高钙血症的肾移植的临床影响

文摘

血钙过多(HC)在肾移植(KTx)受者不定地报告(5 - 15%)。KTx后钙含量在3月达到顶峰,此后略有降低和稳定。尽管许多因素已经声称诱导HC KTx之后,持久性的甲状旁腺功能亢进具有重要的意义(PT-HPT) moderate-severe程度普遍被认为是第一因素。虽然没有证实,有实验和临床建议HC可以影响移植物(肾钙质沉着症)和其他器官或系统(血管钙化、红细胞增多、胰腺炎等)。然而,并没有确凿的证据表明,修正的血清钙含量可能会避免发生这些声称HC的临床效果。最好的方法来降低HC的发生KTx后将尽我们所能的继发性甲状旁腺功能亢进(SHP)在尿毒症的阶段。甲状旁腺切除术的适应症(PTX),要么KTx之前或之后,为了预防或治疗,分别HC KTx之后,仍然是一个有争议的问题已恢复的可用性calcimimetic cinacalcet PT-HPT的治疗。然而,我们仍然需要更好的澄清许多分至于PTX或相关的潜在不利影响cinacalcet使用在本临床设置,我们正在等待未来的随机对照试验的结果来实现一些明确的结论关于这个主题。

1。介绍

尽管肾移植(KTx)可能导致回归的代谢紊乱特征终末期肾病(ESRD)电解质紊乱患者的比率并不运转良好的肾移植。

限制自己只提到最常见的电解质紊乱,我们想列表:代谢性酸中毒,海波,hyperkaliemia hypomagnesiemia,低磷酸盐血,血钙过多1- - - - - -6]。

在过去的十年里,血钙过多(HC)已经接受了肾移植的关注社区一直以来宣称有负面影响移植物和患者的结果。

在接下来的段落中,我们将处理的主要致病方面,最相关的临床后果,和可能的治疗方法KTx HC的病人。

2。KTx后患病率HC

HC报道发生了极其变量后发病率KTx (< 5%, > 50%)3,6- - - - - -12]。

表1显示了一些最相关的主要特征研究,报道HC KTx后患病率。HC的高可变性的患病率可能至少部分解释了许多因素。

首先,值得注意的是,年长的这项研究是HC的患病率明显更高,可能由于低效率的控制轴马力的早期研究。

第二,它也值得强调大多数研究横断面和回顾性设计,包括一个相对较低的患者数量或只有部分的全球的移植患者。这可能已经引入了一个选择性偏差,只包含先前公认的严重患者甲状旁腺功能亢进。

第三,移植的时间从血清钙水平进行评估的时候一直在不同的研究变量。事实上,HC患病率的增加预计将在第一年KTx后,还原之后。然而,HC的患病率的变化随着时间的推移也始终不同的各种研究中。事实上,一些AA报道,钙含量有减少趋势早期(头3个月),然后增加到第六个月,之后稳定在所有第一年(11,13),而另一些人(9)发现了一个几乎恒定的患病率HC KTx后的第一年。

第四个可能的混杂因素可能是一个可能使用不同的维生素D和/或钙补充剂KTx患者。事实上,大多数的引用研究没有关于这方面的报告。

另一个可能的评价“真正的HC移植患者的患病率是不同的方法用于钙评估。事实上,据报道,钙水平升高可能是经常被忽视,如果评估血清总钙而不是电离血清Ca,自前低估了HC KTx患者(12]。这种效果只能部分解释为减少血清白蛋白水平,通常描述KTx后的早期,由于白蛋白的血清总钙纠正不预测电离钙含量明显比未修正的的(12]。

最后,这些不同的结果也可以解释为不同的移植中心之间存在着严重的患者的a -政策轴马力。

后总结,尽管HC KTx报道发生了一个极高的可变性,当钙水平评估的适当方法(电离钙),其患病率相对较高,特别是在第一年。

3所示。致病机制KTx HC的病人

的第一口探井公认的因素导致HC的发生KTx后移植后轴马力的持久性11,13]。

PT-HPT KTx后更容易发生严重的轴马力时出现在前KTx尿毒症的状态。

也承认最严重程度的轴马力是几乎总是与甲状旁腺增生的结节状形式,更容易接受自然回归甚至尿毒症的状态修正后(11,14]。这也解释了为什么,尿毒症的环境已经纠正,磷酸盐水平降低,和骨细胞敏感性甲状旁腺素和维生素D恢复了功能肾移植,极高的甲状旁腺素水平更有效诱导HC由于增强骨反应calcemic行动(15]。

