分子和遗传肾病综合征的遗传基础

文摘

肾病综合征是一种异质性疾病的特点是增加了大分子肾小球滤过屏障的渗透性。足细胞,肾小球的内脏上皮细胞,等离子体在超滤发挥至关重要的作用,参与广泛的遗传和后天肾小球疾病。足细胞的突变的识别nephrin和其他基因遗传形式的肾病综合症的原因揭示了新的proteinuric肾脏疾病的发病机制的重要方面和扩大我们的知识的肾小球生物学。此外,小说概念的一个高度动态的狭缝隔膜蛋白是新兴的。最重要的发现对我们理解肾小球滤过屏障的结构和功能进行了综述。

1。介绍

等离子体的超滤主要尿液的形成是人类肾脏的核心功能之一。正常肾小球的滤过功能取决于滤过屏障的结构和功能的完整性,这是几个继承和获得的主要目标肾小球疾病,表现为肾病综合征(> 3.5 g蛋白/天)和快速发展为终末期肾病(ESRD)。

肾小球滤过屏障,负责肾的大小和charge-selective属性过滤器,由三个独立的层:有内皮,肾小球基底膜(GBM),足细胞足突层。最近的研究强调足细胞作为一个关键的细胞类型的角色参与负责蛋白尿和肾小球损害的机制1- - - - - -3]。足细胞受伤在许多形式的人类和实验性肾小球疾病,包括先天性肾病综合征、微小病变性(MCD)、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS),膜glomerulopathy,糖尿病、狼疮肾炎(1,3,4]。事实上,绝大多数肾小球疾病的特点是改变分子组成的脚缝隔膜(SD)和重组过程结构融合和忘却。主要原因导致脚过程抹杀和蛋白尿(i) GBM异常或podocytes-GBM交互;(2)受损的狭缝隔膜的形成区域;(3)肌动蛋白细胞骨架的改变和相关蛋白(1,5- - - - - -7]。

更好的理解“绿带运动”的分子性质,足细胞和狭缝隔膜是至关重要的,以开发新的治疗策略患者肾小球疾病和防止终末期肾功能不全。

突变不同的足细胞足突细胞蛋白质的目标函数可以通过不同的病理机制影响缝膜片的结构,通过直接或间接扰乱足细胞的复杂的细胞骨架,打破cell-matrix交互,或通过阻断重要信号通路。所有这些机制导致常见的最终疾病通路以足细胞足突抹杀,蛋白尿,并最终破坏肾小球过滤(图1)。

最重要的发现对我们理解肾小球滤过屏障的结构和功能及相关疾病进行了总结。

2。足突细胞结构和发展

肾小球足细胞是高度分化的细胞,一个复杂的细胞结构。他们有大量的胞体,主要流程和定期间隔,互相交叉脚过程完全包围了肾小球毛细血管(图1)。邻近的足细胞的互相交叉脚过程涵盖了“绿带运动”,形成一个狭窄的过滤缝隙连接的电子致密的结构,称为狭缝隔膜(SD), 40 nm直径zipper-like结构,根据模型提出的Karnovsky和安斯沃思8]。足细胞与腔的或极化上皮细胞顶膜和基底细胞域。高度发达的细胞骨架占的独特形状的细胞和维护过程。脚的顶端膜过程配备一个带负电荷的表面涂层,主要由podocalyxin。这种蛋白质对细胞结构的形成和保存至关重要:它没有导致不成熟与夷为平地肾小球足细胞。足突细胞发展的第一个标记在脊椎动物的限制WT1表达式的一个子集在肾细胞囊泡(9,10]。其他转录因子表达在足细胞早期,包括podocyte-expressed 1 (11),forkhead框C2 (Foxc2)[12)、克莱斯勒(Mafb)[13),forkhead域转录因子Mf2(14),和Lim域蛋白质Lmx1b(15]。

WT1可能是最好的足细胞表达的转录因子的研究。WT1编码与四个锌指蛋白可以结合DNA和RNA (16,17]。在胎儿肾脏,WT1表达后肾间质、肾小泡,和发展中足细胞。在成人的生活中,足细胞WT1表达是受限制的。在成熟的肾小球,WT1表达增加而处于PAX2表达下调。的同源框处于PAX2基因编码转录因子的表达在早期发育和基本的转换后肾的肾vescicole芽。Downregulation我们出现的先决条件,允许由WT1的足突细胞分化。WT1和处于PAX2基因敲除小鼠肾脏缺乏,暗示这些转录因子后肾的发展的重要作用。处于PAX2基因的突变与肾有关缺损综合症和孤立肾发育不全。WT1表达改变先天性和获得人类疾病。特别是,WT1表达失去了在倒塌的肾小球足细胞。 Dominant mutations in WT1 are associated with the Denys-Drash and Frasier syndromes, characterized by glomerulopathy, mesangial sclerosis, male pseudohermaphroditism, and nephroblastoma. In these patients, the WT1 abnormal expression is associated with increased expression of PAX2 [18,19]。

POD1(也称为epicardin和capsulin)编码基本helix-loop-helix转录因子在小鼠肾脏发育早期表达,随后在原始的足细胞s形的身体20.,21]。克莱斯勒(MAFB)编码基本域亮氨酸拉链(bZip)转录因子的加亚科和表达小鼠足细胞毛细血管loop-stage肾小球(22]。它也有一个重要的角色在后脑分割。Pod1老鼠和克莱斯勒突变导致相似的表型:肾小球发展是逮捕了在单一毛细血管循环阶段(20.,22),和足细胞保持columnar-shaped细胞失去了横向信息附件但仍完全遵守“绿带运动”没有任何流程。因此,Pod1和克莱斯勒前足细胞通常会开始的时候在毛细迁移循环和组装过程。Pod1克莱斯勒突变足细胞中表达,这表明克莱斯勒可能采取行动的下游或在一个单独的途径Pod1(22]。

