肾移植受者HCV感染的困境

摘要

丙型肝炎病毒通常在透析治疗期间开始，目前是此类人群慢性肝病的主要原因。大多数患者通过静脉用药或输血获得该疾病，并确定了一些危险因素。在这篇综述中，我们讨论了肾移植对HCV i的影响肾移植后的感染和HCV相关并发症。此外，我们正在讨论肾移植前后HCV感染的治疗选择、最佳免疫抑制方案以及移植前管理患者与未经治疗的移植患者的移植和患者存活率新界。

1.介绍

肝脏疾病是长期肾移植幸存者死亡的主要原因之一[1，2]，而丙型肝炎病毒(HCV)是目前这类人群慢性肝病的主要病因[1- - - - - -7]血液透析患者是HCV感染的高危人群，可能是由于直接或间接接触受污染的血液[6].尽管HCV感染可能通过移植本身传播[1，8]，通常在透析治疗期间开始[1- - - - - -4］．

2.HCV基因型与患病率

在全球范围内，至少已经确定了6种主要的HCV基因型，每一种都包含多个亚型[9- - - - - -13].基因型1、2和3在世界范围内分布，而它们的相对患病率因地理区域而异。丙型肝炎病毒1a和2b亚型是美国和欧洲最常见的基因型[14- - - - - -16］．在日本，亚型1b是高达73%的HCV感染的原因[17]2a和2b亚型在北美、欧洲和日本较为常见，而2c亚型在意大利北部较为常见。欧洲和美国的静脉吸毒者具有丙型肝炎病毒3a型[18基因型4在北非和中东地区普遍存在，而南非和香港的基因型5和6。10- - - - - -12］．

3.传输

大多数HCV感染患者通过静脉注射药物或输血获得该疾病，并确定以下危险因素[13]:静脉吸毒、输血、与静脉吸毒者发生性行为、被带血的物体击中或割伤、穿耳或身体部位、注射免疫球蛋白。在透析患者中确定的其他危险因素包括输血、终末期肾病(和透析)的持续时间、透析的类型(住院血液透析的风险最高，特别是在缺乏普遍预防措施的情况下，而腹膜透析的风险最低)、以及透析病房中丙肝病毒感染的患病率。

4.丙型肝炎病毒感染的诊断方法

HCV RNA检测应在抗体检测阳性的人群中进行，尤其是在考虑抗病毒治疗的情况下，以及在不明原因肝病和抗-HCV检测阴性的人群中进行，尤其是在免疫功能低下或怀疑患有急性HCV感染的人群中。应在治疗前确定所有感染者的HCV基因型确定治疗的持续时间和反应的可能性[19］．在许多情况下，尽管有抗-HCV抗体，但HCV RNA仍然缺失，特别是由于技术原因，从输血中被动获得的抗-HCV抗体，婴儿中的母亲抗-HCV抗体等抗体检测结果呈假阳性;间断性病毒血症，除血液外的其他部位的HCV隔离，以及在免疫缺陷患者中低于检测限度的HCV RNA拷贝数[14，15］．

5.肾移植对HCV感染的影响

肾移植指引[5，6]建议对所有移植候选者进行HCV感染评估；免疫分析（EIA）阳性抗HCV抗体需要通过HCV RNA测定进行确认。大多数EIA阳性患者的血清中可检测到HCV RNA。这种病毒血症状态在大多数移植受体中持续存在。肾移植后的慢性肝病取决于许多危险因素，如移植前持续时间和HCV感染的严重程度、肝脏组织病理学、与乙型肝炎病毒的合并感染、移植后持续时间以及诱导和维持免疫抑制的类型[1- - - - - -5].然而，一些研究[20.，21表明抗体诱导对患者生存无负面影响。HCV rna阳性患者的病毒载量比移植前增加了30倍，提示免疫抑制在这一问题上的作用[16，17］．霉酚酸酯(18]及抗胸腺细胞球蛋白[1]增加HCV病毒血症，而环孢素抑制培养肝细胞中HCV的复制[22]值得一提的是，移植后肝病患者与非移植后肝病患者的HCV-RNA滴度没有差异[1]，且与肝脏疾病的进展无明显关联[23］．除纤维性胆汁淤积型肝炎外[24]肾移植术后HCV感染通常是良性的[4，5，25]， 20-51%的病例转氨酶正常[4］．在一项meta分析中，在大多数研究中，与hcv阴性病例相比，hcv感染的肾移植受者因肝病(肝硬化或肝细胞癌(HCC))引起的病因特异性死亡率增加，死亡率为1.79 [20.］．

