ADPKD:原型Cardiorenal综合征类型4

文摘

cardiorenal综合症类型4(慢性Renocardiac综合症)的特点是主要的慢性肾脏疾病(CKD)的一个条件,导致心脏功能的损害,心室肥大,心脏舒张功能障碍,和/或增加不良心血管事件的风险。临床上,很难区分CRS 2型(慢性Cardiorenal综合症)和CRS类型4(慢性Renocardiac综合症),因为通常是不清楚综合症的主要原因取决于心脏或肾脏。常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD),导致CKD的遗传性疾病,可能被视为一个理想的原型CRS type 4,因为它是确定cardiorenal综合症的主要原因是肾脏疾病。在本文中,我们将简要地回顾ADPKD的流行病学,传统和新型生物标志物在疾病过程后,这可能是有用和预防和治疗策略。

1。介绍

心性能与肾功能之间有密切联系,在健康和疾病情况。同样清楚的是,有一种强烈的肾和心血管疾病之间的联系。心脏和肾脏之间的这种双向关系的物理,化学和生物。这两个器官的主要障碍常常导致继发性功能障碍或其他损伤(1]。

在本文中,我们讨论一下ADPKD cardiorenal综合症及其关系。“Cardiorenal综合症”(CRS)的病理生理障碍定义为急性或慢性的心脏和肾脏功能障碍在一个机关可以引起其他器官的急性或慢性功能障碍(2]。大量的直接和间接影响的每个器官功能障碍可以启动和延续的障碍两个器官通过神经体液的反馈机制的复杂组合3]。由于这个原因,有必要和cardiorenal综合征分为不同的亚型分类提供更简洁,逻辑上正确的方法这种情况(见表1)[2]。

CKD患者心血管事件的风险更高(4,他们有一个10 - 20倍的风险增加心脏死亡与age-gender-matched对照组相比没有CKD [5]。这个问题的部分原因可能与这一事实有关这样的人也不太可能接受risk-modifying干预non-CKD同行相比(6]。减少肾脏功能和心血管风险之间的联系似乎始终出现在肾小球滤过率(GFR)估计水平低于60毫升/分钟/ 1.73米²(7]。临床上,很难区分CRS 2型(慢性Cardiorenal综合症)和CRS类型4(慢性Renocardiac综合症),因为通常是不清楚综合症的主要原因取决于心脏或肾脏。

常染色体显性遗传多囊肾疾病、遗传疾病导致CKD,可能被视为一个理想的原型CRS type 4,因为它是某些肾脏疾病是主要的过程。在本文中,我们将简要地回顾ADPKD的流行病学,传统和新型生物标志物在疾病过程后,这可能是有用和预防和治疗策略。

2。定义、分类、流行病学

ADPKD发生在全球范围内和在所有种族和民族8]。它占~ 10%的病人在肾脏替代治疗代表的一个重要原因全球终末期肾病(ESRD) (9]。疾病的患病率高于亨廷顿病、血友病、镰状细胞病、囊性纤维化、肌强直性营养不良,和唐氏综合症的总和,它发生在大约每400到1000活产的10]。ADPKD的患病率的流行病学数据都进行了广泛的报道,主要集中在美国和欧洲。ADPKD的第四大原因是CKD在美国占大约3%的病例(11]。在欧洲,ADPKD病因的慢性肾病阶段V被报道为每百万对男人和女人来说,7.8和6.0分别(12]。随着肾脏替代治疗、心血管并发症已成为主要的死亡原因在ADPKD [13]。

ADPKD是一种遗传异质性的疾病被两种表型相似的形式相关的几个基因突变在两个:PKD1基因位于染色体16 (16 p13.3)和PKD2基因映射到染色体4 (4 q13-q23) [14]。描述了各种遗传缺陷在ADPKD患者中,包括删除、转移和错义突变。PKD1突变的基因,编码polycystin-1蛋白,导致ADPKD I型(ADPKD1)负责ADPKD病例的85%左右。polycystin-2蛋白基因PKD2基因突变,编码,导致ADPKD II型(ADPKD2),对应于ADPKD病例的15% (15]。