Foxc2被发现在一个屏幕与丰富表达基因在小鼠肾小球12]。它属于forkhead领域公认的转录因子家族,在足细胞表达。在Foxc2突变小鼠肾脏系膜细胞集群肾小球柄的底部,足细胞足突,和内皮来袭的缺席,扩张毛细血管观察,类似于前面讨论过的其他表型(12]。

LMX1B Lim同源框基因,是另一个重要的转录因子,调节多种基因的表达这对足细胞分化和功能至关重要。纯合子Lmx-1b基因敲除小鼠足细胞足突数目减少,缺乏典型的狭缝横隔膜,和肾小球基底膜异常,但他们表达nephrin基本正常,synaptopodin ZO-1, GBM层粘连蛋白。基因突变的人类Lmx-1b负责nail-patella综合症,一种常染色体显性疾病与骨骼异常,经常与glomerulopathy [24]。

3所示。Podocyte-GBM交互

蛋白尿、肾小球疾病最常见的临床表现,总是与足细胞足过程抹杀,压扁,收缩。维护复杂的脚过程架构,足细胞的粘附到“绿带运动”是由几个粘连蛋白的表达。脚GBM通过流程是固定的α₃β₁整合素和dystroglycan (DG)复杂。的α₃β₁整合素结合纤连蛋白、胶原IV和层粘连蛋白的“绿带运动”,它对足细胞的成熟至关重要,如图所示的损失过程发展α₃有缺陷的老鼠。dystroglycan复杂与足细胞肌动蛋白细胞骨架(图1通过urotrophin),其表达式是减少而不是膜性肾炎和FSGS [25- - - - - -27]。

足突细胞分离使裸露的“绿带运动”,这可能FSGS发病机制中发挥重要作用:足细胞有增殖能力和不能重新剥蚀区,和一个疤痕是由壁ephitelial细胞(7]。

肾小球基底膜(GBM),负责charge-selective财产肾小球滤过屏障,被组织为一个高度交联网络的特定的细胞外基质蛋白,如IV型胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白,nidogen, heparansulfate蛋白聚糖(HSPGs)。“绿带运动”的灵活性和活力需要不停的更替。在成人肾小球足细胞继续添加和组装GBM组件和分泌矩阵修改酶(43]。

GBM结构蛋白的基因改造,如IV型胶原蛋白,引起Alport综合征(),一个遗传性肾病与耳聋(30.]。增厚、basket-wave分裂和稀疏GMB已报告的其他遗传性肾炎Dohle-like夹杂物多形核细胞和/或与巨型血小板血小板减少。这种情况被称为Alport-like综合症或Fechtner综合症(ftn),当Dohle-like的身体与macrothrombocytopenia (MTCP)和爱泼斯坦综合症(ept)当没有白细胞夹杂物。最近,它已被证明在MYH9突变,该基因编码nonmuscle肌凝蛋白重链活动花絮(NMMHC-IIA),负责Fechtner综合症,爱泼斯坦综合症,和其他两个mtcp (Sebastian综合症和May-Hegglin异常)没有肾、眼,或听力缺陷(表1)。

在肾小球,MYH9 mRNA和蛋白高度足细胞和肌动蛋白与表达的α辅肌动蛋白,这表明NMMHC-IIA可能是一个重要组成部分足突细胞actin-myosin收缩装置,发挥核心作用在维持毛细管壁完整性(44- - - - - -48]。

4所示。狭缝隔膜复杂

我们的知识分子和结构组成的足突细胞缝隙膜片已经改进在过去的几年里。发现一些新颖的狭缝隔膜蛋白,包括nephrin podocin, Zonula Occludens 1 (ZO-1) CD2-associated蛋白质(CD2AP) P-cadherin,连环蛋白,FAT1, Neph1-3, densin, TRPC6 [33- - - - - -38,40,41,49,50),描述了该地区SD的足突细胞功能(图的关键位点1)。此外,突变基因编码的狭缝隔膜蛋白与多种遗传和零星的肾小球疾病(表1)。

第一个蛋白质位于nephrin SD域,并通过NPHS1(19 q13.1),芬兰的先天性肾病综合征的基因型(CNF),一种罕见的常染色体隐性疾病发病率最高的芬兰(51- - - - - -53]。Nephrin是一个大型的跨膜蛋白1241个氨基酸,属于免疫球蛋白(Ig)总科,有八个细胞外Ig-like图案,纤连蛋白类型III-like,一个跨膜和一个胞内域(54,55]。

Nephrin是一个关键结构部件的缝隙隔膜复杂:两个CNF患者严重NPHS1突变和基因敲除小鼠在脚过程中失败和狭缝隔膜发展和已经表现出严重的蛋白尿子宫内(56]。

最近,Donoviel等人NEPH1小说nephrin-like蛋白质,定位缝隔膜,导致基因敲除小鼠先天性肾病综合征。NEPH1属于一个家庭的三个密切相关的蛋白质(NEPH1、NEPH2 NEPH3)与一个共同的域架构(39]。