转氨酶慢性升高病例的肝脏活检证实，高达20%的hcv阳性移植受者患有严重肝病，例如慢性活动性肝炎或肝硬化[4]Zylberberg等人[21]描述了肾移植患者的肝组织学活动和纤维化进展速度快于感染HCV的非免疫功能低下患者，尽管Alric等人[23]在hcv感染的肾移植患者中观察到肝纤维化进展缓慢，这一发现也低于在肾功能正常的感染患者中观察到的结果。使用不同的免疫抑制方案可以解释这些差异。

6.HCV感染与肾移植的治疗选择

抗- hcv治疗的问题是，干扰素(IFN)不仅在功能良好的移植物中，而且在已经失败的移植物中也与移植物排斥反应的风险增加有关[26，27］．因此，这可能解释了肾移植受者对使用IFNa的主要犹豫[12］．它可能通过细胞因子基因表达，增加HLA抗原的细胞表面表达，增强自然杀伤细胞、细胞毒T细胞和单核细胞的功能而增加排斥反应。这些免疫刺激作用可导致增强的同种异体移植物排斥反应——这可能是不可逆的——即使在移植物稳定的患者中[28，29]因此，它仅适用于纤维性胆汁淤积性肝炎患者[3.，30.，31或其他治疗益处大于同种异体移植损失风险的情况。在肾移植受者中，评估IFNa治疗可能与hcv相关的冷球蛋白血症或新生或复发性肾小球疾病的疗效和并发症的数据极为有限[28，29]Pageaux等人[32]表明移植后用干扰素治疗丙型肝炎可能不像最初显示的那样危险。移植后用利巴韦林和/或金刚烷胺的单一疗法对丙型肝炎病毒血症或肝组织学没有明显影响[30.］．

因此，最好的策略是在移植前透析患者治疗HCV感染[2，3.，6，7，33- - - - - -37如果有肝硬化，则应考虑进行肝肾联合移植。这种策略可以防止肝病的进展[30.]甚至与HCV相关的疾病，如肾小球肾炎[34]移植后糖尿病[29］．应向活动性病毒感染(HCV RNA阳性)和活检证实的慢性肝炎患者提供基于ifn的治疗。Liu证明聚乙二醇化干扰素在透析治疗患者中的疗效和安全性优于标准干扰素[38]使用多变量分析，聚乙二醇化干扰素可独立预测持续病毒学应答（SVR）。聚乙二醇化干扰素和低剂量利巴韦林联合治疗在该研究登记的大多数患者中实现了SVR[39]，但大多数病例（74%）出现严重贫血。因此，治疗将包括标准干扰素，对于基因型1和4，每周3次300万单位，持续48周，对于基因型2和3，每周24周。这种治疗在接受治疗的患者中实现了大约40%的SVR[26，40］．

7.肾移植后丙型肝炎相关并发症

7.1. 肾小球病变

在hcv阳性肾移植受者中观察到的最常见的肾小球病变是冷球蛋白血症或非冷球蛋白血症膜增生性肾小球肾炎(MPGN) [41，42]和膜性肾小球肾炎(MGN) [43］．移植glomerulopathy [2]、抗心磷脂相关血栓性微血管病[44和纤维性肾小球肾炎[45也被描述过。MPGN和MGN的发病机制似乎是由于含有病毒RNA的免疫复合物沉积在肾小球[2，46]，因为病毒抗原已被免疫组化检测到[47］．

hcv相关性肾小球肾炎被认为是由于作为先天免疫的重要组成部分，免疫细胞和非免疫细胞上表达的toll样受体蛋白异常所致，因为Wörnle等[48]发现这些受体在丙型肝炎相关性肾小球肾炎的系膜细胞中升高，并与促炎细胞因子增强有关。迄今为止，对于肾移植术后丙型肝炎相关肾小球病变的治疗还没有特异性的治疗方法。然而，利妥昔单抗，一种靶向B细胞的抗cd20抗体，在一些hcv相关移植后冷球蛋白血症病例中是有效的。Pérez-Calvo等人在[49]评估了它在hcv阳性患者中的安全性，他们得出结论，它是一种有希望的治疗hcv相关肝外疾病的方法[49］．

7.2。移植后糖尿病(PTDM)