Polycystin-1膜蛋白是一个大型的积分与域架构显示信息或cell-matrix交互功能(16]。Polycystin-2属于calcium-permeable亚科的瞬时受体电位通道并形成一个复杂的polycystin-1 [17]。在血管平滑肌和endothelia Polycystins表达;这表明这些蛋白质的直接作用在ADPKD的血管表现18,19]。polycystin-1和polycystin-2都出现在管的主要纤毛上皮细胞(20.]。这些基因的突变导致细胞异常增殖,凋亡,肾小管基底膜,和管式液分泌,最终导致缓慢扩张肾囊肿(21]。

精确的过程导致囊肿形成和肾功能丧失仍不完全清楚。几种机制导致囊肿形成已确定,包括上皮细胞增殖和细胞凋亡之间的不平衡,分泌腺缺陷,改变cell-matrix交互,细胞极性,纤毛功能障碍,改变细胞内信号(22]。

2.1。临床表现

临床上,ADPKD是一个成人的疾病,其特征是进步的,双肾囊肿的发展和扩张肾脏(23]。许多ADPKD患者完全无症状和诊断往往是因为阳性家族史或高血压的发展(HP) (21]。ADPKD2病人是否ADPKD1相比,他们似乎有一个温和的临床表现。囊肿和肾衰竭ADPKD1发生第一次性经验的年龄比较早;CKD阶段V的平均年龄约为57年的I型和II型(69年24]。ADPKD与一个变量是一种疾病的临床过程不仅在家庭中不同的突变,但在家庭的定义突变;它可以解释很大程度上由其基因遗传异质性和修饰符。囊肿也可以发展其他器官。肝囊肿发展超过80%的病人,和囊肿通常是女性比男性(25]。通常,囊肿不影响肝功能。约10%的病人在胰腺囊肿,但这些在功能上是无关紧要的。其他地方的囊肿包括脾、蛛网膜膜,和男性的精囊26]。

高血压可能是最可补救的ADPKD的和严重的并发症10]。惠普的新发病患者的风险多囊肾疾病应该及时积极治疗和诊断的研究。这些患者在ADPKD的早期和更严重的左心室肥厚(LVH)。ADPKD也可能出现腹部、背部和腰部疼痛。血尿可能存在次要囊肿破裂。尿路感染也是常见的。

许多noncystic表现如心血管赤字,心脏瓣膜异常,憩室的疾病,和颅内动脉瘤也与ADPKD联系在一起;事实上,心血管并发症的发病率和死亡率的主要原因是ADPKD患者(13]。

2.2。心血管并发症

二尖瓣脱垂(MVP)发生在约26%的影响成年人相比对照组的2% (27,28]。主动脉瓣闭锁不全可能发生与主动脉根。尽管这些病变可能进步随着时间的推移,他们很少需要瓣膜置换。超声心动图筛查并不表示,除非检测到杂音在考试12]。心包积液可能发生频率增加ADPKD患者(35%比9%的对照组患者另一个慢性肾病),可能是由于增加的法规遵循(或胶原蛋白功能障碍)的壁层。然而,这些积液一般耐受性良好,临床无关紧要。众所周知,肾脏疾病密切相关,颈动脉内膜中层厚度(IMT)更大。与ADPKD主题,即使保留肾脏功能,更有颈动脉IMT与健康对照组相比;高血压ADPKD患者颈动脉IMT较高(29日]。

显然是具有挑战性的隔离这些心血管功能由于遗传性疾病与肾功能下降的继发性心血管后果本身。然而,最近的改善和扩大转基因ADPKD动物模型模拟人体提供额外的洞察分子机制管理这些疾病过程以及心血管并发症的发展。几项研究提供了令人信服的证据,这些血管异常改变造成的动脉壁与PKD1突变或PKD2 [30.]。

杂合的PKD1突变或PKD2小鼠出现正常但开发单一囊肿在晚年在肾脏或肝脏,减少整体寿命(23,31日]。零突变纯合子小鼠embryonically致死,死在子宫内或位围产期的系统性缺陷与大规模扩大囊性肾脏、胰腺导管囊肿,和肺发育不全,经常出现水肿,血管渗漏和血管破裂。它表明的角色polycystins血管的结构完整性(23,31日,32]。