独立Ihalmo et al .,,确定NEPH3基因,它们叫做NLG1 (nephrin-like基因1)。NLG1或者NEPH3本地化染色体19 q13.1,立即毗邻NPHS1基因编码一种跨膜蛋白,称为filtrin,其中包含一个细胞外地区五个串联immunoglobulin-like域,跨膜区和胞质域与脯氨酸的区域。

另一个重要的狭缝隔膜复杂的蛋白质podocin不可或缺的蛋白质同源,7 stomatin家庭(34]。Podocin由NPHS2法典(1 q25-1q31)负责抗类固醇肾病综合症(反应常染色体隐性基因34,57,58]。由于其结构相似性stomatin, podocin预计时发针形般的膜拓扑,NH₂- - - COOH-terminal胞内域。Podocin表达仅限于足细胞。Podocin定位在足细胞足膜过程和积累寡聚脂筏的形成狭缝隔膜。通过COOH-terminal Podocin associates和CD2AP nephrin域(图1)。这些发现表明,podocin可能有至关重要的作用在组装的SD复杂,,类似于红细胞stomatin的角色,它可以作为支架蛋白(23,59,60]。

复杂的nephrin、podocin CD2AP似乎不可或缺的SD的保持结构完整性。CD2AP,最初被描述为一种蛋白质参与t细胞活化,包含一个卷曲螺旋域和三Src同源性3 (SH3)领域,这对其他蛋白质作为附件网站。CD2AP,基因敲除小鼠免疫功能受损,他们死于大量蛋白尿出生后不久,表明肾小球功能的一个重要的角色。基因敲除小鼠足细胞夷为平地,系膜细胞增生和细胞外基质沉积。小鼠CD2AP haploinsufficiency发达肾小球变化在9个月的年龄和其肾毒性对肾小球损伤的易感性增加抗体或免疫复合物。有趣的是,这些老鼠的肾小球病变表现出类似人类FSGS的表型(61年]。金等人筛选与原发性FSGS人口30个非洲裔美国人,15个非洲裔美国人与艾滋病毒相关FSGS CD2AP的变化。六个不同的DNA变异,缺席在对照组,检测45例10。一个核苷酸变异,改变外显子7拼接受体网站,是预测改变CD2AP的表达。这些发现和其他人牵涉CD2AP作为人类对肾小球疾病的决定因素(35,62年- - - - - -64年]。

Nephrin、podocin CD2AP关键缝膜片结构组织,表明这些蛋白可能参与一个共同的细胞信号通路。

休伯等人已经证明nephrin和CD2AP交互在活的有机体内与p85调节亚基的磷酸肌醇3-OH激酶(PI3K)。PI3K蛋白证明首次与SD蛋白质的胞质表面复杂的交互在活的有机体内。Nephrin和CD2AP招募PI3K等离子体膜,加上podocin,刺激PI3K-dependent serine-threonine激酶的活化,一种蛋白激酶。他们证明nephrin-induced AKT介导的磷酸化几个目标蛋白质在足细胞。虽然这个信号不完全理解的重要性,有趣的是,一个目标的nephrin-CD2AP-induced磷酸化不好,proapoptotic蛋白bcl - 2家族;其磷酸化和钝化保护足细胞凋亡,这表明nephrin-CD2AP-mediated AKT活动可以调节复杂的生物程序。这些发现揭示小说的角色缝隔膜蛋白质和证明nephrin, CD2AP, podocin蛋白质,除了其结构功能,启动PI3K / AKT-dependent信号转导在肾小球65年,66年]。

除了这些特点足突细胞蛋白质,狭缝隔膜区域包含其他组件,包括P-cadherin Zonula Occludens 1 (ZO-1),脂肪,densin。P-cadherin与信号蛋白有关α- - - - - -,β- - - - - -,γ-catenins。它与带colocalizes occludens相关蛋白(ZO-1),膜相关的鸟苷激酶的一员(MAGUK)的家庭。脂肪是一种大型钙粘着蛋白同系物,局部缝隙隔膜域。脂肪基因敲除小鼠表现出围产儿死亡率。之间的关系P-cadherin,脂肪和nephrin[不知道67年]。Densin足突细胞蛋白质,是一个新的属于圈蛋白质家族,leucin-rich重复和PDZ域的特征。腿上蛋白质也参与维持细胞形状和apical-basal极性,因此densin可能是必要的维护足突细胞极性的50]。最后,最近的两项研究由韦恩et al。37)和Reiser et al。38)已经确定了六个家庭引起的常染色体显性遗传性FSGS TRPC6六种不同的突变基因编码,非选择性阳离子通道。这些突变导致肾脏疾病与晚发型和发展为FSGS的可变利率。TRPC6属于瞬时受体电位(TRP)家族的非选择性阳离子通道(68年,69年]。TRP通道已经涉及不同的生物功能,如细胞生长、离子稳态,mechanosensation,磷脂酶C-dependent钙流入。钙,作为第二信使,影响这些细胞的功能。将在所有受影响等人报道,新西兰被家庭成员与常染色体显性FSGS一TRPC6错义突变,p。P112Q,在第一个锚蛋白重复的蛋白质。突变增加钙浓度峰值与甘油二酯刺激后也会加强angiotensin-II-mediated钙信号在HEK293细胞中。作者推测增强钙信号所授予的突变可能破坏肾小球细胞功能或引起细胞凋亡和放大有害信号由配体如血管紧张素ⅱ,促进肾损伤和蛋白尿37]。这些发现也符合赖泽等。报告的结果:两个的五个突变蛋白表现出较大的电流振幅野生型TRPC6频道。使用免疫荧光和immunoelectron显微镜,饲养者等人发现TRPC6蛋白质浓缩在足细胞和局部足细胞足突缝附近的横隔膜;此外,TRPC6与nephrin和podocin但不是CD2AP [38,69年]。此外,我们最近证明TRPC6突变也可以发现儿童早发性和零星SRNS首次描述新创TRPC6严重的突变形式的小儿肾小球硬化症(崩溃70年]。