然而,PTH-mediated增加骨吸收似乎并不是唯一机制负责HC在肾移植患者。为数不多的研究探讨了骨骼状态在KTx骨活检发现HC地相关骨代谢疾病的增加或衰弱的骨疾病(16]。

另一个潜在的因素导致HC KTx骨化三醇的循环水平恢复后,继发于肾小管合成增加,进一步由不合理的高刺激甲状旁腺素和低磷水平。诱导HC的骨化三醇含量可能会同意恢复其肠道和骨骼的影响(17]。

这种潜在hypercalcemic条件可能会部分抵消了两种对立的因素:FGF-23水平升高的持久性,这是一个强烈的1 -抑制剂α-OHase活动,经常出现的缺陷/不足骨化三醇的前体,骨化二醇KTx患者(18,19]。这一点可能有一些治疗的后果,我们将会讨论更多的深度。事实上,FGF23的逐步减少,这通常是观察从KTx几个月后,特别是当病人补充维生素D,公开的HC可能发展。

另一个因素被认为是一个潜在的原因,HC KTx后血管钙化的再吸收(VC) [20.]。然而,在文献中没有数据支持上述假说,相反一些AA报道KTx(后增加风险投资的趋势21,22]。此外,我们的一些初步的数据(23)似乎表明,血清钙含量越高,越高VC KTx之后的进展。从所有这些数据,很可能VC再吸收可能扮演主要角色在HC KTx患者的原因。

不同immune-suppressive药物是否可能以某种方式与HC完全不清楚。类固醇被公认随身携带一些影响可能影响钙代谢(抗维生素D效果,calciuretic活动,诱导成骨细胞凋亡,等等)。然而,大多数的这些影响预计将引发更多的低血钙症而不是血钙过多(24]。

有证据表明,钙调磷酸酶抑制剂(cni),特别是环孢霉素,可能增加骨吸收,从而有可能促进HC的发展(25]。然而,没有明确的数据支持这一假定的hypercalcemic参股的效果。

最近的一篇论文报道,KTx雷帕霉素治疗病人将更容易发展持久轴马力,经常与HC (26]。

最后,可能一些多态基因编码的变化控制因素可能会增加钙后的发展倾向HC KTx不能排除在外。事实上,几年前我们发现BB维生素D受体(VDR)基因的多态性变异有关HC PT-HPT患病率较低(13]。我们的结果充分证实了进一步的数据(27]。最近,全基因组关联研究(GWAS)表明一个单核苷酸多态性的基因编码钙敏感受体(CaSR)与普通人群的血清钙水平(28]。这是否遗传背景可能也有助于HC的发生KTx后可能也值得研究。

综合考虑所有这些数据有力地表明,HC的发生KTx后大多是持续严重的持久性的PT-HPT主要次生矿物质代谢的先前状态错乱发达在慢性肾脏疾病的通常很长的故事。

图1总结了主要假设致病机制通过HC KTx后可能发展。

4所示。KTx HC的临床后果

有证据表明,HC可能产生负面的临床影响移植物和/或病人的结果。尽管它并不总是很容易解剖两个互相临床领域,我们将分别处理每一个治疗更清楚这个话题。

4.1。临床HC对移植物的影响结果

大量的实验研究已清楚地表明,HC可以通过不同的机制引起肾损害。在动物模型中,描述了三种不同类型的Calcium-mediated肾脏损害。第一个类型是由宏观肾钙质沉着症,它的特点是粗沉积的钙盐在肾乳头状突起和尿路也可以检测到的超声装置和/或放射学检查。第二个是微观肾钙质沉着症定义,特点是规模较小的钙盐口供的管状细胞和/或间隙空间水平,只能通过显微镜检查发现。最后一种Calcium-mediated肾脏损伤被认为是化学肾钙质沉着症。这种类型的肾脏损害可以被定义为非特定的形态和/或功能细胞变化发生在HC的存在和钙水平校正后可以退回或减少。最后一个类型的肾脏损害的发病机制主要是投机,归因于一些HC血流动力学和生化的影响(血管收缩;尿钠排泄增加,利尿;激活大量的酶,细胞因子,生长因子;等),即使没有任何可见钙盐沉积29日,30.]。

文献的数据建立一个清晰的存在之间的关系高钙含量和肾脏损害人类和特别是KTx患者极少,没有完全确凿。

几年前,Nankivell et al。31日)指出,微钙化物质是一个常见的发现协议活检在移植肾,因为他们在43%和79%的切片观察KTx 1年和10年之后,分别。后来的研究表明,HC的存在与更高的患病率在移植肾钙盐沉积,肾钙质沉着症会负面地影响移植物存活率(9,32- - - - - -35]。在方差这些结果,其他AA (36],虽然证实钙沉积经常发现(44%)在移植肾活检,无法找到任何肾钙质沉着症和血清钙水平之间的关系。另一方面,在高于AA的经验的存在低柠檬酸和高草酸尿排泄也多与钙沉积在肾移植。

