文摘
心力衰竭是最常见的慢性病之一,在发达国家。它的特点是神经激素激活多个系统,可能会导致临床恶化和重大的发病率和死亡率。在这方面,低钠血症是由于不恰当的和持续的抗利尿激素活动尽管血症及体积过载。低钠血症是由于利尿剂使用,以管理卷过载。当发生低钠血症时,心力衰竭严重程度的一个标志和识别患者死亡率增加。最近引入特定的抗利尿激素受体拮抗剂提供有针对性的药理方法这些病理生理紊乱。迄今为止,与抗利尿激素受体拮抗剂的临床试验已经证明了自由液排泄增加,改善血清钠、适度改善呼吸困难,但没有改善死亡率。继续与这些药物临床试验需要决定他们的特定的角色在慢性和失代偿性心力衰竭的治疗。
1。介绍
心力衰竭(HF)是一种越来越普遍的情况,近期美国数据显示1 5一生中男女双方的风险,影响,目前超过500万患者(1]。除了常见,发病率和死亡率可归因于高频继续上升超过110万医院排放和1 2006年在8个死亡证明提及心衰[1]。高频有每年20%的死亡率每年确诊后,及其在美国估计经济负担在2009年是372亿美元(1]。
虽然高频表现主要有心肺症状,低钠血症患者人群是很常见的。事实上,低钠血症(不定地定义为血清钠< 1342 - 136更易/ L)是出现在超过20%的患者住院心力衰竭(2,3]。它不仅是一种经常发生的自然现象,但它一再被证明是一个高频人口死亡率上升的标志(3,4]。
本文将讨论,都不适应的神经激素的肾功能变化以及利尿剂治疗心力衰竭导致低钠血症的发展(2- - - - - -4]。特别是,脑垂体后叶激素抗利尿激素导致肾水肿和低钠血症。因此,最近开发的后叶加压素拮抗剂提供一个有吸引力的目标管理在高频(低钠血症5]。
2。生理学的水处理
升值在高频低钠血症的病理生理学,重要的是要理解肾的基本生理盐和水处理。除了心因性烦渴和低膳食摄入溶质,基本上所有情况下真正的低钠血症代表未能排出最大稀释尿液。在正常的肾功能,面前这个失败通常是相关的血管加压素(AVP)的作用。
AVP是一种激素合成视上(儿子)和室旁核的下丘脑和脑垂体后叶的释放(6]。它的影响是多和相关影响受体(表1)。绑定到V1受体导致血管平滑肌收缩(7]虽然V2受体的激活肾髓质导致自由水集合管的重吸收。绑定到V2受体,位于皮质集合管细胞的基底膜,导致增加水通道蛋白2 (aqp-2) mRNA水平和易位的aqp-2顶端膜(6]。它提高了管状透水性,使水从髓的小管间质(沿着浓度梯度),导致净自由水的重吸收。这个运动的水是被动和依赖于高渗性肾髓质,一代的部分是依赖的活动NKCC(氯化sodium-potassium-2)通道的提升亨利循环(8]。缺乏avon活动(如尿崩症)导致的损失大量稀释尿液。
AVP版本是由渗透以及心输出量和刺激血管内卷。嗅觉感受器中儿子在血清同渗重摩展示变化非常敏感改变avon发布针对血清同渗重摩[1%的波动9]。这种敏感性是保持血清同渗重摩严格控制阈值的AVP释放大约280 mOsm /公斤(9]。AVP的nonosmotic刺激释放包括减少心输出量,血管内血容量,或血压9]。这些刺激,通过介导的高(主动脉弓和颈动脉窦)和低(左心房)压力压力感受器(10),提高AVP分泌刺激(对于任何给定的渗透9,10]。实际上,avon将发布在一个较低的等离子体同渗重摩当血容量减少,心输出量或血压检测。
最近,avon已被证明是一个强大和独立的监管机构的thiazide-sensitive Na (+) cl(−)转运蛋白(NCC) [11,12]。这个动作是介导,通过V2受体及其临床疗效,还不清楚,但暗示avon钠和水的处理。
