文摘
cardiorenal综合症是指肾脏和心血管疾病的共存,在心血管疾病是最常见的慢性肾脏疾病患者死亡的原因。,心血管和肾脏疾病在分子水平上都进行了广泛的分析,导致分子特性和相关的流程指示两个疾病病因病理生理的相声水平。为了获得全面的分子因素导致肾脏和心血管系统之间的双向的相互作用,我们开采相关的分子特性的科学文献报告为cardiorenal综合症,导致280独特的基因/蛋白质。这些特性在分子水平进行分析的过程和途径利用各种类型的蛋白质相互作用网络。旁边良好的分子特性与肾素-血管紧张素系统大量的蛋白质参与信号转导和细胞通讯被发现,包括特定的分子功能覆盖与利钠肽受体和配体受体结合众所周知的例子。识别特征的综合分析发现一种蛋白质交互网络介质的血流动力学变化和特征的积累与内皮素和VEGF信号通路有关。这些特性可能作为新的治疗目标。
1。介绍
患心血管疾病(CVD)的风险急剧增加在慢性肾脏疾病患者(半散装)。由于心血管事件死亡率高出10到30倍的病人在透析治疗比一般人群(1]。由于这对心血管疾病患者的发病率和死亡率的主要原因肾功能下降,越来越多的文献已经成为可用的关于这个链接CKD和心血管疾病,称为cardiorenal综合症(CRS)。
CRS可以分为5个亚型根据损害的起源(心血管系统或肾)和疾病(急性或慢性)的(2,3]。主要机制导致CRS1和CRS2(急性和慢性cardiorenal综合症)包括血液流动介导的损伤,荷尔蒙因素,免疫介导的损伤,低心输出量、内皮功能障碍、慢性低灌注。肾脏功能障碍的特点导致CRS3和CRS4(急性和慢性renocardiac综合征)另一方面体积膨胀,肾小球滤过率的下降,体液信号、贫血、尿毒症毒素,和炎症。第五个亚型的cardiorenal综合征(CRS5)描述了二级cardiorenal综合症指全身性疾病如糖尿病,最终导致并发心血管和肾脏功能障碍。
众多的心脏危险因素在慢性肾脏疾病患者是复杂的,随着年龄的增加,肾脏疾病的阶段,蛋白尿的程度。另一个强大的危险因素是高血压与钠潴留,并激活肾素-血管紧张素系统。动脉粥样硬化内皮功能障碍的结果,反过来,与蛋白尿有关。血脂成分的变化和氧化应激炎症由于肾脏功能障碍的结果也导致内皮功能障碍和随后的化学汽相淀积(4]。
管理和治疗的CRS具有挑战性,因为用于治疗心血管疾病的药物可能会随着肾功能的损害,反之亦然。例子包括利尿剂,ionotropes,血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂,或利钠肽,但治疗的决定必须基于个体患者信息和理解个体的组合治疗方案(5]。
生物标志物的相关性的CRS主要持有蛋白质已知的心脏病或肾脏学领域,后者包括,例如,利钠肽家族和肌钙蛋白,而经常报道renal-specific标记包括中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL),肾损伤分子1 (KIM1),半胱氨酸蛋白酶抑制物C,白介素18 (IL18)和n -乙酰-β-D-glucosaminidase [6]。水平的循环成纤维细胞生长因子23(例如FGF-23)已被证明是独立与左心室质量指数和左心室肥大CKD患者(7]。钟和他的同事们之间的关系描述的激活基质金属蛋白酶2 (MMP2)和弹性纤维变性、加劲,内侧钙化和血管舒缩功能障碍macroarterial透析CKD患者脉管系统(8]。这些蛋白质,许多其他分子的功能是在文献中提到的cardiorenal综合症。Perco等人报道31心血管疾病生物标记的列表,从文献中提取和特征对生物功能,基因表达在慢性肾病,已知蛋白质-蛋白质之间的关系(9]。
文献挖掘方法有可能揭示这样的生物标志物,从而提供更多的全球图景基因,蛋白质和代谢物与特定疾病相关。生物医学文献可以被视为凝聚科学界的共同努力的结果,因此代表了主要可能是基于资源的进一步调查。因此,它代表了主要可能是基于资源的进一步调查。例如,PubMed目前拥有近2000万摘要。因此,计算文献挖掘工具协助研究人员跟上日益增长的数量的快速变化的信息成为不可或缺的(10,11]。
在药物发现的背景下,最流行的方法是基于概念共存(12,13]。这里,疾病概要文件组成的概念(如药物、基因等),经常提到一起分析下的疾病可以通过文本挖掘。同样,可以生成以档案为药物或基因。旁边方便到达概述生物标记这些信息基地可能还另外被用来获得线索发现疾病之间的依赖性,药物,和潜在的药物靶点。
