出血性大肠杆菌感染患者,回顾性和前瞻性观察性研究报告溶血尿毒综合症的风险增加抗生素的管理在血腥的腹泻阶段(45]。在一个回顾性研究278名儿童的溶血性尿毒综合征,antimotility药物(抗胆碱能药物和毒品)与风险增加有关后续发展的溶血性尿毒综合征(或2.9,95%可信区间1.2到7.5)(46]。在另一个回顾性研究的91名患者,antimotility药物增加了中枢神经系统功能障碍的风险(或8.5,95%可信区间1.7到42.8)(40]。基于这些数据,抗生素和antimotility药物不应给孩子确诊或疑似大肠杆菌O157: H7感染。增加体积膨胀与静脉等渗盐水在腹泻阶段已经报告给减弱但不能阻止肾损伤(6,47]。

治疗Stx-HUS包括贫血、管理等支持性措施显著临床出血,液体和电解质紊乱,高血压,和其他extrarenal并发症,一起在30 - 60%的情况下需要肾脏替代治疗(48]。此外,多个模式和/或代理已经利用针对底层或假定Stx-HUS的致病机制。这些包括抗血栓形成的代理、血浆置换和/或等离子体注入,组织类型纤溶酶原激活物,和口头志贺toxin-binding代理。虽然这些药物已被证明是有效的,可能会有一个角色的血浆置换患者严重的中枢神经系统的参与。其余的代理没有被证明有效的不推荐。Stx-receptor (Gb3)模仿和Stx-neutralizing()单克隆抗体(STmAb)可能会更有前途。虽然第一代Gb3-analog未能改善疾病在一项随机安慰剂对照试验(49)、先进Stx受体类似物和聚合物,肽链型细胞内的毒素抑制剂已经开发,将来可能会有更多的有利影响50- - - - - -52]。STmAb注射后24 h oro-gastric接种Stx2-producing细菌长期toxin-challenged老鼠的生存的53]。这提供了理由使用STmAb产品第一阶段研究病人的满意的耐受性是证明(54]。需要随机对照试验来证实Stx-HUS患者STmAb的潜在作用。Eculizumab有望在严重情况下神经参与耐火材料等离子治疗(55]。最后,治疗炎症或proapoptotic针对下游事件引起的级联Stx可能是一个很好的选择,有待开发。

3所示。非典型溶血尿毒综合症

越来越多的基因的原因摘要已经被描述1]。这些包括摘要与突变基因编码的监管机构相关补体旁路,血管性血友病因子裂开蛋白酶(ADAMTS13)缺乏症,维生素B12代谢和细胞内的缺陷。也有相关病因不明的情况下,常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传。

3.1。非典型溶血尿毒综合症和有缺陷的补充规定

突变基因编码补充蛋白质包括C3、因素H、B,和我,和膜辅助因子蛋白(MCP)与非典型溶血尿毒综合症56,57]。据估计,大约60%的病例摘要结果从这些基因的突变56]。这些突变导致补体系统的失调,导致过度的补体的激活和内皮损伤。

受影响的基因决定了临床表现和结果(58,59]。例如,患者的突变的基因因子H (CFH)在第一年内ESRD常常进展报告。相比之下,只有少数患者MCP突变进展的迹象,尽管复发是常见的59]。有趣的是,只有50%的患者CFH或CFI或最终发展摘要MCP突变,这意味着额外的风险因素参与了疾病的发展。结合突变的基因编码补充蛋白质中观察到5%的患者。协会CFH和MCP单摘要报道(60]。

3.1.1。因子H突变

摘要和变异之间的关系CFH第一次被沃里克et al。61年]。后来发现它是最常见的基因异常患者的摘要,占25 - 30%的病例(62年- - - - - -65年]。大多数突变是杂合的。因子H,血清补充监管蛋白酶,作为辅因子的因子I-mediated C3b失活,竞争因素B C3b绑定,加速C3转化酶衰变。超过70突变已报告。大多数突变影响短共识重复19和20的蛋白质。他们中的大多数是错义突变,这不会影响因子H和C3的水平,但影响c端区域,这是重要的绑定C3b和阴离子表面(66年,67年]。其他突变位于整个基因和H抗原与低水平的相关因素。有趣的是,患者的肾存活率较高因子H水平低与正常组相比的水平因子H .纯合突变患者有非常低水平的因子H抗原,C3低,低因子B, CH50低。摘要相关因子H突变可能呈现婴儿期或儿童早期,或在成年后62年,63年,68年- - - - - -71年]。这种疾病可能是零星或明显疾病的家族史。溶血性贫血被标记在疾病发病和复发,剩下触珠蛋白水平低的疾病。高血压常常严重。发展为终末期肾病往往是快速的,有一个非常高的肾移植后复发的风险(90%到75)72年,73年]。