因此,TRPC6可能属于,连同nephrin podocin,信号平台位于狭缝隔膜域,暗示可能TRPC6渠道参与调节脚的动力学过程和狭缝隔膜(图1)。

5。狭缝隔膜基因和先天性肾病综合征:基因型和表型的相关性

突变基因的发现为狭缝编码膜蛋白患者的遗传性肾病综合征(NS)突破在分子和肾小球疾病的临床研究[71年- - - - - -78年]。此外,狭缝隔膜基因突变在散发病例已报告(79年,80年]。有越来越多的证据表明,狭缝隔膜的存在基因缺陷的重视在临床实践中肾病患者;事实上,肾病患者的突变的识别可能允许避免不必要的治疗,可能会允许移植后无复发的预测,并可能允许提供产前诊断家庭风险(81年]。

最好的特征遗传肾病综合症是芬兰类型的先天性肾病综合征(CNF)和类固醇抗肾病综合症(SRNS),由于突变NPHS1和NPHS2基因,分别。然而,最近相关基因steroid-sensitive肾病综合症(ssn)也确定;最后,足突细胞功能障碍也被视为一个组件的几个继承multiorgan综合症。

5.1。芬兰类型的先天性肾病综合征(CNF)

CNF是一种常染色体隐性疾病频繁在芬兰(1:10000),但它也被描述在全世界各个民族82年]。疾病的发展在子宫内严重的肾病综合症,抗类固醇或免疫抑制药物,存在从出生。婴儿早产和低出生体重大的胎盘。肾活检标本显示轻度系膜内和广泛的脚抹消过程。Microcystic相呼应的近端小管是常见但不具体。营养状况和statural增长很穷,孩子是很容易被细菌感染和血栓栓塞并发症。ESRD患者CNF谁进步3至8岁,唯一的长期和拯救生命的治疗肾移植51,52]。

CNF基因(NPHS1),编码nephrin,被映射到染色体19 q13.1 Kestila等人使用定位克隆方法(33]。在芬兰的患者中,两个主要NPHS1基因缺陷,Fin-major (c.121delCT)和Fin-minor (p.R1109X)被发现在超过94%的CNF情况下,表明存在两个创始人的影响(53]。移植后复发的蛋白尿,由于antinephrin抗体的发展,发生在20%的患者Fin-major / Fin-major基因型,导致缺乏nephrin在本机肾83年]。在芬兰,CNF构成最常见类型的先天性肾病综合征,但确切的发病率是未知的。几个non-Finnish情况下模仿经典严重临床表型在芬兰,和各种NPHS1突变有别于Fin-major和Fin-minor检测(49,74年- - - - - -76年]。然而,一个新的领域依然是温和的疾病表型,偶尔缓解蛋白尿(77年]。看来NPHS1突变导致总缺乏nephrin表达式和完整的脚压扁过程负责严重,therapy-resistant形式的肾病综合征;而NPHS1突变导致患者仅部分缺陷nephrin可能仍然有缝横隔膜和应对治疗73年]。

到目前为止,大约173个不同的突变已报告在芬兰和non-Finnish病人。这些变异包括小删除,插入,胡说,错义,拼接的网站,和启动子的变化,和他们的形式分布于整个基因,强调功能性需求对胞外和胞内域。一大批NPHS1是错义突变导致氨基酸替换,位于细胞外的所有领域,尤其是在免疫球蛋白域“热点”(84年]。

Nephrin是一种信号分子,它刺激增殖作用蛋白激酶。Nephrin-induced podocin极大地增强了信号,结合nephrin的胞质域。突变分析表明,异常或低效的信号通过nephrin-podocin复杂导致足细胞功能障碍和蛋白尿65年]。

5.2。类固醇抗肾病综合症(SRNS)

Steroid-resistant NS的特征是一种常染色体隐性传播,出现蛋白尿3个月至5年,抗类固醇治疗,迅速发展的迹象,没有肾移植后复发,和缺乏extrarenal紊乱。最小的变化在早期的活检标本和FSGS后期观察(58]。致病基因,NPHS2、podocin编码映射到1 q25-q31通过定位克隆方法(34]。

NPHS2基因突变在孩子第一次描述了抗类固醇特发性肾病综合征反应家族。已发现116多致病突变与疾病(隔离85年- - - - - -87年]。这些突变改变基因的表达或蛋白的结构。两个突变,R138Q R138X,复发:第一个是来自德国或荷兰的患者中观察到,第二个与以色列-阿拉伯裔家庭。的R138Q podocin保留在内质网和招募nephrin失去能力在脂筏88年]。

