接受心脏应激试验的患者的心肾生物标志物

摘要

我们检测了诱导性心肌灌注缺陷与心肾生物标志物的相关性，以及左室射血分数（LVEF）降低与肾损伤标志物血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质沉积蛋白（NGAL）的相关性将接受核心肌灌注应力成像的患者分为2组。在应激试验前后分析生物标记物。与低缺血组的患者进行比较()，高缺血组()显示心脏生物标志物BNP、NT-proBNP和cTnI显著升高。受试者也根据应激前或应激后检测到的血浆NGAL进行分类。在压力下，未检测到NGAL的组的节段缺陷评分为4.2，而未检测到NGAL的组为8.2 ()， 0.9 vs. 3.8 ()在休息的时候。在NGAL可检测的患者中，BNP随应激升高的程度更大(10.2 vs. 3.5 pg/mL，)在可检测的NGAL组中，静息和应激时的LVEF显著降低；分别为55.8和65.0()及55.1 vs. 63.8 ()心肌灌注缺陷与心脏应激的生物标志物相关，可检测到的血浆NGAL显著降低LVEF，提示特定的心肾联系。

1.介绍

心脏和肾脏之间的双向信号正日益被认为是两个器官疾病进展的重要决定因素。这种器官间的关系，称为心肾综合征，已被定义为一种新的分类[1]，并在最近的一次共识会议上作了详细描述[2]．信号类型及其后果的准确表征对理解心-肾综合征和肾-心综合征至关重要[1]．

在冠状动脉疾病(CAD)和充血性心力衰竭(CHF)中，血浆b型利钠肽(BNPs)水平已被证明高于健康对照组[3.，4]．此外，bnp已确定其在诊断急性心力衰竭中的作用[5，6]，并已被证明是CAD死亡率的重要预后指标[7，8]及心力衰竭患者[9]，有无肾功能不全[10- - - - - -13]．

中性粒细胞明胶酶相关脂calin (NGAL)是一种反映肾小管细胞损伤的新型生物标志物，在肾脏受到急性损伤后2小时后，尿液和血浆中的水平升高[14]．此外，NGAL的升高明显快于血浆肌酐的可能升高，因此可以更早地诊断急性肾损伤，并具有更好的敏感性[15]研究表明，CHF患者的NGAL也升高，表明心脏和肾脏损害之间存在关联[16，17]．

在心脏压力测试期间，许多研究表明，BNPS在基线时可能更高，或者在测试表明存在缺血存在的那些方面的增加[18，19]．目前还没有发表的数据表明，在心脏应激试验中诱发的心肌缺血是否会引起血浆NGAL升高对肾脏的损伤信号。

我们在接受核心肌灌注应力成像的患者中设计了这项研究，以检查基线和应激后心肌灌注缺陷数量(作为心脏缺血的替代)的变化之间的关系，以及几种心脏生物标志物(BNP, n -末端- probnp和心肌肌钙蛋白I)的水平，氧化应激标志物(高级氧化蛋白产物)、应激前和应激后心室大小和左室射血分数(LVEF)。我们还通过测量生物标志物血浆NGAL检测了心肌缺血和LVEF降低和肾脏损伤之间的关系。

我们假设展示较高水平灌注缺陷的受试者将增加心脏生物标志物的后期后水平，改变的心房尺寸，降低的LVEF和血浆NGAL水平增加。

2.患者和方法

２.１.患者与研究方案

这项研究于2007年12月至2008年2月期间在意大利维琴察的San Bortolo医院进行，并收集和分析了血液样本。连续接受选择性核应力灌注成像符合纳入标准的成年患者被邀请参与。任何计划进行灌注试验的门诊病人都有资格参加，无论该试验的指征如何，排除了先前有心脏或肾脏移植的病人。34名患者同意参与这项研究。核应力测试按照医院正常程序进行，并得到所有参与研究患者的知情同意。该研究得到了机构审查委员会的批准。