进一步加强文本挖掘的努力,几个“受控词汇表”(“本体”)开发允许使用概念的精确定义(14]。最受欢迎的是由美国医学图书馆的,即统一医疗语言系统(uml)和医学主题词(网)。鉴于大多数PubMed文章与网格索引,一个快速和准确的提取生物医学概念已成为可行的(13,15]。随着文学的采矿方法也结合高通量组学实验中,大量的生物信息学工具和本体开发的分析产生的大量基因或蛋白质。分析延长组生物标志物候选人的分子途径和过程,表示为蛋白质相互作用网络,增加了另一层信息分子特性的解释(生物标志物)集。
露西和他的同事们最近的评论总结研究处理网络分析心血管疾病(16]。基于先验知识的网络,如现有途径来源,文学cocitations或其他相关措施coexpression和序列相似性被阿什利概述等。17),绘制基因从新创动脉粥样硬化患者之间不同的监管和支架内再狭窄cocitation网络通过文学矿业Medline摘要。相似的概念可以是利用网络来源于物理蛋白质相互作用,或网络产生的测量实验扰动的响应。进一步的方法包括系统遗传学和详细分析的动态系统,如通量平衡分析通常用于描述代谢的酶促反应的动态模型。其中的一些方法,特别是高抽象层次网络模型的表型,设法预测心肌梗死发病率模式使用“人类疾病网络”从而缩小差距临床应用(18]。
Diez等人提出另一个应用程序的网络模式,揭示了心血管疾病的机制,确定一组差异表达基因分离从症状性颈动脉狭窄患者无症状19]。基于这些转录组数据,生成相关的网络。此外,不同的协会网络监管基因推导为基因挖掘文学协会因此导致交互网络结合组学数据和从文献中提取相关的特性。子网,以丰富脂质,免疫和atherogenesis-related通路和基因本体术语。在这种级别的代表,APOC1的相互作用(基因与冠心病)变得明显。维斯等人研究了网络对心血管代谢指出网络结构方面,也就是说,网络工程设计和网络之间的差异已经经历了一个演变过程(20.]。基于层次的抽象,提出了三种类型的网络对心血管代谢:首先,非常抽象级别的节点和边,代谢物网络利用拓扑特征描述(21,22),第二个物理,空间区分网络包括网络中能量流的描述(23,24),第三个层次动态网络(25- - - - - -27]。
目前的知识关于机制形成的CRS显示血流动力学变化的关键作用,原始的肾脏或心血管系统。在以下的分析中,我们使用了一个文献挖掘的方法来提取基因和蛋白质的上下文中报道cardiorenal综合症,并分析了这些特征在蛋白质相互作用网络的水平。特定的焦点放在分泌蛋白质被明确表达在肾或维管组织,目的是识别分子介质可能导致肾脏和心血管系统之间的相声让新药解决两个系统的识别。
2。材料和方法
一般的分析策略应用于这项工作概述图1。通过文献挖掘主要组件包括特征提取,紧随其后的是一系列的生物信息学分析解密程序的特点特征以及联合解释水平的蛋白质相互作用网络。
2.1。文学矿业
生物医学文本挖掘的力量也挑战依赖的事实科学文献包含了各种各样的概念(基因、药物、疾病等)进而在各种方面都是相互关联的。因此,精心设计的文本挖掘方法都需要提取“有意义的”信息,减少噪声出现在最终的结果。
一般来说,文本挖掘包括两个步骤:信息检索(IR)和信息提取(IE) [10]。第一在于识别文档的相关性为特定的研究目标(例如,PubMed查询“cardiorenal”),而后来被用来从这些文档中提取事实。命名实体识别(尼珥)可以被看作是最普遍的一种即运用在现实世界的应用,针对生物实体的识别基因,细胞类型,或药物。
尽管尼珥可能出现的概念几乎微不足道的乍一看,它实际上是一个具有挑战性的计算问题的存在五十多个可用工具演示了(28]。时需要解决的主要障碍从自由文本中提取基因或蛋白质的依赖项模棱两可出席多个层面。一些基因与普通英语单词拼写(例如,“是”与NCBI GeneID: 7454),甚至基因与官方的象征“T”的存在(NCBI GeneID: 6862)。同样的基因可能另外以各种方式被称为由于不同的命名约定。
最终,这种歧义导致两种不同类型的错误,所有面临方法:不规律的假设一个特定的基因(假阳性)的一篇文章中提到的或不规律的假设不提到,尽管它实际上给出了(假阴性)29日]。基于这两种类型的错误之间的权衡,方法的精度(即。,how much of the predicted genes were actually mentioned in the document) and its recall (i.e., how much of all actually mentioned genes were also identified as such) are determined.