3.1.2。突变MCP(膜辅助因子蛋白)

补体调节蛋白突变MCP中观察到5到10%的摘要(58,74年- - - - - -76年]。MCP是退化的因素我的代数余子式C3b C4b。突变的结果在减少细胞表面水平的MCP(最常见)或功能受损的MCP (75年]。疾病的特点是发生在儿童期,有利的肾的结果在大多数患者中,频繁的复发和移植肾率低的复发。

3.1.3。因素我突变

因素我是一种丝氨酸蛋白酶,劈开C3b和C4b H和MCP的因素。摘要患者CFI突变的频率变化3至10% (77年]。多达15个不同的突变已确定(78年]。大多数病人的杂合突变(79年]。他们导致缺陷定量或定性的缺陷的蛋白质。溶血性尿毒综合征通常发生在儿童早期,并发展为终末期肾病是观察在超过50%的情况下(80年]。其他遗传异常频繁,可能在一些病人解释更糟糕的结果。复发发生在45 - 80%的患者,导致贪污损失。

3.1.4。C3基因突变

杂合的C3突变已确定患者的摘要(81年]。小说Fremeaux-Bacchi等人报道9突变患者14摘要和持续低血清C3水平。五的七C3突变蛋白质绑定MCP减少可能导致获得相对于补体的激活函数。

演讲的平均年龄是6.5岁8个月(范围40年)。后的14名患者恢复功能最初表示和四个患者复发性疾病。14名患者中,有12个肾移植,其中5家有复发性疾病。

3.1.5。B因子突变

突变的补充因素B,要么提高形成的失活或延迟C3bBb转化酶在1 - 3%的病例已报告的摘要82年,83年]。发展为终末期肾病发生在70%的病人和所有四个肾移植失败,因为溶血尿毒综合症复发。

3.1.6。Thrombomodulin突变

Thrombomodulin是一个代数余子式的起始抗凝蛋白C通路。此外,结果表明,thrombomodulin加速C3b失活的因素。在152年的一项研究典型溶血尿毒综合症的病人,七个病人有六个不同的杂合突变的THBD基因,编码thrombomodulin [84年]。在体外研究表明,这些突变导致灭活C3b能力降低,这可能会导致过度的补体激活。

3.1.7。Antifactor H Autoantibody-Associated摘要

自身抗体的存在对因子H是观察在6 - 10%的情况下,主要发生在儿童,9至12年。这些抗体干扰因子H的绑定C3转化酶和相关缺陷因素H-dependent细胞保护(85年,86年]。大多数病人有一个纯合子缺失CFHR1和CFHR3基因(87年- - - - - -89年]。临床特点是高频率的复发。发展为终末期肾病是20 - 35%的病例中观察到90年]。血浆置换+免疫抑制治疗成功的措施在一些患者因子H抗体(91年]。复发时观察到移植的自身抗体仍出席时间(92年]。

3.1.8中。治疗

密集的血浆置换(40到60毫升/公斤)是一线治疗患者在急性发作的摘要。响应等离子治疗似乎有所不同取决于影响补组件(58,93年]。患者H因子或因子不足,大约三分之二的患者将汇等离子治疗。相比之下,没有缓解率差异有或没有等离子治疗患者的MCP缺乏症。antifactor H患者自身抗体应该接受免疫抑制治疗除了等离子交流。

Eculizumab单克隆抗体,结合C5和防止代C5a和膜的形成复杂的攻击。Eculizumab被用于摘要在本机肾脏或复发患者移植后的摘要和非常令人鼓舞的结果94年- - - - - -97年]。长期治疗比单剂量更有效。两个注射之间的延迟不应超过14天。治疗期间仍然是一个有争议的问题。多中心试验建立疗效和安全性的儿童eculizumab摘要正在进行。