3所示。低钠血症的病理生理学心力衰竭
在正常生理状态下,改变血清同渗重摩作为AVP的主要控制释放。然而,在条件导致nonosmotic avon释放的刺激,这些刺激可能会优先考虑导致接受一个较低的血清同渗重摩(9]。在高频情况就是这样,心输出量减少,导致持续释放avon尽管同渗重摩的减少,从而导致低钠血症。多项研究证明增加了高频的AVP水平领先伴随着抑制不足暴露在降低血清同渗重摩(13,14]。实际上,在左心室功能障碍的研究数据(SOLVD)显示进步的增量增加AVP水平与心力衰竭症状恶化(15]。它也表明,AVP阳性神经元的密度的儿子是心力衰竭患者增加了30% (16]。
其他一些神经激素的异常导致异常肾钠(Na)和水处理。动脉填充不足(从心输出量减少)探测到在主动脉弓压力感受器,颈动脉窦和传入肾小动脉导致激活交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)[2]。虽然这些系统的活化行为保留患者的全身灌注压力高频,这是一个长期的适应不良反应导致的肾元钠和水的潴留在多个段。这种过载的钠和水可能恶化心脏功能从而保存钠和水的潴留的循环。此外,血管紧张素ⅱ是一个口渴的有效抑制剂,这可能会导致增加自由水的摄入量和恶化的低钠血症17]。
减少患者的肾小球滤过率是常见的高频,最终会导致水和钠排泄的能力降低。它已经表明,Na的过滤负荷减少与肾小球滤过率(GFR)下降的病人接受利尿剂(18]。盐摄入量在这些患者加剧体积过载和高频,他们也可能恶化低钠血症与自由水增加摄入量。
虽然治疗心力衰竭的中流砥柱,利尿剂也会导致低钠血症。这些药物增加钠和水的排泄,从而减轻充血性心脏收缩性症状和理论上有助于优化。有趣的是,尽管他们的广泛使用,利尿剂没有显示改善心力衰竭患者的生存(19]。利尿剂是规定在85 - 100%的症状和16 - 35%无症状患者减少左心室功能(20.- - - - - -22]。循环利尿剂是最常使用利尿剂和发挥他们的盐浪费在茂密的提升效果通过抑制NKCC通道亨利循环。其他利尿剂使用高频中经常包括噻嗪类利尿剂和螺内酯。噻嗪类抑制Na-Cl转运蛋白在远曲小管而螺内酯预防盐皮质激素受体的激活的主要细胞皮质集合管。这三个类,循环利尿剂提供最强有力的钠和水的排泄,从而增加是重要的药物治疗容量超负荷的状态。
在一般人群中,diuretic-induced低钠血症是很常见的,与噻嗪类占63%的严重低钠血症病例中,6%循环利尿剂,螺内酯为1% (23]。低钠血症的发生率与噻嗪类利尿剂可能高达11%的老年人(24]。一些特性可能导致低钠血症:(1)刺激avon释放次生diuretic-induced体积收缩,(2)肾小球滤过率(GFR)下降从血管内体积收缩,(3)抑制尿稀释能力由于远端干扰Na吸收段,和(4)低钾血诱导细胞内转移Na (24]。噻嗪类的效果在远端肾单位占其与低钠血症的协会。相反,循环利尿剂可能免于引起低钠血症的影响NKCC co-transporter,这有助于保持高渗髓间质。减少这个地区的紧张性降低自由水运动的梯度的小管通过aqp-2渠道,并可能因此减少低钠血症的风险比噻嗪类。
由于髓浓度梯度的影响,循环利尿剂可能会导致增加钠血症患者(25]。然而,如果有不完整的浓度梯度,改善管理循环利尿剂仍会导致低钠血症。这可能涉及到老城的进一步刺激由于增加远端Na交付从而增加血管紧张素ⅱ,著名的兴奋剂AVP分泌的26]。