我们选择一个方法有利于精度在Medline召回对矿业基因/蛋白质/ PubMed抽象。快速自动提取生物医学文献(寓言)工具可用http://fable.chop.edu/为了实现这一任务。该算法主要包括两个步骤:首先,统计分类器被用来训练一个概率模型,为基因标记作为基础,也就是说,识别可能发生的基因,考虑到文本上下文。鉴于这样的发生表现出足够的可能性实际上代表一个基因,这发生在第二步规范化官方基因符号。这标准化的步骤是基于基因同义词列表,这是预测相比出现使用精确的和放松的模式匹配过程。它已经表明,这种方法是有竞争力的替代方法,如标准的信息提取技术和直接模式匹配的精度和召回30.,31日]。我们应用程序与“cardiorenal”相关联的所有文件从PubMed检索(PubMed地位2010年3月)。
2.2。确定基因/蛋白质的功能注释
基因和蛋白质的列表确定文献的基础上,挖掘在第一步带注释的方法是使用斯坦福源工具(32]。被分配到生物过程的基因,通路和分子功能使用豹(蛋白质分析通过进化关系)分类系统(33,34]。大大丰富了类别被确定使用整个人类基因组数据集作为参考。生物过程、途径和分子功能展示下面的值。0001人被认为是显著富集的特征。
蛋白质的亚细胞位置确定使用SwissProt(所提供的实验数据35]。蛋白质SwissProt没有介绍,in-silico预测使用狼PSORT是(36]。狼PSORT计算基于蛋白质序列给定概率十亚细胞位置。亚细胞位置标记从SwissProt映射到十的位置由狼PSORT定义的。只有作业,在SwissProt报告或显示一个概率值1根据狼PSORT被认为是亚细胞位置富集分析。基于参考数据集45008蛋白质分配给狼PSORT类别之一,浓缩的意义使用确切概率法计算。下面的值。01被视为具有统计学意义。
信息组织表达模式提取从NCBI UniGene概要文件。美国东部时间项总共45组织每个基因的提取。组织每一个组织为每个单基因表达模式基于归一化计算每百万算作UniGene[提供的成绩单37]。
2.3。网络分析框架
网络分析,我们使用了一个扩展的版本依赖的蛋白质网络中描述“omicsNET”Bernthaler et al。38]。从蛋白质相互作用网络由信息,组织参考coexpression共享路径信息,基因本体距离,和亚细胞colocalization,扩展了网络共享产生的转录因子结合位点和共享microrna的目标网站。在omicsNET,这些资源被整合成一个单一的人类蛋白质参考交互网络,在那里边代表成对蛋白质之间的依赖关系。
蛋白质之间的依赖关系计算文献列表中的蛋白质产生的采矿方法。此外,高度确定了连接子图和功能注释。我们只考虑相关性高的信心在网络建设过程中,关注基因科学文献中报道至少两次cardiorenal综合症的背景下为了减少假阳性的数量分配。
2.4。确定药物靶点
确定药物靶点在我们组从DrugBank [280 literature-derived蛋白质使用信息39,40]。DrugBank结合药物和分子目标的信息,目前包含大约4800超过1350 fda批准的药物小分子药物实体和2500多个蛋白质药物靶点。
3所示。结果与讨论
3.1。文学矿业
825篇论文相关的术语“cardiorenal”在PubMed确认。在这组825篇论文,280个基因可以提取利用寓言,至少有132个基因被两次。排名最高的基因,156篇文章中提到的,是天门冬氨酰蛋白酶肾素(任),其次是利钠肽precurser (NPPA),和血管紧张肽原(AGT),分别与122年和64年的报告。
54个基因列表中提到的至少5篇文章连同cardiorenal这个术语表提供1(见补充表1280年的总列表基因在网上补充材料http://dx.doi.org/10.4061/2011/809378)。文章的数量,相对表达水平的四个组织血液、心脏、血管、肾脏提供基于数据UniGene表达序列标签的数量。