独立的存在或不明确的钙沉积,值得记住的是,HC可以引导一个间接的肾脏损害,辅助其公认sodiuretic和aquaretic效果,除了血管收缩的作用,可以持续减少肾灌注,诱导肾小球滤过率下降,长期进展从最初的函数形式稳定有机肾损伤情况。

总结,虽然我们没有确凿的证据表明,HC可以负责肾钙质沉着症,经常观察到肾移植活组织检查,有合理的理由认为持续的高血清钙含量可能会影响肾移植的结果。

4.2。临床HC对病人的影响结果

HC的许多潜在的负面影响在不同组织、器官和系统都进行了广泛的文献报道。在下面的文章中,我们只会限制自己简要提到最相关的可以更频繁地发生在KTx病人。

4.2.1。准备HC心血管的影响

已经好一段时间承认急性细胞外钙离子浓度的变化会引起双方自愿的细胞内钙含量变化的终极控制器心肌细胞和血管平滑肌细胞收缩和放松37- - - - - -39]。另一方面,没有多少证据表明慢性血清钙含量的变化,特别是慢性HC,可能造成任何持续的心血管效应,无论是健康人还是在病理条件下,如KTx患者。

然而,也有一些似是而非的理由相信持续高钙含量可能会有潜在的负面影响至少在血管钙化(VC)的过程。正如前面提到的,风投公司不是经常倾向于KTx进展后,即使在一个更低的利率与透析患者相比(21,22,40,41]。我们的一些初步结果,但只以抽象的形式(23),建议主动脉钙化,评估根据Kauppila et al。42),在30%的病人增加KTx后的第一年。此外,患者走向发展的风险投资过程一直较高的血清钙水平与患者相比没有任何风险恶化。

然而,这些数据无法确实的证据,被认为是一个随意的HC在诱导心血管的负面效应。随机对照研究需要达到一个结论性的答案重要的问题。

4.2.2。血液的影响

KTx后;增加红细胞数和血红蛋白水平不很少观察到43]。虽然KTx患者的红细胞增多的重要因素可以被恢复合成的促红细胞生成素(EPO)功能肾移植,在存在well-responding骨髓,校正后的尿毒症的状态,其他潜在的玩家也可能参与这个过程。

其中,本地和/或系统性活动增加肾活素血管紧张素系(RAS)一直主张作为一个潜在的致病因素,RAS以来增加促红细胞生成素合成,而且血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的使用已被证明是有效地控制红细胞增多(具有重要的意义44,45]。

最近,有人建议,钙可能导致RAS-mediated促红细胞生成素刺激(46]。此外,最近一些AA报道,红细胞增多具有重要的2 - 3倍更频繁的在KTx患者血清钙水平较高与normocalcemic患者相比(47,48]。然而,也还没有数据证明HC的修正可能转化为修正的红细胞增多具有重要的意义。

4.2.3。胃肠道的影响

中遇到严重的HC,尤其是肿瘤的最先进的阶段,可以通过相关的复杂的胰腺损伤(49]。如果这也适用于HC的程度通常观察到KTx患者并不清楚。

二十年前,弗里克et al。50,研究224年连续KTx病人,报道8经历了急性胰腺炎发作的患者和20名患者无症状增加血清胰酶。AA没有观察到任何协会之间的胰腺炎发作和著名的特定风险因素,如免疫抑制治疗剂量、病毒感染、饮酒或胆道结石病。唯一的因素是显著相关的胰腺炎发作HC的存在。但是,没有进一步的纸,据我们所知,已经发表在接下来的几十年里这些发现证明或证伪。

总之,有人建议,HC发生KTx后能产生负面影响移植物和患者的临床结果。然而,并没有证据清楚地显示这些负面影响的机制可能会采取行动,我们也不能排除甲状旁腺素水平高,几乎总是与HC,本身比钙水平升高,可能是可能的主要不利因素。

此外,它还被证明这是钙离子浓度阈值,如果有的话,这些负面影响可能发生。

5。治疗干预

血清钙浓度持续升高,与甲状旁腺素水平升高有关,有一段时间被认为是可能表明甲状旁腺切除术(PTX) KTx病人。

然而,值得强调的是,没有指导方针建立的甲状旁腺素和血清钙水平的指示应PTX KTx临床组。因此,PTX干预的迹象相当变量从一个移植中心到另一个。此外,没有哪种类型的总协定PTX应该首选:总,小计有或没有的auto-transplantation甲状旁腺。