患者的突变基因因子H因子,或C3未能应对等离子治疗和/或复发性疾病可能会进展的迹象(98年]。目前尚不清楚这些患者肾移植是一个适当的干预,因为疾病的复发发生在50%的移植肾,和移植失败发生在90%的复发性疾病(72年,99年]。多用于补充蛋白质基因在非典型溶血尿毒综合症病人应该执行和终末期肾功能衰竭,正在考虑肾移植。事实上,复发的风险取决于类型的突变;这样的基因分型结果特别重要,当living-related肾移植被认为是,这样的情况新创溶血性尿毒综合征发生在捐赠是可以避免的。大多数医生认为活体供肾移植患者禁忌在非典型溶血尿毒综合症,因为移植后复发的风险很高1]。

在2007年,一个共识会议建议结合liver-renal移植在摘要情况下,肾移植是极其不可能成功(One hundred.,101年]。这将包括患者因子H或者我失去一个孤立肾移植的缺陷由于疾病复发或家庭成员有相同的基因突变,他们失去了一个肾移植由于疾病复发。移植应由血浆置换之前,应该注入等离子体处理,一直持续到肝功能是足够的。Eculizumab是另一种选择94年,96年]。

3.1.9。非典型溶血尿毒综合症和血管性血友病因子裂开蛋白酶缺陷

血管性血友病因子(VWF)糖蛋白,第八因子的循环,需要血小板粘附和血小板聚集102年]。大型多聚体比二聚体VWF更有效的血小板粘附和血小板聚集。大型多聚体通常不流通,因为他们是由一个特定的蛋白酶裂解metalloprotease由肝脏合成。蛋白酶是十三ADAMTS家族的成员,或ADAMTS13。

许多情况下的成年血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是由于缺乏VWF裂开蛋白酶的活性。蛋白酶缺陷可能由常染色体隐形遗传传输或可能诱导获得的自体抗体,抑制蛋白酶活性(103年,104年]。几例antibody-induced VWF裂开蛋白酶缺陷在1到11岁儿童已报告了TTP的症状。

大多数孩子与VWF-cleaving蛋白酶缺陷ADAMTS13基因的突变有关先天性的溶血性贫血和血小板减少。肾的参与常常发生在以后的生活中,有一个进步的过程。五岁发病的疾病也被报道。许多开发参与中枢神经系统的症状。

3.1.10。Atipical溶血性尿毒综合征和缺陷的维生素B12的新陈代谢

维生素B12和维生素B12是methionine-synthase的辅酶(或methyl-transferase),在蛋氨酸变换同型半胱氨酸。这也是methylmalonyl-CoA变位酶的辅酶,参与转换的methylmalonyl农委会琥珀酰辅酶(105年]。儿童的影响与氰钴胺素C突变有功能缺陷methylmalonyl辅酶a变位酶和methionine-synthase。这个缺陷导致methylmalonic酸血症与高胱氨酸尿。

大约有25%的报告病例也有非典型溶血尿毒综合症(105年]。第一个症状是非特异性的,发生在新生儿期和包括厌食、呕吐、未能茁壮成长,张力减退,癫痫发作,嗜睡106年,107年]。第一个溶血尿毒综合症的症状之间观察到的第一个月和三个月的年龄与裂细胞严重溶血性贫血,这是伴随着大红细胞症,血小板减少频繁,血尿,蛋白尿、肾功能障碍严重程度的变量,和高血压。

氨基酸和有机酸色谱显示显著增加的同型半胱氨酸和蛋氨酸水平低的等离子体,而尿排泄的同型半胱氨酸和methylmalonic酸是非常高的。治疗hydroxycobalamin应该尽快开始(107年]。

3.2。其他非典型溶血尿毒综合症的原因

溶血性尿毒综合征可能与细胞毒性药物治疗期间,如丝裂霉素C,博来霉素、顺铂(108年,109年]。溶血尿毒综合症被描述在艾滋病毒感染患者110年,111年]。溶血性尿毒综合征一直在观察系统性红斑狼疮患者(112年)以及那些灾难性antiphospholipid综合症。

3.3。溶血性尿毒综合征肾移植后

溶血性尿毒综合征可能观察到肾移植后复发或新创疾病(113年]。超过50%的患者摘要突变基因编码的监管因素补充系统或抗体因子h .复发的风险取决于遗传缺陷。当复发的风险高,患者的突变基因编码的流通监管机构补充,孤立肾移植是禁忌高复发的风险,尽管使用eculizumab可能允许这样的过程。

药物引起的溶血性尿毒综合征已观察到移植患者他克莫司和环孢霉素(114年,115年]。它通常发生在最初几个月posttransplantation,高剂量的钙调磷酸酶抑制剂的时候被管理。

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