Podocin突变也被报道在先天性或小儿肾病综合症患者。Schultheiss et al。89年)发现NPHS2基因突变在11/27(41%)的患者先天性肾病综合征和NPHS1基因突变在15/27(55%)的病人。Caridi et al。90年抗类固醇肾病综合症与FSGS反应报道一个婴儿在三个孩子中存在两个突变纯合子的单体型cis (P20L和R168H)。Tsukaguchi等人分析了NPHS2基因在30 FSGS家庭与青少年或成人发病。这些家庭的六个影响受试者的复合杂合的R229Q氨基酸替换,这有一个等位基因频率在控制人口的3.6%。使用在体外翻译podocin和纯化nephrin,发现nephrin绑定差R229Q podocin;这些数据表明,仅R229Q突变,可能不足以导致FSGS但它可能提高敏感地肾损伤与第二个NPHS2基因突变或其他基因变异,如nephrin。然而,R229Q变异的临床意义是未知的91年]。佩雷拉et al。92年)发现R229Q多态性与呈现微蛋白尿的风险增加2.77倍。这还有待证明多态性是用于开发的终末期肾脏疾病的一个危险因素。

NPHS2基因突变也被抗类固醇NS反应在10到33%的零星报道,儿童代表ESRD的频繁的原因(57,79年]。Ruf et al。86年)研究了152名患者零星FSGS,发现32例(21%)有纯合子或复合的杂合突变。韦伯et al。87年)发现172年的较低的突变率为6.4%抗类固醇肾病综合征反应的患者。

抗类固醇病人反应Podocin突变是限制。在最近的一项研究中,没有发现podocin突变与steroid-responsive 124儿童肾病综合症,确认Frishberg等人的结果和Caridi et al。57,78年,86年]。podocin突变的鉴定抗类固醇肾病综合症是重要的反应散发病例的治疗决策和遗传咨询。没有抗类固醇NS和podocin突变反应的患者完全缓解后环孢霉素或环磷酰胺治疗;只有少数病人提出部分环孢霉素治疗后缓解,但这种治疗的长期好处是不记录,和环孢霉素可能持续蛋白尿患者的肾毒性。抗类固醇病人反应因此,应做podocin突变之前给予免疫抑制治疗。快速筛选NPHS2基因突变的患者是有可能的,因为小尺寸的基因。然而,它应该记住,并非所有的家族抗类固醇肾病综合征反应的病例都与NPHS2基因,表明其他基因仍有待确定。这是重要的理解治疗结果和可能的多中心治疗试验。

最后,Koziell et al。77年]NPHS2基因突变检测在两个典型的CNF患者NPHS1没有发现突变,突变NPHS1和NPHS2基因被发现在四例先天性FSGS (di-genic继承)。这些数据,证实先后通过其他研究[87年,89年),表明上位基因相互作用,导致多个等位基因的一个罕见的例子,并提供了第一个证据功能nephrin和podocin之间的相互关系。这些发现表明先天性肾病综合征的遗传异质性和基因型的缺席/表型的相关性。先天性肾病综合征也可能由于WT1基因突变和弥漫性系膜硬化。目前,三个基因与先天性肾病综合征:NPHS1, NPHS2, WT1 (79年,93年]。

5.3。Steroid-Sensitive肾病综合症(ssn)

而基因识别的进一步了解抗类固醇肾病综合症(SRNS)反应的pathomechanisms甚至一个基因位点SSNS而闻名。总基因组关联分析在同族的ssn家族、11个患者,确定一个基因位点ssn。纯合性映射确定了染色体2 p12-p13.2 [ssn的轨迹94年]。

这个轨迹不负责该疾病在所有ssn家庭、证明,像SRSN,也是基因表现型的异构。事实上,其他作者报道一个扩展SSNS贝都因人家庭血缘关系的高速率。影响的临床表现和类固醇响应11个人是零星的ssn的类似,但它不是与任何目前已知的染色体位点和预测突变所引起的任何一个基因列表与肾病综合征(95年]。

5.4。弥漫性系膜硬化

弥漫性系膜硬化儿童出生时正常,与正常出生体重,没有胎盘扩大。儿童肾病综合症可能是先天性的,甚至怀疑在子宫内等离子体甲胎蛋白水平升高的发现大型hyperechogenic肾脏的母亲或发现(96年]。PLCE1异常基因,编码磷脂酶Cε,导致出现孤立的弥漫性系膜硬化。在一项研究中,12名儿童从6家庭疾病,基因突变纯合子删除PLCE1被发现在八个孩子97年]。磷脂酶Cε是磷脂酶家族的成员的酶催化水解polyphosphoinositides导致一代的第二信使(例如,inositol-1 4 5-triphosphate),参与细胞的生长和分化。发病的作用在肾小球PLCE1发展支持发现肾小球滤过屏障的破坏和水肿PLCE1淘汰赛斑马鱼模型。如何PLCE1基因缺陷导致肾小球肾病综合症是未知的变化。一个可能的解释是,磷脂酶Cε与GTPase-activating蛋白质相互作用,这是众所周知的,与裂隙膜蛋白相互作用,nephrin。扰动的正常互动会影响下游包括与nephrin随后GTPase-activating蛋白质的相互作用。