4所示。流行病学的低钠血症心力衰竭
给定数量的心力衰竭患者神经激素的变化,也就不足为奇了低钠血症是很常见的在这个人口。钠和水的潴留和肾小球滤过率(GFR)下降的激活老城和SNS中AVP含量的增加,持续摄入低渗的液体可能会导致低钠血症。所有患者入院诊断为心力衰竭,18 - 27%会有低钠血症(Na < 135更易与L)入院时(27,28]。
不仅是低钠血症常见,这也是一个强有力的标志增加心衰患者的发病率和死亡率。李和封隔器(29日]分析了30个临床、血流动力学和生化变量及其与生存203年连续严重心力衰竭患者。最有力的预测心血管疾病死亡率预处理血清钠,钠血症患者有显著缩短患者平均生存比正常血清钠(164和373天,)。同样,在静脉注射药物的前瞻性试验的结果加重的慢性心脏衰竭(OPTIME-CHF)研究中,在医院和患者60天的死亡率最高的最低入学血清钠(27]。组织项目启动救生治疗心力衰竭患者住院(OPTIMIZE-HF)注册,低钠血症患者有显著较高的住院和随访死亡率、住院时间较长的(30.]。在这项研究中,每个3更易与L减少血清钠低于140更易与L承认,住院死亡率和后续死亡率的风险增加了19.5%和10%,分别。最近,持久的重要性在心力衰竭患者低钠血症中描述一群病人参与评估研究的充血性心力衰竭和肺动脉导管插入术效果(逃避)31日]。低钠血症在这项研究是伴随着更高的协变量调整后的6个月死亡率(风险比(人力资源),为每个3更易/ L降低血清钠,1.23;95%可信区间(CI), 1.05 - -1.43;)。在控制了基线变量和临床反应,持续的低钠血症患者全因死亡率的风险增加(分别为31%和16%;人力资源,1.82;),高频再入院治疗(分别为62%和43%;人力资源,1.52;),死亡或住院(分别为73%和50%;人力资源,1.54;与正常血钠患者相比。
目前尚不清楚这是否增加死亡率低钠血症或者钠直接相关异常的标志是一个更严重的基础疾病。它很可能反映了一个更大的激活的老城和SNS AVP水平较高的导致死亡率上升。事实上被证明,低钠血症患者有较高的循环儿茶酚胺水平,肾素、血管紧张素、醛固酮,AVP (32]。也是可行的,低钠血症的存在限制了选择利尿剂的管理和可能改变高频治疗导致死亡率的差异。此外,低钠血症与利尿剂使用可能伴随着多个其他代谢异常,如低血钾和低镁症可能增加死亡率。此外,严重低钠血症及其校正可以分别导致脑水肿和渗透性脱髓鞘综合征,这两个与高发病率和死亡率有关。
5。低钠血症管理心力衰竭
管理的低钠血症在心力衰竭需要多方面的方法包括心脏功能的优化(包括预防卷过载和神经激素的封锁),保护肾功能,和维护适当的液体摄入量。此外,相对新开发的抗利尿激素拮抗剂可能提供一个有吸引力的治疗策略在高频处理低钠血症。至关重要的在任何患者低钠血症是确保足够的监测血清钠水平,快速变化的方向会有可怕的后果。
5.1。心脏功能的优化
也许一个简单的视图管理高频低钠血症是确保足够的心输出量。理想情况下,这将减少压力感受器的刺激,减少SNS的激活和老城导致更少的肾脏对钠和水活动性和AVP水平较低。
而高频的详细管理超出了本文的范围,SNS和老城的抑制β阻滞剂(BB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)仍是慢性心力衰竭的基础管理(33]。这些代理打破神经激素激活的适应不良的循环,通过多种机制导致保护心脏功能的改善33]。他们也导致左心室后负荷减少促进改善心输出量。此外,醛固酮作用的封锁与螺内酯或eplerenone减少住院和死亡患者的纽约心脏协会(NYHA) III和IV级心衰[34,35]。心力衰竭,急性加重患者的后负荷减少与ACEi和硝酸盐利用正性肌力药物可能用于提高心输出量(36从而增加血症患者Na含量。