此外,大多数的纯合子基因敲除胚胎显示多个心脏畸形包括心脏分隔作用缺陷,右心室双出口,心包积液(31日,33]。

此外,Kurbegovic等人设计和描述了Pkd1转基因小鼠(Pkd1(标签)小鼠),除了囊性表型,发达与严重的左心室肥大,心脏异常主动脉弓膨胀,和/或瓣膜狭窄和钙化34]。

因此,心血管并发症在ADPKD患者开始识别不仅由于肾功能下降,但也是一个缺陷由于polycystin-1的损失和/或polycystin-2心血管功能器官(31日]。

2.3。高血压和左心室肥大

如前所述,高血压及其顺向ADPKD患者左心室肥大是常见的,甚至在年轻的成年人,而影响控制(28]。此外,惠普和LVH与更快的发展为ESRD和心血管死亡率增加35,36]。众所周知,惠普和LVH与肾的加速功能恶化(37]。惠普和LVH都是心血管死亡的重要危险因素,ADPKD患者死亡的最常见原因(13];因此左心室肥大可能被视为一个强大的死亡率指标(38]。

在ADPKD发生高血压肾功能的损失在60%的受影响的个人和增加近100%在CKD患者阶段IV-V [39,40]。高血压发病的平均年龄是34年(41),男性比女性更常见的影响(42]。早些时候在补充说,它的出现是和比ADPKD2 ADPKD1患者更常见43]。导致高血压的机制在ADPKD并不清楚。

然而,现在众所周知,增加活动的intrarenal而不是系统性的肾素-血管紧张素系统(RAS)负责多种形式的高血压。持久海拔intrarenal血管紧张素ⅱ(ANG II)生产与无法降低和二世为了应对高钠摄入量将导致重置pressure-natriuresis关系向更高的血压导致高血压(44,45]。

高血压与大的肾脏大小,反映出更多的囊肿和肾脏疾病的严重程度。高血压ADPKD患者肾功能正常显示更大的肾脏体积与年龄的血压正常的ADPKD男性和女性(41)蛋白尿的增加(46和肾血流量减少47]。肾血流量减少高血压ADPKD患者与匹配至关重要的高血压患者(47),肾电阻指数也增加高血压ADPKD学科,与肾功能丧失的(43]。

肾结构变化惠普的发病机制中发挥重要作用,并从终末期肾动脉波ADPKD-nephrectomized标本展示显著衰减的脉管系统由于外在压缩由囊肿的存在及其替代后者(48]。肾血管造影图像的高血压ADPKD患者(从轻微到高级肾功能衰竭)显示大量的血管肾实质周边动脉树的最外层的分支(48]。

高血压ADPKD成人正常肾功能显示更大的频率LVH与血压正常的ADPKD男性(50%和30%)和女性(52%比22%)以及健康对照组(49]。他们也显示更大的左心室质量指数(LVMI)相比,匹配基本高血压人口(43,50]。LVH的患病率增加甚至在慢性肾病的早期阶段,和频率逐渐增加,肾功能下降(51]。几个研究表明LVMI增加,左心室舒张功能不全,内皮功能障碍,增加颈动脉IMT与保存完好的年轻ADPKD患者血压正常的肾功能。这些发现表明心血管介入ADPKD的早期阶段期间26]。在实验研究中,发现肥大不仅在左边,而且在右心室;这些发现排除简单的血流动力学因素(增加前负荷和后负荷)是唯一的解释51]。很重要的升值不仅肥厚性重塑包括心肌细胞肥大,间质纤维化和微脉管疾病(38]。

2.4。颅内动脉瘤

ADPKD的主要并发症包括颅内动脉瘤(英格尔);ICA ADPKD患者的患病率范围从4到12%,比一般人群的患病率为1% (52]。ICA的家族聚类发现,5倍的机会检测一个ICA在主题与相对破裂ICA (52,53];它表明遗传因素可能与发展有关的并发症(23]。这个家庭聚集在协议发现突变患者地区PKD1比患者更有可能ICA突变,尤其是那些ICA破裂在40岁之前,在家庭与多个情况下ICA或其他血管事件(19]。