6。综合征的疾病

6.1。WT1基因突变

WT1基因编码一个锌指蛋白家族的转录因子,参与肾脏和性腺的发育。WT1已本地化的11号染色体问题;它由十个外显子和生成四种不同亚型可变剪接的结果(98年]。出生后,WT1蛋白表达仅限于肾脏足细胞,这可能有助于保持一个成年人分化。生殖系杂合的WT1基因突变都进行了广泛的文献中报道的原因Denys-Drash (DDS)和弗雷泽(FS)症状表现为肾病综合征,生殖器异常,假两性畸形。肾发现DDS的主要特点是弥漫性系膜硬化早发性和快速进化的终末期肾功能衰竭,而FS通常呈现缓慢进步灶节段性硬化(FSGS)。WT1基因突变与肾病综合征是局限于外显子8和9,代表一种可能容易研究的热点。三大研究[99年- - - - - -101年)整体确认患者WT1基因突变的发生率18岁以下6 - 7%左右。最引人注目的发现是,在年轻的女性,发病率较高(10 - 12%),并可能成为最常见的遗传原因肾病综合症18岁以下性群体。此外,我们已经表明,WT1拼接并不罕见突变与SRNS 18岁以下女性,经常缺席的表型变化的典型弗雷泽综合征。在成人和儿童sdn、筛选分析没有临床价值的。WT1热点突变分析应与SRNS经常在孩子完成;如果分子筛选预测任何进一步的治疗方法,它可能会修改长期的治疗策略101年]。

6.2。LMX1B基因

LMX1B基因突变与常染色体显性nail-patella综合症,一个条件显示发育异常的指甲,以及髌发育不全的,glomerulopathy蛋白尿和血尿102年]。其表型是高度可变的,主要的病理发现“绿带运动”的改变。LMX1B基因是一种转录因子,在肾小球发展起着重要的作用,调节多个基因的转录积分的肾小球基底膜形成和/或肾小球足细胞分化和功能(103年]。LMX1B COL4A4的假定的增强子序列,结合alpha 4的基因链胶原IV型(103年]。

6.3。LAMB2基因

LAMB2基因突变与皮尔森相关综合症,一种常染色体隐性综合症表现为先天性肾病综合征的组织学病变弥漫性系膜硬化和眼部畸形(小瞳孔,异常镜头患有白内障,视网膜异常)(104年]。LAMB2基因编码层粘连蛋白β2,在肾小球基底膜蛋白大量表达,它扮演了一个角色在锚固和足细胞足突的发展(105年]。LAMB2突变也被发现在先天性肾病综合征患者和没有或不太严重的眼部异常。

6.4。CD151不足

人类最近的工作表明,tetraspanin CD151对肾脏的作用至关重要,如突变CD151已确定在三个遗传性肾病综合症患者导致终末期肾功能衰竭,胫前粘液性大疱的皮肤损伤,神经性耳聋,地中海贫血。CD151是tetraspanin的一部分家庭广泛表达的蛋白质,种蛋白质共享一个相似的结构,并形成相互动态复合体和整合蛋白。老鼠缺乏CD151开发蛋白尿,FSGS,肾功能衰竭(106年]。

6.5。SMARCALI基因

Immunoosseous发育异常性疾病,是一种罕见的通常起病于孩童礼物spondyloepiphyseal发育不良,肾脏功能障碍,和t细胞免疫缺陷107年]。这种综合症是由突变引起SMARCALI基因编码的蛋白质广泛表达参与染色质重塑。FSGS,肾受累特点是蛋白尿和肾功能衰竭。

6.6。Beta4整合素突变

先天性nephrotic-range蛋白尿的发生二级局灶节段性肾小球硬化症被报道在婴儿表皮松解大疱和幽门闭锁(EB-PA) [108年]。

EB-PA是一种常染色体隐性遗传疾病显化在新生儿期水泡的皮肤和粘膜,以及先天性消化道异常包括食管、胃、十二指肠闭锁。致命和非致命形式描述。条件是由突变引起a6和b4整合素基因,半桥粒的复层上皮细胞中表达。大多数情况下的EB-PA b4基因的突变,ITGB4位于17号染色体的长臂上(109年]。ITGA6 a6基因的突变,位于2号染色体的长臂,不太频繁(110年]。

在报道Kambham et al .,小说b4整合素基因的外显子的突变31,ITGB4,被确认。作者提出,b4整合素基因突变导致失调的重要蛋白质的表达在维护正常的肾小球足细胞的选择通透性和完整性。nephrotic-range蛋白尿的发展,没有完整的肾病综合症,符合b4的足突细胞整合素的作用。未能发现蛋白尿更频繁地在EB可能与早期死亡率和独特的这部小说b4整合素突变对足细胞的影响函数。

6.7。肾脏疾病和线粒体基因

线粒体疾病可以引起各种症状或协会,即神经和神经肌肉疾病,心脏,肾脏,肝脏、血液、内分泌的或皮肤的演讲。肾脏功能障碍与mitochondriopathies通常是一种罕见的事件。最常见的肾症状是近端肾小管功能障碍或多或少地完成de Toni-Debre-Fanconi综合症(111年]。少数患者报告了肾小管酸中毒,巴特综合征,阻力指标肾炎也许可以慢性或肾病综合症。任何模式的继承可以观察到:零星的,常染色体显性或隐性或母体遗传111年]。

三个案例,提出了中部和周围神经系统的参与和NS次要FSGS在生命的第一个十年缺泛醌(有关112年]。抗类固醇NS反应最近或新生儿肾功能衰竭患者也被描述继承COQ2突变(113年]。综上所述,这些数据可以让新实体的识别线粒体细胞病的范畴内,特点是继承COQ2线粒体突变、畸形扩散和主肾小球损伤。这个新实体可能被定义为“COQ2肾病”,因为肾脏似乎是一个主要目标在某些孤立肾患者症状(113年]。COQ2突变引起肾脏疾病,特点是变量肾肾小球细胞线粒体损伤和畸形的广泛扩散。临床征象可以异构,神经肌肉疾病的症状可能过程复杂化。早期识别这个新实体可能是至关重要的,因为临床症状可以提高辅酶q补充后,和神经系统并发症可能阻止(114年]。