受试者在入组一周的周二接受灌注应力成像，在压力测试前10分钟和测试后2小时抽取血样，然后从核医学系出院。随后在同一周的周五进行休息时的影像学研究，以提供基线灌注图像，在此期间不抽取额外的血液。压力试验采用自行车测功器运动(16例患者)，或药理学上使用双嘧达莫(4分钟内静脉滴注0.56 mg/kg)，随后静脉滴注氨茶碱120 mg(如果出现双嘧达莫的任何副作用症状，则为240 mg)。根据EANM/ESC指南进行闪烁检查[20]，使用99mTc sestamibi作为示踪剂和为期两天的门控SPECT方案。灌注扫描结果由两位专家根据标准化报告指南进行解释[21，22]，蒙蔽了实验实验室结果。

记录的变量包括出生日期、性别、年龄、灌注研究类型和应激(即运动或药物)、心脏危险因素和已知的心肌梗死或冠状动脉疾病。记录可能影响BNP的药物(硝酸盐、钙拮抗剂和-受体阻滞剂)。通过峰值心率和血压来评估压力试验的充分性。根据标准指南报告静止时和应激时的节段性心肌灌注缺陷以及心脏左室舒张末期容量、收缩期末期容量和射血分数。计算了所有相关变量随应力的变化。将射血分数和相关测量值与其余和应力研究结果进行比较，以计算变化(delta)。

在基线时测定血浆肌酐，以确定是否存在肾功能障碍。灌注前和灌注后采集血液样本，分析血液血红蛋白、血浆白蛋白、肌酐、BNP、n端- probnp (NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白I (cTnI)、NGAL和高级氧化蛋白产品(AOPP)。应激引起的红细胞压积和白蛋白的变化表明血浆容量的急性变化，如上文所述[23，因此，所有相关分析物的应激后值都是根据δ白蛋白进行调整的。

２.２.特定的实验室技术

使用免疫化学发光免疫分析法和ADVIA Centaur分析仪(Siemens Healthcare Diagnostics Inc.， Deerfield, IL)分析血浆BNP和cTnI，使用电化学发光免疫分析法和Elecsys 2010分析仪(Roche Diagnostics AG, Rotkreuz, Switzerland)分析血浆NT-proBNP。用于NGAL的血浆样本被迅速储存在零下80摄氏度的环境中，以便日后进行分析。使用Triage point-of-care分析仪(Biosite Inc.， San Diego, CA, USA)的荧光免疫分析法测定血浆NGAL，这是一种快速定量测量edta抗凝全血或血浆中NGAL浓度的方法(一次性塑料盒，固定NGAL抗原，包含与荧光纳米颗粒偶联的NGAL特异性单克隆抗体)。该NGAL分析的检测限为60 - 1300ng /mL。用分光光度法测定AOPP，浓度表示为每升氯胺t当量的微摩尔。

2．3.统计方法

根据诱导灌注缺陷的中位数，定义了两组(低诱导缺血和高诱导缺血)，采用非配对的方法在组间比较研究参数测试(Mann-Whitney对偏态变量的检验)或对分类变量的Fisher精确检验。组内变化(应激前和应激后)采用配对分析- 最低（或Wilcoxon签名等级测试）。许多NGAL水平低于检测水平，并且无法计算精确的预先和Postedeltas，因此不能在低诱导型缺血基团之间进行比较。因此，受试者基于任何含量的可检测NGAL进行分类（60 ng/mL）和研究参数（心脏生物标志物、心腔大小、节段缺损评分）进行比较()而没有()可检测NGAL的证据。使用SPSS版本16.0（SPSS公司，伊利诺伊州芝加哥）和是统计显著性所必需的。除非另有规定，否则数值以平均值表示标准差。

3.结果

低诱导缺血组16例，高诱导缺血组18例。除了有冠状动脉成形术史(这在高诱导缺血组更为普遍)外，两组的所有基线人口统计学、实验室和心血管参数相似(见表)1).血浆白蛋白和血红蛋白在压力测试后两小时显著下降(）．