280年排名最高的功能列表中的文学衍生基因是肾素(任),肾小球旁体的细胞分泌的肾脏和血液中起着关键作用的压力和水balance-regulating肾素-血管紧张素系统(RAS)。CRS之间的联系和活动的增加这种激素系统于1971年首次报道(41)和它的后果就像肾脏缺氧,血管收缩,intraglomerular高血压、肾小球硬化症,tubulointerstitial纤维化和蛋白尿继续在临床实践证明。保守治疗阻断RAS活动管理的血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂,但最近的研究证明的利益结合直接肾素抑制剂(42]。
进一步基因经常与CRS报告协会利钠肽系统的组件(NPS) NPPA和NPPB,以及他们的受体NPR1 NPR2, NPR3。NPS的功能包括counter-regulation RAS,并建议其激活cardiorenal疾病提供器官的保护,尤其是在糖尿病患者(43]。
3.2。功能注释
根据豹分类系统,生物过程的信号转导和细胞通讯”被确定为最重要的丰富,与135年和136年基因分配给这些类别,分别。总的来说,28过程显示价值。0001的浓缩,包括“血液循环”、“血管收缩的监管”,“血管生成”。最显著富集的分子功能“受体结合”和“蛋白质绑定”(表2)。
两类丰富的“受体结合”和“受体活动”表明,大量的受体和配体参与cardiorenal综合症。这些受体形成分子的第一行的信号级联,因此是另一个类别丰富的基因与cardiorenal综合症有关。因此,我们将仔细看看receptor-ligand交互。我们寻找受体主要表达在心血管系统有配体主要由肾脏分泌的组织,反之亦然。
利钠肽受体NPR3显示高表达在肾组织,而配体NPPA和NPPB发现几乎完全表现在心脏。因此,放松管制的血压维护heart-derived配体和细胞外液量的利钠肽系统直接影响到肾脏和可能导致CRS的形成。
浓缩过程的“血管收缩的调节”反映了心脏功能受损的后果包括心输出量减少,因此器官的灌注不足。由于肾小球滤过是控制血压、肾灌注不足导致RAS激活和随后的血管收缩,而反过来,导致系统性高血压和心脏前负荷增加2]。
22日豹通路可以确定为显著富集280 literature-derived基因的列表。28基因可以分配给“血管生成”,21个基因内皮素介导的信号,和15个基因(表“VEGF信号通路”3)。
血管生成过程和心血管疾病之间的联系很好理解,因为减少心输出量与器官灌注减少,血管化是自然反应血液供应减少。除了负面影响器官功能由于低灌注,microvascularization是广泛炎症在网站解释在患病的肾组织血管生成的作用。另一方面,减少毛细血管的血管化和损失导致肾脏纤维化。然而,放松管制的血管生成对于肾功能似乎是至关重要的血管生成过程的一个关键调节机制是VEGF信号通路(44- - - - - -46]。第三个丰富的途径是“内皮素信号通路”,众所周知,调节肾素-血管紧张素系统因此被进一步球员之间的血流动力学的相互作用肾脏和心血管系统。
遵循的基本原理,从肾脏细胞分泌功能可能导致血管损害,反之亦然,literature-derived蛋白质亚细胞位置来分类的。最显著富集舱是“细胞外,包括细胞壁”81个基因被分配给这个范畴,而“核”明显减少48基因显示在图2。
81的列表分泌肾素-血管紧张素系统的基因包括组件(AGT任,ACE)和利钠肽系统(NPPA NPPB),以及一些其他监管机构的血管收缩。激肽原1(例如KNG1)是至关重要的总成的血压调节kallikrein-kinin系统。另一个分子作为血管舒张药是肽激素calcitonin-related多肽α(CALCA)。
3.3。网络分析