FSGS病变已经与线粒体基因组的突变(3243 a3g tRNALeu (UUR)基因),这可能会导致孤立肾小球疾病(114年- - - - - -116年]。足突细胞损伤继发于遗传的线粒体功能异常可能导致内脏细胞耗竭,积累的细胞外基质,并最终肾小球硬化的簇。在其他情况下,相同的线粒体疾病引发上皮细胞增殖(特别是足突细胞增殖),与“绿带运动”的崩溃。而足突细胞细胞凋亡的增加可以解释机制FSGS形成线粒体细胞病(117年),目前尚不清楚为什么在某些情况下采取的途径受伤的足细胞导致增生性病变(118年]。

线粒体功能障碍和改变线粒体基因表达也被记录在NS患者继发于nephrin突变(119年,120年)表明,无论最初的侮辱,足细胞的线粒体中扮演重要角色的新陈代谢,可以积极参与各种形式的NS的病理生理学。

6.8。Limp2基因

溶酶体膜蛋白2型积分(LIMP-2) SCARB2基因的产物(MIM_ 602257),属于CD36总科的蛋白质(121年]。没有这种蛋白质在老鼠身上引起泌尿系统和神经系统改变,与受损的水泡贩运和水分布表达蛋白(122年]。缺乏在LIMP-2造成的无义突变SCARB2基因最近中描述人类[123年]。纯合状态时,突变与进行性肌阵挛癫痫没有智力障碍和肾病综合症,并有很强的积累C1q肾脏毛细血管循环,而健康的父母突变杂合的。主要临床特征是肾病综合症,正常红血球的正常色素的贫血、血小板减少症。

medullar区在肾脏的组织学分析材料显示广泛的管状变化与远端等距液泡化和收集管和颗粒物质在肾皮质的存在没有炎性浸润存款(122年]。

Berkovic et al。124年]描述LIMP-2变异三个行动myoclonus-renal失败综合症患者。行动myoclonus-renal失败综合症(AMRF [MIM 254900])是一种致命的遗传性的进行性肌阵挛癫痫与肾功能衰竭有关。它通常呈现在15 - 25年与蛋白尿发展到肾功能衰竭或神经系统症状(震颤、肌阵挛,癫痫,以及后来的共济失调)。局灶性肾小球硬化症的肾脏病理,有时与肾小球崩溃的特性。障碍是映射到4 q13-21, microarray-expression分析确定SCARB2 / Limp2编码溶酶体膜蛋白,为可能的候选人。突变SCARB2 / Limp2被发现在所有三个家庭用于映射随后证实了另外两个AMRF家庭无关。缺乏相关的突变SCARB2蛋白质。异构肾脏病理和大脑表明SCARB2 / Limp2多效性的影响可能理解的发病机制相关的其他形式的肾小球硬化症或崩溃和肌阵挛癫痫。然而,SCARB2突变可能占进行性肌阵挛癫痫的尚未解决的情况下(中外)没有肾功能损害,尤其是像Unverricht-Lundborg疾病(ULD [125年]。最后,与早些时候提议,肢体2突变与疾病腓骨肌萎缩分享没有功能的临床和神经生理学水平(124年,125年]。

7所示。足细胞骨架和家族FSGS

足细胞有丰富的主要过程和动态细胞骨架主要由actin-rich微丝组成,包含几个actin-associated蛋白质,如肌凝蛋白、synaptopodin,α辅肌动蛋白。足细胞损伤和蛋白尿也可以由于细胞骨架的改变,而不是直接改变裂隙膜蛋白质。

卡普兰等人发现连杆染色体19个问题,三个家庭的常染色体显性遗传FSGS明确证据,与晚发型。他们分析了NPHS1基因,位于这个间隔,没有发现突变与此疾病相关。通过爆炸分析,他们认为ACTN4,编码α-actninin-4候选基因,并进行突变筛查影响个人的家庭。α-actninin-4,肌动蛋白纤维交联蛋白(图1),是肾小球足细胞中高度表达,参与nonmuscle细胞骨架的功能。ACTN4错义突变被发现在每个家庭成员的影响。突变体α-actinin-4蛋白质结合f -肌动蛋白比野生型更强烈α-actinin-4。这些数据表明,ACTN4基因的突变可能会导致增加亲和力肌动蛋白丝,和足突细胞肌动蛋白细胞骨架可能改变在这组患者。有趣的是,α-actinin-4不足不仅会导致隐性的肾小球疾病,但是也会增加细胞死亡率(36]。因此,病变的足细胞的细胞骨架的功能似乎妥协导致慢慢进步的足细胞的损失,FSGS的标志。

符合这一假设也韦恩等人报告的结果和赖泽等人在最近的两个作品,一种家族性发病后期FSGS,与染色体11 q和引起的突变基因编码TRPC6,描述(37,38]。失败的受体介导的Ca^{+ +}通过突变TRPC6蛋白质、非选择性阳离子通道,可能会成为新的11 q-linked FSGS。Cytoplasmatic钙浓度严格监管,防止细胞损伤。作者推测,突变TRPC6渠道可能会破坏肾小球足细胞的体内平衡和/或导致细胞凋亡。肾脏疾病的发病与TRPC6基因的突变发生在一个相对发达的时代。有两种可能的解释这一发现:足细胞表达其他几个TRPC通道亚型,这么晚出现赔偿造成的疾病可能会通过其他渠道TRPC6功能受损;此外,TRPC6突变可能导致足细胞功能只有轻微损坏,导致不可逆的改变在第二个肾小球侮辱的存在69年,126年]。然而,为了更好地理解TRPC通道的确切功能在足细胞和他们的家族和收购形式的FSGS的角色,应该进行更多的研究。