正如前面所讨论的那样,利尿剂仍心衰治疗的中流砥柱,血清钠水平上有复杂的影响。增加钠和水的损失可以减轻充血的症状,特别是在结合后负荷减少和增加inotropy,可以改善volume-overloaded病人的心输出量(36]。这通常是通过循环利尿剂,或循环的组合和噻嗪类利尿剂,会导致钠血症病人Na含量增加。然而,需要注意的是,过度利尿导致血容量减少,SNS的激活和老城,肾功能下降。这种效应会加重心脏功能,导致受损肾钠和水处理从增加avon释放导致低钠血症。此外,单个丸呋喃苯胺酸与血浆肾素活性的增加有关,去甲肾上腺素,avon导致左心室充盈压力增加和减少中风卷(37]。这对呋喃苯胺酸可能不利于治疗心力衰竭的病人。
利尿剂使用与死亡率增加有关慢性和急性加重心力衰竭(38,39]。它是困难的,然而,描绘一个因果关系,尽管缺乏证据的有效性,利尿剂可能会保持高频管理的一个重要组成部分,在可预见的未来。由于高频的复杂生理,循环利尿剂对血清钠的影响很难准确预测从而使频繁监测血清钠非常重要。此外,nonpotassium抽出利尿剂可能导致显著的低钾血症,低镁症、肾功能下降。因此谨慎以确保足够的监测这些参数在使用这些药物。
5.2。保护肾脏功能
肾功能受损的患者对钠和水的排泄能力下降从而使他们发展低钠血症的风险增加。努力维持正常肾功能包括血压控制、限制使用肾毒性药物和对比染料,和避免过度利尿有助于限制低钠血症的风险。在病人的肾功能非常穷,保持适当的钠和水平衡,肾脏替代治疗(血液透析或腹膜透析)可以消除过多的钠和水和钠维持正常水平。
5.3。维护适当的液体摄入量
与高水平的循环avon,心力衰竭患者会排出多余饮食自由水的能力有限。因此,高频低钠血症患者应限制饮食水的摄入量。必要的限制程度将病人具体的,由每个病人神经激素激活的程度。再次,频繁的监测将有助于确保一个适当的增加血清钠的干预。
5.4。后叶加压素拮抗剂
鉴于AVP的主要作用在自由水潴留和低钠血症的发展,avon行动似乎是一个理性的拮抗钠血症HF患者的治疗选择。抗利尿激素也会导致血管收缩,心肌细胞肥大7),阻止其行动可能进一步有利影响高频。
许多这类药物开发和目标要么V2受体选择性或V的组合2或V1受体。这些药物导致肾选择性损失称为自由水损失中。迄今为止,没有研究显示减少死亡率在高频使用血管加压的拮抗剂。
在动物和人类临床前研究表明,政府的V2受体拮抗剂导致增加自由水增加的钠排泄很少,没有补偿的激活老城[40- - - - - -42]。这些积极的结果导致了大量的心力衰竭患者的这些药物的临床试验。
Georghiade等人tolvaptan安慰剂相比254年类NYHA III或IV门诊继续接受标准治疗心力衰竭(43]。患者接受要么1 3口服剂量的tolvaptan(30、45或60毫克/天)或安慰剂共有25天。尽管所有tolvaptan患者血清钠增加,28%的人有底线有低钠血症最伟大的崛起。80%的tolvaptan-treated低钠血症患者血清钠正常化第一天相比,40%的人接受安慰剂。这些病人也显著减少体重与心力衰竭症状的改善。319年的一项类似研究患者随机患者1 3 tolvaptan剂量(30、60或90毫克)或安慰剂,除了标准高频治疗60天(28]。病人tolvaptan组小增加血清钠;最伟大的崛起Na的基线低钠血症患者的21.3%。Tolvaptan-treated患者也明显降低体重在24小时(平均2.05公斤的最高剂量组)没有变化的心率,血压、肾功能、低钾血的发展。
