文摘
枸橼酸抗凝兴趣上升所以现在真正能够替代肝素在icu的实践。柠檬酸提供了一个区域抗凝几乎局限于体外电路,它的螯合钙电离。这个问题进行一般的患者中尤其如此,当“连续”全身抗凝治疗本身相关的出血风险。柠檬酸与肝素相比的大多数研究报道较长的电路生存、出血并发症的几率较低,红细胞输血包装要求。作为一般的抗凝,柠檬酸的注入是持久的,它可能会有一些负面影响。当柠檬酸代谢碳酸氢盐,代谢性碱中毒可能发生,或受损的柠檬酸代谢积累导致酸中毒。然而,大量研究与专门的机器确实证明了枸橼酸抗凝是耐受性良好,安全,和一个容易处理危重病人即使在感染性休克。
1。介绍
多个技术进步影响连续肾脏替代治疗(一般)交付给危重病人已经发展在过去的20年中。专用的一般设备有更好的热控制,更精确的平衡和体积控制注入和过滤液体,和用户友好的机器现在允许一个安全的一般条款,已成为越来越受欢迎。
一般来说,连续的实际背景治疗危重患者的可行性,通常血液流动不稳定,腐败,或者最近遭受外伤或手术,关闭需要抗凝。实际上,全身抗凝仍然是主要挑战一般的应用程序,因为它使病人积极出血的风险。
肝素,首先采用抗凝在1920年代末,可行的体外回路的开放,现在它仍然是全世界最受欢迎的抗凝剂用于体外透析(1]。肝素的药物选择在长期接受血液透析的患者在急性患者一般。肝素是有效的和瞬时的抗凝,相当安全,廉价,这样可以轻松管理病人肝素。
出血的主要副作用是肝素静脉输液管理一般。出血的发生率在考虑所有的管理方法范围从10%到50%,出血死亡率高达15% (2- - - - - -4]。肝素是禁忌在危重患者积极高危出血或出血,患者等在广泛的创伤,烧伤,或手术患者2]。
作为替代肝素,几种方法提出了系统性或区域性抗凝在过去的50年里,包括低分了体重肝素,内皮,丝氨酸蛋白酶抑制剂nafamostat,水蛭素,区域肝素化,盐水冲,和地区枸橼酸抗凝。其中,枸橼酸抗凝兴趣上升所以现在真正能够替代肝素在icu一般的做法。
2。区域柠檬酸作为替代肝素抗凝
首次报道柠檬酸作为血液透析抗凝剂在1960年代由盛田et al。5),作为替代地区抗凝患者持续一般由Metha et al .(1990年6]。从那时起,柠檬酸已经获得了越来越多的普及。区域枸橼酸抗凝一直在利用一般项目根据其基本性质避免系统性抗凝。柠檬酸提供了一个区域抗凝几乎局限于体外电路,它的螯合钙电离。这个问题进行一般的患者中尤其如此,当全身抗凝治疗是“连续”本身一个相关的出血风险。
然而,柠檬酸使用并不统一,主要在北美和欧洲已经利用一般项目。例如,与区域柠檬酸或系统性肝素抗凝标准化协议一般自1999年以来实施在所有成年icu病人在加拿大卡尔加里健康区域(7]。基于北美的一项调查,据估计,四分之一的患者从急性肾损伤(AKI)一般对待,和地区枸橼酸抗凝被用作选择法在只有13%的病人8]。在最近的一项调查对所有icu意大利西北部的实践(包括人口4.5数以百万计的居民),在绝大多数透析所做的2007年未分离肝素抗凝剂的选择(5296 7842透析,67.5%)。有趣的是,在患者出血的高危地区枸橼酸抗凝执行只有在18.0%的情况下,而治疗原则形态仍无肝素透析的会话,或在低剂量肝素生理盐水冲(77.6%)(9]。然而,它是合理的假设使用柠檬酸在不久的将来会变得受欢迎。方法的固有的复杂性正在减少因为RRT专用监控可能的确提供一个安全的和容易处理柠檬酸抗凝协议除了标准肝素抗凝(10]。
3所示。通过减少电离钙(iCa柠檬酸行为+ +)浓度