高血糖诊断应根据美国糖尿病协会(ADA)现行标准(空腹血糖>125 mg/100 mL，两项独立测量)。最后，PTDM患者应该转介到糖尿病专家[6］．HCV感染似乎与糖尿病高发有关[2].对13项观察性研究进行荟萃分析，包括30多项 2000名肾移植患者，Fabrizi等人[50]发现HCV阳性患者发生PTDM的风险显著增加。此外，HCV感染患者中的他克莫司被描述为增加PTDM的发病率[50，51]，这可能是解释hcv阳性患者和移植物存活率较低的风险因素之一[6].病毒对肝脏胰岛素调节途径的抑制作用引起的胰岛素抵抗[52]除过度接触他克莫司外，尤其是在移植后的第一天，这是主要的机制。此外，HCV复制可能减缓他克莫司的代谢[53，54］．因此，2008年KDIGO指南推荐的与PTDM明显相关的免疫抑制剂的优化应该是平衡的，以获得抗排斥效果，同时最大限度地减少高血糖的风险[6］．

7.3。急性排斥反应

HCV感染是否降低或增加急性排斥反应的风险仍然是一个有争议的问题。HCV诱导免疫缺陷状态，其基础是naïve T辅助淋巴细胞率的降低和对T淋巴细胞有丝分裂原增殖反应的改变[55，这可能解释急性排斥反应发生率降低[1- - - - - -3.］．另一方面，一个类似的[8，56]甚至在HCV阳性患者中观察到更高的急性排斥反应发生率[57]，可能是由于更长的肾脏疾病史，既往的移植和输血，这些都是肾移植受者HCV感染的危险因素。Forman等[57]在他们的HCV阳性患者队列中观察到较高的抗体介导的急性排斥反应发生率。在西班牙一系列435例肾移植患者中，他们在移植后的前6个月进行了方案活检，得出结论，慢性同种异体肾病变和丙型肝炎感染导致亚临床急性排斥反应两者都是移植物丢失的独立危险因素[58］．根据这项研究，Serón等人[59]显示，尽管肾质量恶化(老年供者)和HLA匹配较差(HLA错配较高)，移植物存活率在这十年中有所提高。他们将这些发现归因于HCV感染患病率的下降(从29%降至10%;)和急性排斥反应(从39%到25%;)．

7.4. 移植后结核病

Torres等人[60]报道HCV感染是肾移植患者发生结核病最重要的危险因素。因此，在这些患者中应选择谨慎的免疫抑制方案。我们建议免疫低危患者使用以雷帕霉素或环孢霉素为基础的方案而不使用类固醇。另一方面，对于免疫高危的hcv阳性患者，很难找到理想的免疫抑制策略。

7.5.恶性肿瘤

在器官移植后，HCV感染已被加入到众所周知的移植后淋巴增生性疾病(PTLDs)的危险因素中，如Epstein-Barr病毒、诱导和抗排斥治疗。在肾移植受者中，总体患病率为0.8%，而hcv阳性患者中患病率为3.6%，明显高于hcv阴性患者(1.2%)[61］．此外，在台湾的一项研究中，PTLD是hcv阳性受体移植后肿瘤发生的第二大原因[62］．在美国注册的66169名受者中，骨髓瘤患者中HCV感染的发生率较高，提示HCV感染和骨髓瘤之间可能存在关联[63］．

8.丙型肝炎病毒感染患者肾移植后的生存率

有报道称hcv阳性患者肾移植后的生存率明显优于匹配的仍在透析的患者[10，64，65］．然而，与hcv阴性患者相比，hcv阳性患者在肾移植后的患者和移植物存活率较低[5- - - - - -12，20.，66，67］．在短期随访中，肾移植术后丙肝感染患者与未感染肾移植患者的生存率相似[52]但在大多数长期研究中，HCV阳性患者的生存率明显低于HCV阴性患者[3.，10- - - - - -12，20.，66]abdulkarim等人[11]发现hcv阳性患者的10年生存率显著降低:65.5% vs 85.3% ()．此外，多变量分析显示，在hcv阳性肾移植病例中，活检证实的肝硬化、年龄和移植持续时间是影响患者10年生存率的独立危险因素，hcv阳性患者中21%的死亡是由肝病引起的。