计算机断层扫描、核磁共振血管造影术和经典造影筛查检测颅内动脉瘤高危ADPKD的主题。无症状的ICA的常规筛查所有ADPKD个人并不表示,但在家庭证明ICA,筛选分析是一个神经外科医生建议咨询。

3所示。生物标记物

一般来说,生物标志物可以分为3亚型根据所使用的技术过程。生物标记物来衡量实验室测试被定义为“实验室或分子生物标记物”;相关信号、成像和功能测试被定义为“功能性生物标记物”;遗传多态性和其他有关的基因测试被定义为“基因生物标记。”

3.1。实验室和分子生物标志物

3.1.1。肾生物标志物

ADPKD患者,数量有限的生物标志物进行了调查。

在最近的一项研究中,梅耶尔等人研究了尿生物标志物的不同段肾元ADPKD患者和健康对照组。他们选择尿免疫球蛋白G(免疫球蛋白)肾小球损害的标志;尿β₂微球蛋白(B2M),尿肾损伤分子1 (KIM-1)、n -乙酰-β-D-glucosammide(唠叨)和中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)标记为近端小管的损坏;尿心肌脂肪酸结合蛋白(HFABP)作为标记的损害远端小管。尿巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和单核细胞chemotatic蛋白1 (MCP-1)被选为标记的炎症。

本研究最重要的发现是,排泄的尿液标志物从所有的肾元增加ADPKD患者与对照组相比。

此外,NGAL排泄与肾血流量和肾总额独立于蛋白尿。此外,B2M和研究有关反向与肾小球滤过率(GFR)测量和蛋白尿的有效肾血流量独立;KIM-1、NGAL MCP-1有关积极与肾总额独立蛋白尿(54]。

在最近的一篇论文,Bolignano等人调查和报道尿和血清NGAL水平样本26 ADPKD患者。他们发现,尿和血清NGAL ADPKD患者水平高于对照组。他们发现与肾小球滤过率很强的相关性。在成瘾,他们将病人分成两组根据囊性发展和肾脏维度;主题与囊性增长提出更高的尿和血清NGAL值对他人。他们得出的结论是,更高水平的NGAL相关囊性增长,表明这种蛋白质也可以参与的过程cystogenesis [55]。

92年,有格的ADPKD患者等人报道的比较研究等三个早期肾损伤的生物标志物检测尿白蛋白和总β-N-acetylhexosaminidase(十六进制)及其同功酶(十六进制,十六进制B),以及血清谷胱甘肽过氧化物酶,它被认为是肾近端小管功能的一个标志。他们发现经常海拔isoenzymatic尿十六进制和一个变更的形象,以31%的血压正常的ADPKD科目所料与正常蛋白尿已经呈现一个十六进制B同工酶的比例增加。此外,保持年龄不变,他们报道部分超声评分之间的显著相关性(肾囊肿的大小和数目)和B十六进制的比例,而不是与蛋白尿或半胱氨酸蛋白酶抑制物c。这证实了他的假设管损伤的发病和进展中发挥作用ADPDK [56]。

黄等人的价值衡量肾小球滤过率(GFR)和血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C(半胱氨酸C)水平在18个孩子ADPKD和41儿童小肾病理状态。

血清肌酐水平ADPKD和对照组没有差异,但在ADPKD组肾小球滤过率(GFR)明显大于在控制。半胱氨酸C水平的ADPKD组明显低于对照组。

本研究证实了儿童和青少年与肾小球滤过率(GFR)的增加ADPKD和半胱氨酸C的诊断性能优越57]。事实上,CKD患者,提出了半胱氨酸C执行比血清肌酐(更好的为肾小球滤过率(GFR)的一个标志58]。

除了一个好的肾脏功能的标志,半胱氨酸C似乎也是心血管风险的标记在CRS类型2和4,提供互补的预后信息其他心脏生物标记物,如肌钙蛋白T和中位数水平以上病人(58,59]。高浓度的循环半胱氨酸C显示一致,与心血管预后密切相关(60]。