柠檬酸作为抗凝剂,应用于血液透析,过(前/ postdilution),血液滤过(pre-postdilution),吸着剂技术和连续和间歇治疗(4,6,7,11- - - - - -20.]。由柠檬酸Medline搜索60多个不同的系统管理可以找到。大多数这些系统一直在家里做的特定成分的液体,和自己的规则提供抗凝和滴定钙管理。在过去几年全球柠檬酸市场已深深改变。透析机器一般有事务局枸橼酸抗凝的软,硬件,以及专用的液体被行业认证和注册。
然而,如图1所有柠檬酸系统目前在市场上做一些简单的和共享的模式:(1)预滤器的柠檬酸,它充当螯合钙电离(iCa浓度低于0.35更易与L需要抑制凝血);(2)透析液(和predilution或postdilution如果存在)液体钙是免费的;(3)替代钙冲剂体外循环结束时,血液中的线回到病人。
作为在枸橼酸抗凝机制操作的一部分,在过滤器citrate-calcium复杂和iCa+ +部分通过对流和/或扩散,因为目前膜用于一般有一个筛分系数为这些小分子单位附近。其余的柠檬酸量不通过过滤器进入体循环,而且应该代谢。由于使用免费的液体钙,柠檬酸抗凝导致净亏损钙的过滤器。在病人iCa+ +上涨再次更换输液结束时的钙电路和螯合钙当柠檬酸代谢的解放。
4所示。柠檬酸的疗效和安全性
4.1。电路的生存
在对肝素钠,柠檬酸正成为类似甚至优越的抗凝剂的过滤生活和抗凝的效果。电路寿命影响因素在一定程度上反映出病人的凝血容量(促凝血的和/或抗凝因子由于急性疾病,血小板计数)和部分技术方面的透析(扩散/对流形态,滤过分数,pre - postdilution血管访问质量,血液流量,透析护理监测)。
此外,枸橼酸抗凝可以调制电路血液中柠檬酸浓度达到的目标(从3到5更易citratemia / L)。随着水平的提高抗凝可以根据肝素剂量的增加,获得一定程度的citratemia 5更易/ L(根据iCa的浓度+ +低于0.1更易/ L)导致的无能和持续的凝血。
大多数研究报道时间电路与柠檬酸生存,但只有少数研究柠檬酸比较肝素被随机分配(13,14,21- - - - - -23]。电路的生活大大延长了柠檬酸(13,14,23),而电路生活相似的其他2 (21,22]。柠檬酸作为事实上,血液浓度约更易与L是适应实现优秀的过滤器运行时间。一些试验发现柠檬酸没有达到更好的过滤血液运行时使用柠檬酸浓度3更易/ L,而且往往没有控制电离后滤器钙值(21]。
。她们在一次前瞻性随机临床试验,Monchi等人相比,依诺肝素和地区20 CVVH枸橼酸抗凝患者(13]。他们发现平均电路的生活40 h与柠檬酸与肝素和70 h(肝素调整得到一个APTT在60 - 80年代,柠檬酸输液调整保持电路iCa+ +更易/ L p < 0.3)。同样,一项前瞻性随机研究涉及30个病人接受CVVHDF不出血性并发症的高危显示平均hemofilter柠檬酸组的生存时间124.5小时和38.3小时肝素组()[22]。肝素剂量调整获得的APTT 45 - 65年代,柠檬酸输液维持电路iCa+ +在0.25 - -0.35之间更易与L。在最近的一项前瞻性随机多中心试验黑泽尔et al。23相比在CVVHF总共predilution柠檬酸与肝素。意味着hemofilter明显是HF-Citrate大大延长组相比HF-bicarbonate组(37.5±23 h和26.1±19 h,,)。
相比之下,在其他2柠檬酸随机试验不是生存(优于肝素在电路21,22]。大型多中心研究涉及美国七个中心,138名患者和442名一般电路进行了研究,评估过滤器寿命和抗凝并发症与基于肝素抗凝,柠檬酸,或者没有抗凝15]。意味着电路生存并不是不同的电路接受肝素(42.1±27.1 h)和柠檬酸(44.7±35.9 h),具有类似凝血率没有显著差异,kaplan meier分析两组之间的生存。电路无抗凝呈现显著降低生存(27.2±21.5 h,)。