长期以来人们一直认为PTX可能负面影响移植的结果,可能是由于血流动力学和/或免疫介导的变化引发的急性改变甲状旁腺素和/或甲状旁腺切除后电解液浓度(51,52]。另一方面,最近的数据减少了这种信念,表明没有区别之间的长期移植结果明显KTx患者提交PTX与一群类似的患者相比没有(53]。

然而,需要面临PTX干预仍是许多研究者关心的问题在早期阶段KTx之后,鉴于临床问题的负担,可以在此期间。此外,一些患者已经经历了这样的干预和对这个或任何其他原因,他们可能并不准备接受一个新的干预。

出于这个原因,许多移植中心热烈推荐PTX在候补名单患者中,之前KTx即使温和形式的轴马力。

冲突与这一趋势,其他研究者提倡一些理由限制指示之前PTX KTx只有最严重形式的轴马力。主要原因是有一些证据表明,回归的甲状旁腺增生运转良好的KTx后可以预期。几年前,这是第一次报道,最大甲状旁腺素反应hypocalcemic挑战,这被认为是一个好标志的甲状旁腺功能质量,显著降低了肾移植后,从6月1日(54]。最近也报道,在甲状旁腺从KTx接受者,细胞增殖活动减少,凋亡增加数据相比腺体远离尿毒症的病人在透析,尽管两组甲状旁腺增生是最先进的形式表现为结节性增生(55]。这些观察组织学变化可能表明,从长远来看,即使是最严重的轴马力KTx后可能会倒退。

强化这一观点,近期论文观察甲状旁腺体积的回归,我们评估的方法,在患者KTx calcimimetic药物(56,57]。

这些观察第二个潜在的治疗方法介绍HC KTx患者。

人们普遍认识到,cinacalcet的引入,迄今为止唯一calcimimetic药物在临床使用,一直控制的可能性增加,特别是最严重形式的轴马力在透析病人,减少适应症PTX临床设置。这一事实增强了信号的复杂性为PTX移植候补名单上的患者患有严重的轴马力由cinacalcet控制。

这个问题进一步复杂化,值得记住的是,目前,这种药物还没有注册也在移植患者使用。

另一方面,大量的小型研究已发表在最近几年在使用cinacalcet KTx接受者可以给一些指示性指令在这个话题8,58- - - - - -68年]。

这些研究的主要结果在最近的一次审查[都进行了广泛的讨论69年]。所有这些研究均匀证明cinacalcet是有效地降低血清钙浓度。另一个常数这些研究的发现是一致的血清磷水平的增加。这一结果可以被视为一个积极的结果,因为众所周知,KTx收件人容易开发低磷酸盐血,这可能导致骨骼问题经常观察到移植的病人。

另一方面,甲状旁腺素水平不均匀的行为。事实上,虽然在大多数研究甲状旁腺素水平显著降低,这些变化非常可变的程度,因为一些作者描述的任何重大变化(65年),而另一些人发现甲状旁腺素水平降低40 - 50% (8,60,61年]。

也特别,只有一部分的这些研究报道cinacalcet在尿钙排泄的影响。此外,结果是非常矛盾的,不变,增加或减少钙排泄被报道。

这种变化可能至少部分依赖于时间进行评估。事实上,在早期治疗阶段,当血清钙水平(因此肾小球过滤负荷的钙)仍高,减少肾小管cinacalcet引起的钙吸收,由于甲状旁腺素水平降低和cinacalcet直接calciuretic影响,预计将引发高尿钙输出。与正在进行的治疗,可以抵消了减少这些影响肾小球滤过的钙负荷,二级血清钙含量的减少,最终使其尿排泄回预处理的水平。

另一方面,我们也不能排除一些CaSR基因的遗传变异可能会发挥一些作用可能的变量calciuretic cinacalcet CaSR激活的影响。事实上最近的一篇论文表明,一些多态CaSR基因的变异可能扮演一些角色在不同的尿钙排泄发现或没有肾结石患者在初级hyperparathyroid [70年]。

任何潜在的cinacalcet calciuretic效应的程度,这是一个潜在的负面影响的药物,因为,正如前面提到的,KTx病人已经容易患肾钙质沉着症。所以,任何可能的代谢变化应考虑增加这种风险非常谨慎。加强这个问题,肾钙质沉着症的发生在KTx病人接受cinacalcet最近报道(62年]。