最近,布朗等人发现甲酸精的杂合突变INF2基因分离与FSGS 11(12%)的93个家庭在诊断和ESKD随着年龄的不同从11到72年和13至67年,分别为(127年]。先后证实了这一发现Boyer等人在一群54家庭的肾小球proteinuric障碍明显广告继承和记录FSGS影响的至少一个成员。错义INF2突变被发现在9个家庭(28例),翻译检出率为16.7% (128年]。

INF2是形成家庭的一员actin-regulating蛋白质加速肌动蛋白聚合(129年]。到目前为止,15哺乳动物形成基因已经被鉴定,其中是最好的研究diaphanous-related甲酸精(连接部:mDia1 mDia2, mDia3。在c端一半,DRF蛋白质包含形成同源域FH1 / FH2中和精致的自身调节的领域(爸爸)地区,而精致的抑制域(也)是本地化的氨基端一半(4]。有趣的是,所有的13 INF2突变相关FSGS躺了地区内的蛋白质(127年,128年),6个对应INF2地区本地化的mDia1做子域名与智商motif-containing交互GTPase-activating蛋白质(IQGAP1) [128年]。IQGAP1已被确定为一个Dia1-binding蛋白质所必需的亚细胞位置(130年];它也参与了肌动蛋白细胞骨架动力学(131年),已被证明与足细胞蛋白质交互nephrin [132年]和PLCE1 [133年]。虽然确切的机制解释INF2基因的突变可能导致proteinuric表型仍不清楚,这些第一次观察加强足细胞动态结构的概念,在空间或时间变化非常敏感肌动蛋白细胞骨架的监管。因此,INF2似乎是一个广告FSGS的主要基因。筛查INF2突变,至少在外显子2到4,编码了域,应该强烈考虑患者的一个广告FSGS的家族历史,之前ACTN4和TRPC6。

8。月球的另一边:特发性肾病综合症的免疫发病机理

尽管最近的遗传方法阐明疾病的发病机理通过几个足突细胞基因突变的发现不同形式的遗传性肾病,最小的分子基础改变肾炎综合症和FSGS复发仍然还不清楚。在此设置中,免疫系统似乎发挥重要作用在这种疾病的活跃阶段通过干扰涉及几个细胞子集,主要是T细胞。

其中可能是一个系统性的t细胞功能和细胞介导免疫性疾病(134年]。现在,很清楚的是,价值是最常见的肾脏疾病相关的主要免疫紊乱和类固醇和免疫抑制治疗的敏感性是一个重要的论点赞成其中的免疫起源(135年]。最近的报告表明克隆扩张的CD8 + T细胞表达记忆T细胞标记,CD45RO [136年]。和CD4 + T细胞表达CD25抗原,持久的受体- 2链活动性疾病。此外,免疫系统也本机似乎参与其中,可能的信号通路NF -κB (137年]。它已经表明,外周单核细胞,包括T细胞,表现出高NF -κB绑定活动涉及p50 / p65复合物在复发,缓解期间回到了基底的水平(138年]。有一个t细胞承诺向Th2表型在其中可能解释了为什么这些患者经常显示一个缺陷dth反应,表明异常Th1-dependent细胞免疫(135年]。

此外,第二组共受体所介导的信号需要促进t细胞增生,淋巴因子分泌,和效应功能。在此设置,C-mip未知函数的新发现的基因,这是最初发现患者T淋巴细胞的价值(139年]。各级c-mip影响细胞信号,特别是参与Th2信号通路(140年]。

一个假设统一的t细胞紊乱和足突细胞功能障碍最近提出的小张和同事(135年]。功能改变允许肾脏的蛋白尿的差别可能源于对这些基因的转导途径发挥关键作用在狭缝隔膜nephrin-mediated通路等功能。循环的因素可能是与NF -κB通路,足细胞和免疫细胞可能共享相同的分子缺陷(135年]。

9。结论

最近的分子研究允许更好地了解肾小球滤过屏障的结构和功能。

Nephrin似乎缝隔膜的主要成员,在那里形成了一个zipper-like超滤器结构;podocin CD2AP,相反,可能的功能连接胞质域nephrin SD的细胞骨架和脂质筏。此外,后者发现ACTN4, TRPC6, INF2蛋白质显示细胞骨架动力学的一个重要的角色足突细胞功能的正常维护。

肾病综合症是一种遗传异构条件。一般而言,隐性突变NPHS1,NPHS2,PLCE1蛋白尿与更严重的疾病,发病较早,ESRD呈现在婴儿期和整个童年,尽管一些温和的情况下也被提到。相比之下,显性突变ACTN4,TRPC6,INF2与温和的疾病与后来出现蛋白尿ESRD在第二个十年,第三个和第四个几十年的生活。

这一新的重要的发现可能提供有用的指导临床医生在决定是否适当的免疫抑制药物治疗。然而,额外的分子遗传学和在活的有机体内研究应该改进应用这个新知识全面发展的分子诊断试验和新系统治疗的工具。

确认

作者感谢教授Rodolfo Bracci批判性阅读本文。他们也感谢Eustacchio Montemurno和罗伯塔Trunzo(福贾大学)的技术支持。

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