ADPKD进展的另一个指标是微蛋白尿;事实上,有许多报道已经证实微蛋白尿是一个频繁的迹象肾脏损害的疾病,主要的心血管疾病的风险。微蛋白尿出现在慢性心力衰竭(CHF)患者和进行性肾功能衰竭46,61年]。在ADPKD患者中,微量白蛋白尿与动脉压的增加(61年,62年和发展为肾功能衰竭62年),以及一个更严重的囊性参与61年]。Martinez-Vea等人研究了微蛋白尿的患病率在血压正常的ADPKD人口。研究显示高患病率的微蛋白尿组和倾向病人向更大的收缩压,血浆肾素活性,和左心室质量(61年]。很少有肾的信息变化和血管重建ADPKD患者正常或最低限度的尿白蛋白排泄增加。

3.1.2。心脏生物标志物

利钠肽(NPs)是一个很好的描述家庭的激素主要作用在钠和身体体积内稳态(63年]。法国巴黎(脑利钠肽),中位数水平以上病人与心衰的严重程度(高频)和左心室(LV)函数非常有用的诊断标志物,管理和肾功能正常的患者的预后。最近的研究表明,法国巴黎和肌钙蛋白T CKD患者诊断电力预测心血管疾病(63年,64年]。NPs显示预后效用的不同阶段患者肾功能不全(65年),展示了潜在的应用在CRS类型2和4。是不争,CKD患者有较高水平的法国巴黎银行和中位数水平以上病人都比年龄——准确性科目没有肾功能下降,即使没有临床高频(66年]。因此,法国巴黎银行的关系、肾功能和心力衰竭的严重程度还不太清楚,和NPs水平和肾功能之间的关系仍是复杂的。

心肌肌钙蛋白T (cTnT)是一种特定标记心肌损伤和心肌梗死。在血液透析患者中,三大观察研究整合水平cTnT强烈的风险事件相关的心血管事件(67年- - - - - -69年]。因此,增加cTnT水平代表一个强大和独立的预测全球心血管临床稳定的血液透析患者的死亡率。然而,很少有研究描述的意义和预后价值升高血清cTnT水平稳定温和的CKD患者(70年]。

这时,肾功能之间的关系和血清cTnT仍然还不清楚,和增加的重要性cTnT集中在患者肾功能障碍仍然是有争议的71年]。

不幸的是,目前没有发表关于特定心脏生物标记物在ADPKD人口数据。

3.2。功能生物标志物:成像技术(表2)

成像技术可提高、扩展和完善能力诊断和随访心脏和肾脏疾病。

3.2.1之上。为ADPKD成像技术诊断

ADPKD的主要结构性变化见肾囊肿的形成;因此,很明显,任何囊肿增大,减少肾实质的体积是关键因素在这种疾病的进展41]。不同成像模式如超声(美国)、计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)被用来量化ADPKD的肾脏的大小。多囊肾疾病的放射成像研究财团(脆)创建开发创新成像技术和分析疾病进展或评估ADPKD的治疗方法。

超声是最早的方法用来测量肾脏体积体内的优势是广泛使用和容易执行适度的成本相比,CT扫描和核磁共振。不幸的是,我们不能提供单独的、可靠的测量肾囊肿体积和肾实质体积(72年]。个体的风险ADPKD经常使用同年龄的人接受超声诊断标准来源于个人PKD1突变(73年]。

在未知的基因型家庭,三个或三个以上的存在(单边或双边)肾囊肿是充分建立个人15 - 39岁的诊断;两个或两个以上每个肾囊肿足够年龄在40到59岁,和四个或更多的在每个肾囊肿需要60岁的老年人。相反,不到两肾囊肿高危个体≥40岁足以排除疾病。我们成像并没有提供足够的某些高危个体诊断30岁以下;所以疾病排除这种技术的效用是有限的年轻学科。

有突变的家庭PKD2通常有更少的严重疾病;ADPKD2,轻度肾脏囊性参与有不利影响的敏感性,美国标准,适用于诊断这种疾病。由于测试灵敏度,减少使用的诊断标准与PKD2的突变对个人表现不佳(73年]。