在另一项研究中,87名患者接受一般来自卡尔加里健康地区,加拿大,54最初接受柠檬酸(212过滤器),29日与肝素(97过滤器),与生理盐水冲4 (7]。中值滤波与柠檬酸的寿命明显高于超高频(40小时和30小时,)[7]。
最后,在70年严重烧伤患者感染性休克治疗由连续或间歇HDF柠檬酸或肝素抗凝,电路生存与柠檬酸显著延长持续的治疗,但不是在间歇性形态(24]。
4.2。出血并发症
使用柠檬酸的主要原因是它会导致一个地区抗凝,基本上局限于体外电路。因此,枸橼酸抗凝并不增加患者出血的风险。除了柠檬酸是专门在高危病人的出血。
5可用随机研究比较肝素钠和柠檬酸为病人排除那些在高出血风险(13,14,21- - - - - -23]。
然而,流血事件类似的柠檬酸和肝素两份报告(13,21柠檬酸)和减少在其他两个14,22,23]。没有明确的柠檬酸组出血肝素组和七个实例和一个神秘的出血在柠檬酸和观察肝素组(14]。调整后的抗凝血酶iii水平和疾病严重程度得分,出血的相对风险与柠檬酸与肝素抗凝仍显著低于(0.14和0.96)。即使柠檬酸是用于降低系统性与肝素抗凝的存在(在5428年平均剂量的UI /天),出血并发症发作(5.7%)相比,明显降低肝素(13174年14.5%,意味着肝素剂量的UI /天)(23]。
同样,每天红细胞输血包装的数量与柠檬酸与肝素类似3研究[14,21,22),而在CVVHF研究Monchi et al。13)是显著降低(1.0输血了红细胞在肝素组和柠檬酸0.2组/天)。
在多中心研究涉及138例患者和442一般电路,危及生命的出血并发症的患者抗凝是9所示肝素组和缺席在柠檬酸组15]。同样,接受研究的87名患者进行一般从卡尔加里健康地区枸橼酸抗凝是耐受性良好,并没有停止治疗出血性事件(7]。
在70年严重烧伤患者感染性休克和阿基,和接受RRT CVVHDF期间出血并发症与柠檬酸显著降低,以及红细胞输血包装的要求每天(1.76红细胞输血包装/天与肝素组与柠檬酸组)和0.98 (24]。
4.3。柠檬酸危重患者的抗凝治疗的吸着剂技术
吸着剂技术是一种很有前途的工具,用于体外技术针对去除有害物质出现在脓毒性休克患者的血。吸着剂有特定的特性,如一个访问绑定到蛋白质的物质,大分子量毒素的清除能力超过截止的透析膜。此外,在未来许多树脂吸附剂技术的进步将出来。
枸橼酸抗凝,已经证明在治疗脓毒性休克患者安全、高效吸附剂技术(25]。在13个严重烧伤和多发伤患者高危或活动性出血和等离子体处理吸附、58会话使用系统性与肝素抗凝肝素(平均741 U / h)比较与28会话使用柠檬酸地区抗凝(电路citratemia 4更易/ L)评估技术的效率和安全性。等离子体子弹是过滤效率和使用的数量相似,而失去了子弹的数量显著低于柠檬酸患者(25]。
5。柠檬酸代谢后果和宽容
在健康受试者进行静脉注射柠檬酸正迅速代谢碳酸氢盐三羧基的通路在肝、肾、骨骼肌。此外,在高血清水平相当比例的柠檬酸分泌尿液中不变(26]。柠檬酸也可以参与许多其他生化途径包括氨基酸合成和糖质新生(26]。
在慢性肾功能衰竭的柠檬酸代谢可能受损。有代谢活跃的肾质量损失和积累可溶性毒素会影响一些代谢途径extrarenal组织。此外,肝脏代谢gluconeogenetic中间体和三羧酸循环在尿毒症受损状态(27]。调查在常规血透患者中柠檬酸的新陈代谢和最小残余肾功能(尿输出< 400毫升/ d),鲍尔et al。27)没有观察碱化或pH值变化后柠檬酸钠注入静脉输液。