KTx患者肾钙质沉着症的问题间接引入了另一个链接在这组临床治疗问题。事实上,尽管KTx病人常常呈现出或多或少严重缺乏维生素D,有很多争论是否应该取代这个赤字甚至存在血清钙水平升高。正如前面提到的,也是可以预料到的,也在nonhypercalcemic KTx患者公开HC启动后可能发生与维生素D代谢产物替代疗法。然而,一些最近的研究似乎最小化这个问题,因为没有相关的不良事件与HC患者发作在KTx已报告维生素d3 (71年,72年]。在任何情况下,这似乎是明智的仔细检查血清钙水平当维生素D治疗开始。新少calcemic维生素D类似物是否会代表一个临床的优势也在这一领域值得具体的前瞻性研究。

尽管cinacalcet治疗的潜在影响骨代谢KTx患者是一个重要的问题,只有两篇论文解决了这个问题。第一项研究报道的骨矿物质密度显著增加患者的径向水平9 cinacalcet [64年]。我们所知,第二项研究是唯一一个前瞻性研究骨histomorphometric参数在10之前和之后移植受者18-24-month cinacalcet治疗(68年]。的主要结果是降低骨形成率7日增加2,1例无变化。这些相互矛盾的结果,远非结论性的,强调需要获得更多的信息在这个关键问题上。

另一个潜在的问题是可能干扰的cinacalcet immune-suppressive(是)药物和其潜在的对移植肾功能的影响。

第一个报告主题探索cinacalcet之间可能的干预和治疗证明没有或只有边际效应cinacalcet最常用的血液水平immune-suppressive药物(73年,74年]。然而,之后的研究中,虽然在小群体的病人,提供结果表明cinacalcet可能降低他克莫司约14%,也可能促进环孢霉素肾毒性代谢物的积累(AM19) [75年,76年]。至于cinacalcet对肾功能的影响而言,引用的一些研究报告和/或血清肌酐水平的变化不定地评估肾小球滤过率。非常变量和一些研究结果显示略有恶化[63年,73年,74年),其他人一个轻微的改善(60,64年,67年),和其他的研究(58,59,65年没有变化的肾功能。

值得强调的是,所有的引用研究的结果在很多重要方面是有缺陷的,因为大多数人在相对较小的执行组患者,回顾性设计,缺乏对照组。此外,选择的标准治疗患者不均匀,和许多治疗患者正常或略增加Ca水平在治疗之前,甲状旁腺素水平只有适度增加。事实上,在我们看来这是可疑患者治疗KTx normocalcemic PT-HPT cinacalcet。

6。结论和观点

HC KTx主要终端事件之后的一种进化和不受控制的轴马力也许很久以前就开始移植。

即使不是完全清楚,它似乎是合理的,HC可能产生负面影响移植物和患者的结果。

最好的方式避免HC KTx最佳治疗后KTx之前轴马力。然而,两个主要的问题仍然没有解决。

第一个问题关注的标准选择移植候补名单上的患者谁应该被称为PTX治疗或维护。考虑到在这个问题上完全缺乏证据,在我们看来绝对指示为病人PTX KTx等待名单上可以存在严重的轴马力,定义为当代高甲状旁腺素水平(完整的甲状旁腺素> 800 pg / mL)和HC(幼儿s-Ca > 10.4 mg / dl),可用药物治疗不能控制的。强,虽然不是绝对,进一步表明手术治疗肾移植前可能还存在轴马力控制只有最大剂量的药物治疗。在所有其他情况下,我们不相信有任何PTX引人注目的迹象。

第二个关键点是PT-HPT与HC的管理。PTX一直被认为是唯一的治疗的临床状况。然而,独立于其对移植肾功能可能的负面影响,而且仍然是未经证实的,PTX带来一系列问题,如类型和要执行的干预的时机,需要连续治疗的校正残余hypoparathyroidism干预成功后,相关的问题共病临床条件使外科手术风险过程等等。所有这些原因,最近的可用性的医疗方法hypercalcemic PT-HPT基于使用cinacalcet挑战的概念考虑PTX临床状况的最佳选择。

然而,它应该也认为许多尚未解决的问题带来质疑cinacalcet的长期使用。这些领域的不确定性应该澄清的随机对照试验药物的广泛使用之前建议KTx患者。

在这个关键的场景中,我们认为cinacalcet应该保留一些特定情况下,比如KTx PT-HPT与公开的HC患者(> 12毫克/分升),已经提交给前一个PTX和/或临床条件使干预风险过程和/或拒绝干预任何理由。

目前,每一个病人的临床评价仍然是最好的选择最好的治疗指导方针在KTx HC患者。

承认

本研究支持的格兰特在记忆的皮波·Neglia”项目肾小球肾炎”。

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