更大的4133名患者的研究评估了两种,短期和长期的结果与敏锐地失代偿心力衰竭病人(44,45]。病人被随机分配接受Tolvaptan 30毫克/天或安慰剂除了标准高频护理。7天短期结果显示没有区别的全球临床状态的主要结果。类似于之前的研究,然而,tolvaptan组显著减少体重和呼吸困难。值得注意的是,治疗tolvaptan也导致显著的口渴,多尿症,高钠血(1.4%和0%)。长期随访试验平均9.9个月,全因死亡率没有发现差异,心血管死亡,或心力衰竭住院组之间。改善呼吸困难和血清钠维持在跟进类似副作用的短期试验。一个亚组分析发现的8%的基线低钠血症患者血清钠增加了5.5更易与L / L和1.8更易tolvaptan和安慰剂组,分别。
类似的短期结果增加尿量和血清钠稳定的高频接收lixivaptan,患者被发现另一个V2受体拮抗剂(46]。提升单剂量的药物使用和产生剂量依赖性增加尿量,但没有发表的与该代理的长期结果。
V拮抗作用1受体除了V2受体降低后负荷的增加理论好处通过抑制AVP-mediated平滑肌收缩。Conivaptan就是这样一个代理与FDA批准hypervolemic低钠血症的治疗。在一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中,84名低钠血症患者被随机分配接受1 2剂conivaptan(20毫克丸注入96小时40或80毫克/天)或安慰剂,除了标准高频治疗(47]。两种剂量的conivaptan与血清钠显著增加有关。Na含量增加了6更易/ L或规范化在40毫克/天的剂量的69%和88.5%的80毫克/天的剂量到了第四天,而只有20.7%的安慰剂组实现这一目标。
几项研究conivaptan的心力衰竭患者与V产生了类似的结果2受体拮抗剂(48- - - - - -50]。接受conivaptan增加尿量,减少在左,右侧填充压力和最小的副作用。与呋喃苯胺酸相比,呋喃苯胺酸和conivaptan产生剂量依赖性增加尿量(50]。此外,结合更高的剂量conivaptan(80或120毫克/天)很小但是显著的增加导致血清中Na。
后叶加压素拮抗剂的精确作用钠血症HF患者的管理仍不清楚。虽然没有见过在临床试验中对死亡率的影响,有明显的改善症状在大多数研究。到目前为止,还没有研究直接比较的影响V2并结合V2/ V1-recpetor拮抗剂,仍然是一个有趣的临床问题。重要的是要注意,在所有上述研究中,抗利尿激素拮抗剂与通常的心力衰竭治疗一起使用(包括利尿剂),和没有研究代替循环利尿剂。
6。结论
高频低钠血症是一个频繁的发生与多种神经激素的途径的激活包括SNS,老城,特别是增加了AVP的释放。除了常见的,低钠血症与高频人群的死亡率增加有关。治疗传统上由老城和SNS封锁结合循环和噻嗪类利尿剂和饮食限制。虽然这种方法可能是有效的,利尿剂有几个有害的代谢副作用可能恶化低钠血症和心脏功能。后叶加压素对抗是一个合乎逻辑的目标管理高频低钠血症的人口。这些代理可以增加血清钠和自由水间隙和改善心衰的症状,但尚未发现减少长期死亡率。更多的试验是必要定义一个精确的心力衰竭患者血管加压素拮抗剂的作用。