当用于区域透析抗凝的电路一般,柠檬酸的注入是长期的,它可能会有一些负面影响。柠檬酸是一种有机化合物能够与二价阳离子如镁和钙反应。通过螯合柠檬酸钙透析电路块凝血激活。柠檬酸代谢碳酸氢盐,代谢性碱中毒可能发生或者,相反,如果没有柠檬酸代谢和积累,酸中毒可以开发。此外,由于柠檬酸通常应用于柠檬酸三钠的它会导致过度负荷和高钠血钠。低镁症可能是另一个结果,但我们所知,没有严重低镁症的报道。
困扰于1997年Palsson和奈尔斯(11]报道2例柠檬酸积累和难治性系统性血钙过少使用一个简化的协议与预滤器柠檬酸浸泡在CVVHF 15例。最近通过使用相同的协议作为柠檬酸作为唯一缓冲物质黑泽尔et al。23]发现等价的标准重碳酸盐组HF-citrate HF-bicarbonate从每天3 - 11所示。然而,HF-citrate组有更多的病人需要额外的碳酸氢盐输液患者与肝素。
在一个大的单中心分析209例(37收到柠檬酸作为唯一的抗凝剂,87低剂量肝素+柠檬酸,和85只肝素),开发的代谢性碱中毒患者在50%的柠檬酸是观察到的18),所有病例通过增加透析液流量来解决。
最近三个控制大型研究[7,14,15),共有251名患者和柠檬酸比较(121例)与肝素抗凝一般在危重患者中,证实了柠檬酸的安全。在138名患者和442年一般电路,柠檬酸患者37,代谢性碱中毒在2 4例和柠檬酸积累所示肝衰竭患者,但他们都是由碳酸氢减少输液的速度包含解决方案或柠檬酸(15]。一般来说,枸橼酸抗凝是耐受性良好,没有血钠过多是中断治疗,代谢性碱中毒,血钙过少,或者柠檬酸积累。安全的和容易处理柠檬酸抗凝协议现在商用最近162年验证患者(20.]。该协议提供了一个优秀的酸碱和电解液控制危重患者急性肾功能衰竭,允许广泛的治疗剂量。
肝脏是最重要的器官在柠檬酸代谢。克雷默et al。28柠檬酸)显示,重症监护患者的肝脏间隙是下降了大约50%相比,肝硬化患者肝功能正常。柠檬酸在肝硬化患者柠檬酸代谢的障碍会导致增加和血钙过多由于柠檬酸钙复合物的积累28]。
当citrate-calcium复合物增加在流通,系统性iCa+ +浓度降低和总钙离子之间的比率增加(29日]。比已经使用柠檬酸作为间接参数的血液增加。然而,这个比例可能不预测柠檬酸积累在所有情况下(28,30.]。
最近的一项研究[24)涉及31个严重烧伤病人接受CVVHDF柠檬酸或SLED-HDF地区抗凝耐受性良好的新陈代谢。系统性动脉pH值,Na+K+,iCa+ +,总+ +/ iCa+ +比和碳酸氢盐没有任何紊乱在此期间的观察。柠檬酸决心直接计量系统citratemia超滤液和柠檬酸的水平。在一般高的部分citrate-calcium复合物失去了废水(膜目前使用柠檬酸对自由和calcium-bound高度渗透,筛分系数接近单位)。柠檬酸的显著损失(高达60%的注入量)与废水量直接相关。通过增加透析液流量、柠檬酸损失可以增加(24)和剩余数量的减少citrate-calcium复合物回到病人。
Oudemans-van Straaten [21柠檬酸)相比,最近的安全性和有效性与200年那曲肝素抗凝患者一般(97柠檬酸处理)。因为它关注宽容柠檬酸优于肝素低分了重量。那曲肝素发达代谢性碱中毒病人更频繁,低钠血症和hyperlactatemia,而最初的低钙血症是柠檬酸少纠正的患者。出乎意料,柠檬酸似乎改善病人生存和肾脏(三个月的死亡率为48%,柠檬酸63%那曲肝素)。柠檬酸出现特别有益的子组患者手术后,与脓毒症或严重多器官功能衰竭(21]。然而,有利的数据对死亡率没有证实在最近的多中心随机试验(23]。脓毒症的主要原因是死在这两项研究[21,23),柠檬酸和接触很长时间(8.5天与2.7天)试验中没有任何有利影响死亡率(23]。