对于我们年轻的个人谁可能产生模棱两可或不确定的结果,一个负CT扫描或MRI可能进一步保证他们不受影响。CT扫描和核磁共振有更大的敏感性,这样小的囊肿(~2毫米相比~超声10毫米)可以检测到74年]。CT和MRI避免我们的潜在的缺陷,也就是说,任何operator-dependent技术或收购大型肾脏需要多个图像。对比media-enhanced CT或电子束CT技术可以提供准确的测量不仅总量的肾脏体积,而且ADPKD患者的肾囊肿卷(75年]。然而,CT有两个很大的局限性:辐射和要求管理静脉注射造影剂。对比媒体可能与一个小机会有关的严重过敏反应,在肾功能不全患者肾毒性。

磁共振成像越来越多的被使用,因为它提供了高分辨率的3 d图像的组织对比没有暴露于电离辐射或碘化造影剂(76年]。核磁共振是一个可靠的和精确的方法来测量肾体积,在医学文献信息和数据是可用的MRI肾脏体积测量的有效性和准确性在ADPKD患者(41,76年]。初始脆的初步报告表明MRI至少是准确的CT扫描来确定肾脏体积增加的速度(41]。目前,核磁共振似乎不适合常规的应用程序。MRI的局限性包括较长的图像采集时间和质量的变化图像,可以产生不同的扫描仪先生(76年]。

3.2.2。心血管并发症的诊断成像技术

超声心动图测定左/右心室大小和功能,左心室壁运动异常,瓣膜功能和异常,心脏舒张功能,并存在与否的心包异常或心脏内的质量;它还评估心脏内的充填压力。

Transmitral脉冲多普勒是经典的舒张功能不全的非侵入性的评价方法;它是受到多种因素的影响如左心房的加载条件和心率。组织多普勒成像(TDI)是一种新技术,允许评估心肌运动,一个敏感指数心室松弛,这是更加独立的血流动力学状态,因此,一个更可靠的舒张功能指数(77年]。与transmitral脉冲多普勒,TDI直接测量机械墙函数通过计算心肌运动的速度,已表现出更好的监测心肌舒张功能。

开始作为一个研究方法多十年前,心血管磁共振成像(cMRI)已经迅速发展成为一个强大的诊断工具用于常规临床心脏病学。CMRI提供了一个相对新颖的方法,准确的定义心脏维度和被接受的“黄金标准”的评估心室维度。cMRI的好处包括能够获得大量的信息与一个非侵入性测试。CMRI用于区域和全球的评估心室功能解剖学和回答问题。CMRI能够评估缺血性疾病与非缺血型,渗透性的疾病,瓣膜及先天性疾病,和肥厚性疾病,并确定可行性。不幸的是,目前没有公布的数据使用cMRI ADPKD患者。

3.3。基因生物标记

基因检测是屏幕的“黄金标准”为ADPKD的个体。分子基因检测成像结果模棱两可时非常有用和/或需要一个明确的诊断时,在一个年轻的成年人。有2 ADPKD DNA测试的方法:连锁分析和直接突变筛查。

测试是发生前症状可能在大家庭中通过连锁分析使用高度的微卫星标记侧翼PKD1和PKD2基因。连锁分析的一个重要限制是需要一个相对大量的受影响的家庭成员为了建立所涉及的基因疾病。在连锁分析、染色体标记的隔离是在一个家庭中检查和比较的临床状态(影响或影响)每个人。通过检查几个标记,一个“单体型”(一种模式相同的染色体上的等位基因遗传在一起),将可以确定与疾病(78年]。有几个局限性链接测试;最重要的是,没有信息可以获得单独测试渊源者。此外,连锁分析不能使用,如果一个家庭很小,如果家庭成员拒绝参加,或者怀疑有渊源者新创突变。

直接变异分析是分子诊断在ADPKD的另一个方法。作为高水平的等位基因异质性ADPKD显示,完整的两个基因的筛选是必需的。大多数突变是私人(独特的单一家庭)和分散在这些基因没有明确的“热点。“因此,exon-by-exon筛选这些基因需要确保高灵敏度检测致病突变,因此筛选方法是昂贵的。筛选ADPKD患者检测突变在91%的情况下。然而,只有约65%的患者有明确的突变大约26%有nondefinite变化,需要进一步评估(74年]。ADPKD数据库(常染色体显性遗传多囊肾疾病:突变数据库)收集所有已知变异PKD1和PKD2改善分子筛查的诊断价值。