与488年在西班牙多中心研究HCV-positive病例总数的3365例移植在1990年至1998年之间,他们得出的结论是,丙肝病毒感染是一个独立的危险因素患者死亡和因肝脏疾病死亡率高于HCV-negative患者(分别为13.85%和0.6%;) [8]并且它随着时间的推移而逐渐增加（10年时为10%，20年时为20%）[9］．Fabrizi等人的荟萃分析也得出了类似的结论。[20.］．这部分与丙肝病毒阳性受体与丙肝病毒阴性受体相比肝脏相关死亡的增加以及肝脏和肝外并发症的更高发生率有关[66].严重的免疫抑制可能会增加肾移植后HCV病毒复制的风险，尤其是使用单克隆抗体或多克隆抗体的四联疗法[1］．

另一方面，Luan等人[68]报道了抗体诱导对HCV感染患者的生存没有负面影响。因此，目前所有常规免疫抑制药物均可用于hcv阳性患者[6]值得一提的是，环孢素抑制培养肝细胞中的HCV病毒复制[69]这支持了临床研究结果，即接受环孢素免疫抑制的HCV阳性肾移植受者在50%以上的患者中显示肝纤维化的稳定和消退[23］．丙型肝炎病毒阳性患者接受他克莫司治疗后患PTDM的风险更高[51]值得注意的是，霉酚酸酯作为维持性免疫抑制方案的一部分与更好的患者生存率相关[68]m-TOR抑制剂（西罗莫司和依维莫司）对肾移植后患者生存率的影响尚不清楚。

9.HCV感染对移植物存活的影响

丙型肝炎病毒感染对短期移植物存活没有不利影响[51]，但与hcv阴性患者相比，移植物长期生存率较低[8，10- - - - - -12，20.，66］．多项研究表明，HCV感染是移植物丢失的独立危险因素[7，9，11，12，20.，66- - - - - -71］．在一项包括6345例患者的meta分析中，抗hcv阳性抗体的存在是移植物衰竭的一个独立且显著的因素(RR 1.56, 95% CI 1.35-1.80，)在纳入分析的八项研究中，有四项研究发现，其机制可能是由于慢性移植物肾病和/或HCV相关性肾小球肾炎和PTDM导致蛋白尿。HCV感染是移植后蛋白尿的独立危险因素。Hestin等人[56]报告说，hcv阳性患者比hcv阴性患者更容易出现持续性蛋白尿。1年时hcv阳性患者的蛋白尿发生率从19.5% (hcv阴性患者为7.5%)增加到22.9% (hcv阴性患者为10.7%)，5年时分别增加到45.1% (hcv阴性患者为13.1%)。Cosio等[72]发现慢性移植性肾小球疾病患者中HCV抗体的患病率显著较高（HCV阳性患者中为33%，阴性患者中为1.9%）。，)，因此他们推断HCV可能产生内皮细胞病变，导致移植肾小球病。在马哈茂德等人在埃及曼苏拉进行的另一项研究中[70]他们还发现，在一系列血清中含有HCV RNA的HCV阳性肾移植受者中，蛋白尿和慢性排斥反应的发生率较高。值得注意的是，移植前缺乏干扰素治疗是慢性移植物肾病的重要危险因素。与HCV感染相关的移植后冷球蛋白或非冷球蛋白MPGN和MGN有助于移植物衰竭的发生[41- - - - - -43］．I型MPGN已被报道导致移植物加速丢失[41，42]而在MGN中，HCV感染和未感染HCV的患者的临床病程和肾功能衰竭的发展似乎相似[70］．

另一个问题是使用HCV阳性捐赠者的肾脏，这一程序不得用于抗HCV阴性受体（HCVRs）[62].然而，它的使用仍有争议[3.］．一些作者认为该方法是合适的，因为这些患者在肾移植后的结果优于继续透析[73］．此外，这些患者的中期结果与从病人和移植物存活及丙肝相关肝脏疾病的角度来看，从丙肝相关肝脏疾病移植而来[74］．因此，这可能是一种安全的策略，以克服器官短缺的移植，但仍需要长期评估[6，7，75］．

10.结论

丙型肝炎病毒感染是肾移植后肝脏疾病最常见的原因;虽然对短期预后无影响，但对移植物和患者的长期生存均有不利影响。大多数患者在移植后仍有持续的病毒学应答，与hcv相关的移植后发病率降低。无反应的hcv阳性患者或拒绝干扰素治疗的患者可以在免疫抑制优化的情况下进行移植，因为其生存率比透析更好。

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