40的子集蛋白质列表的132个蛋白质中提到的至少两个出版物在cardiorenal综合症的背景下形成了一个高度连接的蛋白质相互作用网络图3。这种蛋白质网络的主要组件是血流动力学变化的介质。的积累特性参与前所述信号通路如内皮素信号通路或VEGF信号通路是显而易见的。旁边这两个途径,许多成员的血压调节kallikrein-kinin系统和肾素-血管紧张素系统是这个网络的一部分。
另一个高度连接集群拥有与白细胞transendothelial迁移相关的基因。从血液白细胞游走到组织的过程是至关重要的炎症,炎症,众所周知,是一个重要的cardiorenal连接器和肾脏和心脏疾病的一个特点5]。
3.4。确定药物靶点
116年从280年与CRS被列为毒品相关的蛋白质的目标至少一种药物DrugBank(见补充表)。数量最多的蛋白质药物PTGS1, PTGS2,和NOS3 49岁的43岁和41药物相关。最多的药物药物靶点在我们280年蛋白质NADH的列表。
标准治疗政权在心血管和肾脏疾病包括aliskiren irbesartan或雷米普利。另一个候选药物是nesiritide, counter-regulates RAS的b型利钠肽重组,作为用于治疗急性失代偿性心力衰竭(ADHF)。然而,未来的基础上,随机,双盲,安慰剂对照的临床试验,Witteles等人认为nesiritide治疗不会影响患者的肾功能ADHF和存在肾脏功能障碍(47]。
众所周知,降低血压对肾功能有很大好处,有众多的降压药作用在RAS。的血管紧张素受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂相结合表现出显著减少患者的尿白蛋白肌酐比值的高血压和微量白蛋白尿,因此,减少心肌梗死的风险(48]。
进一步潜在目标调节血液动力学的内皮素信号通路。内皮素受体拮抗剂用于治疗各种心血管疾病,但还不知道这种影响肾脏功能障碍。丁等人在动物模型表明,慢性内皮素受体封锁与内皮素受体拮抗剂是有益的治疗进行性肾功能障碍和钠潴留与慢性心力衰竭(49]。研究人类必须充分阐明内皮素受体拮抗剂治疗的效果和风险CRS患者。
4所示。结论
在这项工作中,我们提供一个详尽的列表与cardiorenal综合征相关基因/蛋白质鉴定的基础上文献挖掘的方法。825篇文章的基础上,确定了在CRS的背景下,280个独特的基因可以被识别并进一步对分子特征函数,生物过程,细胞通路,亚细胞位置、组织表达,以及蛋白质相互作用网络的水平。
最常报道的基因参与血压调节系统,特别是在肾素-血管紧张素系统(AGT任,ACE),以及在敌对的利钠肽系统(NPPA NPPB)。丰富的分子功能包括“受体结合”和“受体活动”。特别注意在这种情况下球员利钠肽系统的,也就是说,这两个配体NPPA和NPPB及其受体NPR3。组织这些分子的表达模式表明,NPPA和NPPB主要表达在心脏,而他们的受体NPR3肾脏组织中高度表达,这表明之间的监管体系是相声的一部分肾脏和心血管系统。
CRS的治疗主要集中在利钠肽或肾素-血管紧张素系统与其他分子靶点如内皮素信号通路控股承诺未来的治疗策略。
,本研究结果强烈显示血流动力学变化的关键作用,血压调节激素系统,CRS的形成和炎症过程。我们分析了一个全面的分子特性的照片参与功能的肾脏和心血管系统之间的相互作用。这个自动化的文学采矿方法的一个限制是,我们没有实验数据报告分子的表达水平在疾病发展的过程。一个明显的下一步将因此将这项工作的结果与组学数据集在肾脏疾病以及心血管疾病。有潜力这样一个综合的方法来确定潜在的管制特性识别的新球员诊断或治疗方法领域的肾脏和心血管疾病。
承认
这项研究受到了费森尤斯医疗账本奥地利GmbH是一家。
补充材料
280确定基因/蛋白质列表,cardiorenal的文章数量确认,和相对表达水平基于UniGene计数血液,心脏,血管,和肾组织显示最大的表达一个特定的功能。