此外,最近的可用性的临床分子基因检测意味着这种测试可能适用于无症状高危亲属ADPKD的主题。如同大多数肾疾病,早期诊断和实施有效的干预措施有重要意义的最佳机会预防或减缓肾进展和心脏并发症的ADPKD患者(79年]。

例如,早期干预的诊断和积极治疗这些患者的血压,特别是封锁肾素-血管紧张素系统,防止LVH的潜力,心血管并发症和死亡率(79年]。

在这方面,Schrier等人报道,ESRD的年龄的男性和女性ADPKD近年来已经增加,推测,这种效应与更好的血压控制和提高了治疗与血管紧张素转换酶抑制剂(80年]。

其他相关适应症ADPKD的早期识别包括提供更详细和具体的信息关于预后和并发症的风险,做出更明智的生殖能力的选择,动机增强合规和医学跟踪和评估捐助者形成影响家庭生活(81年]。筛选也很重要在清除潜在受影响家庭的活体肾脏捐献81年]。18岁以下儿童筛查并不强烈推荐,因为潜在的情感和社会影响的一个积极的诊断在这些年轻的学科。在筛选之前,咨询从有经验的员工必须执行,以促进适当的生活方式的决定。

4所示。预防、管理和试验

预防的核心是减少慢性肾病的发展速度可能导致减少慢性renocardiac综合症的发病率。许多新的治疗方法评估cardiorenal综合症的设置,包括代理可能会阻止关键地方因素(例如,腺苷(我)受体拮抗剂),提高利尿,中,和尿钠排泄,增加自然血管舒张药机制改善肾灌注(82年]。

没有任何形式的ADPKD的特异疗法,和以证据为基础的指导方针管理的ADPKD已报告或许是由于疾病进展的很慢。干预措施应该能够减缓、停止或逆转结构疾病的进展和应该能够防止肾功能的下降改善临床结果。在ADPKD,只有血压控制已被证明产生有利影响疾病进展和心血管并发症率(83年]。严格控制血压可以预防肾脏疾病的进展,减少心血管疾病发病率的风险是所有慢性肾病患者。高血压的KDOQI临床实践指南表明目标血压应小于130/80毫米汞柱(84年]。如果没有禁忌症,血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂应初始抗高血压药。增加肾素-血管紧张素系统活性和细胞外体积膨胀发挥重要作用在惠普ADPKD患者的发病机理,因此病人通常对这些代理(85年]。血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(arb)可能renoprotective属性增加肾血流量与进展的ADPKD囊肿增长[作出更大的贡献12,47,86年]。在11个随机对照试验的荟萃分析,魔法师等人发现,血管紧张素转换酶抑制剂能有效地降低尿蛋白排泄ADPKD患者相比,政权没有血管紧张素转换酶抑制剂,它是在更高水平的蛋白尿患者更明显。然而,血管紧张素转换酶抑制剂的好处在ADPKD进展仍然是不确定的(86年]。

是否限制盐和ACE抑制剂和arb治疗未能充分降低血压,可能需要添加一种利尿剂(噻嗪类最初,切换到循环如果噻嗪类利尿剂无效)(25]。额外的代理可能会被添加到获得一个适当的血压控制和改善其他临床优势,如心绞痛使用β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。添加β阻滞剂ACE抑制剂/ ARB治疗是一个非常有吸引力的选择,与记录心血管保护特点。几项研究已经显示更好的保护肾功能或减少蛋白尿和LVH ARBs ACE抑制剂或利尿剂或钙通道阻滞剂相比87年,88年]。

对照试验,停止多囊肾疾病的研究进展(NCT00283686),由美国国立卫生研究院资助,正在进行,以确定治疗与血管紧张素转换酶抑制剂和arb,管理单独或结合在一起,将减少肾脏体积增加的速度和肾小球滤过率(GFR)缓慢的下降25]。重大进展方面理解ADPKD的遗传学和分子机制负责囊肿启动显示可能的治疗目标。

目前,没有治疗囊肿进展延迟及其并发症,也没有证明抗高血压药物的选择无论是ADPKD患者还是ADPKD患者在透析。惠普的有效控制仍为数不多的医疗干预和修改的因素可能会推迟LVH的发展,与舒张功能不全(密切相关21]。更好的理解病理生理学和动物模型的可用性使临床前试验和鉴定的发展前景的候选药物临床试验(12]。

一个充满希望的治疗策略,抑制ADPKD囊肿发展,调制环腺苷酸(营)水平。精氨酸加压素(AVP)是一种强有力的激活肾腺苷酸环化酶(25]。AVP的影响,通过V2受体,在收集管营水平和远端肾单位的角色在cystogenesis提供临床前试验的基本原理后叶加压素V2受体拮抗剂(VPV2R) (89年]。特别是,这些药物之一,opc - 31260,减少营地的浓度,抑制动物模型的ADPKD囊肿发展(90年]。高效力和选择性拮抗剂对人类VPV2R (tolvaptan)也被证明是一种有效的治疗PKD2常染色体显性遗传多囊肾疾病的小鼠模型(91年]。AVP-V2抑制剂的有用性在减缓肾肿大的进展和不足ADPKD患者目前在安慰剂对照试验评估(NCT00428948) [25]。小型临床试验(NCT00309283、NCT00426153 NCT00565097)表明,管理octreotide或lanreotide 6到12个月内抑制增长的多囊肾和肝脏92年- - - - - -94年]。

另一种有前途的治疗策略可能包括mTOR的抑制剂。缺乏polycystin允许过度激酶活性的哺乳动物雷帕霉素(mTOR)的目标途径和肾囊肿的发展26]。mTOR系统可以被雷帕霉素(西罗莫司,everolimus),所以它可能是另一个可能的策略来调节ADPKD患者的疾病进展。Wahl et al。95年)发现与雷帕霉素抑制mTOR放缓ADPKD进展和在大鼠肾脏肿大。在人类,前瞻性研究雷帕霉素降低多囊肝卷在ADPKD肾移植受者96年]。需要更大的长期研究证实这些小说的安全和维持疗效的治疗方法。

实验和临床研究表明,他汀类药物可以降低慢性肾脏疾病的进展,ADPKD专门(97年]。他汀类药物被广泛用于降低胆固醇,有抗炎和抗增殖的品质。然而,也有一些动物研究报道在汉:SPRD老鼠,ADPKD模型与许多人类疾病的特征,这表明,他汀类药物降低囊肿形成和提高肾脏功能(98年]。

此外,Namli等人所示ADPKD患者中他汀类药物产生有益影响的逆转内皮功能障碍,血管损伤的早期表现。六个月的辛伐他汀治疗导致的内皮功能障碍明显改善ADPKD患者。这一发现可能会在一定程度上与辛伐他汀的多效性的影响(99年]。

临床目前在进步在科罗拉多大学关于ADPKD和普伐他汀(NCT00456365) [One hundred.]。本研究的目的是确定与普伐他汀治疗可以减缓肾脏和心脏疾病的进展在生命早期开始在ADPKD患者。这个试验预计在2011年完成注册。感兴趣的端点在这个为期三年的研究包括肾脏总额和LVH指数衡量磁共振成像;尿白蛋白排泄和臂endothelial-dependent血管舒张的超声波One hundred.)(表3)。

总之,最近的研究使用不同的肾囊肿性疾病的动物模型表明,各种药理干预可能修改疾病进展。这清楚地表明一个更好的理解的分子和细胞缺陷潜在cystogenesis可能导致设计新颖的治疗药物或更好地利用现有的。因此可能在人类ADPKD试验将在不久的将来,尤其是评估疾病进展的方法在短期内可以(41,101年]。其他重要的是遗传咨询讨论遗传风险筛查,产前和预测性测试应该提供给所有个人或继承ADPKD的风险。

5。的利益冲突

没有作者的利益冲突。

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