高、低诱导缺血组心肌生物标志物、氧化应激及各种心血管影像学参数的变化比较见表2．高缺血组的患者在应激时心脏生物标志物持续升高。例如，高缺血组比低缺血组在应激后BNP增加了8.0 pg/mL (delta-BNP为11.8 pg/mL vs 3.8 pg/mL, 95%可信区间为1.2-14.7;).NT-proBNP也有类似的模式，与低缺血组相比，高缺血组的增加更多（δNT-proBNP 59.1） pg/mL与5.0 pg/mL，95%置信区间4.9-103.3；）．应激后cTnI上升至0.016G / L在高缺血组和0.008 g/L）．对于最终舒张性体积的变化，高缺血组在低缺血组中增加了6.5ml，在高缺血基团中增加了趋势。）．高缺血组氧化应激升高趋势减弱，AOPP为121.2mol/L，高于77.0mol/L低缺血组(）．

在许多情况下，无论是在应激前后，血浆NGAL水平都低于检测的限度，因此不能基于诱导缺血水平在各组之间进行前后比较。然而，当受试者根据是否检测到NGAL水平分为两组时(60 ng/mL)，压力成像前后差异明显见表3.．NGAL组血浆BNP和NT-proBNP均随应激升高，且NGAL组BNP升高6.7 pg/mL(95%可信区间1.0-14.4 pg/mL;）．在压力成像之前，基线时的cTnI水平在NGAL组中更高，为0.010 vs . 0.006总重(）．检测到NGAL的受试者在休息时也有明显较高的节段缺陷评分，以及在休息和应激时较高的舒张末期和收缩期末期体积。在有NGAL检测的患者中，射血分数在休息和应激时均显著降低(所有、表2）．

4.讨论

我们设计了这项研究，以检验在不同程度诱导心肌缺血和收缩功能减弱的患者中心肾信号的证据。我们清楚地发现，那些诱导性缺血程度较高的受试者心脏损伤的生物标志物(cTnI)和心脏窘迫的生物标志物(BNP和NT-proBNP)均持续增加。此外，LVEF较低的患者可检测到血浆NGAL，即肾脏损伤的生物标志物增加。

生物标记物是人类生理上的生物物质，反映某些器官或器官系统损伤时功能或外观的变化。理想的生物标志物易于测量，对被检查的器官具有特异性，在损伤后早期出现，显示损伤程度，并与预后相关[24]．在心脏病学学科中，心肌肌钙蛋白已被证明具有这些特性。在肾脏学中，表明肾脏损伤的早期生物标志物一直是人们梦寐以求的，直到最近才开始用于临床[25]．

除了心肌肌钙蛋白，b型利钠肽已经成功地作为诊断和预后生物标志物，特别是在CHF患者中[26]．BNPs是心室在心肌细胞过度伸展、心力衰竭和容量超载以及心肌缺血损伤时分泌的[27]．重要的是，在早期的研究中，无论是在肾功能正常或受损的患者中，BNPs水平的升高已被证明是心血管发病率和死亡率的独立预测因子，因此强调了BNPs在评价心肾综合征中的价值[1，10]．在我们的研究中，心肌缺血灌注缺损程度越高，BNP和NT-proBNP水平越高。

中性粒细胞明胶酶相关脂calin (NGAL)已成为急性肾损伤(AKI)的一种新的生物标志物[15]．NGAL是一种25-KDA蛋白，广泛传播在人体内（肾，前列腺，子宫，子宫，唾液腺，呼吸和消化道），并显示出具有各种生物学特性，例如肾脏保护和肾诱导活性和抑菌能力 [15]．尽管在正常情况下以非常低的水平表达，但在人肾皮质小管、尿液和血浆中，它已被证明在AKI中升高，因此已成为急性肾损害的一种新的生物标志物[28]。此外，NGAL的上升速度快于血浆肌酐的可能增加，从而比基于肌酐的标准更早检测到AKI，并且具有良好的敏感性和特异性[29]．NGAL已被证明在各种心脏手术和败血症、肾缺血和造影剂肾病的危重患者中增加[30]．在大多数报告的研究中，NGAL的急性上升发生在损害肾功能和造成肾损害事件发生后的2 - 6小时[15]．

有趣的是，CHF患者的NGAL水平升高，可能证明了心功能障碍和肾损伤之间的联系[16，17]．这与我们的研究结果一致，在休息和应激时LVEF均较低的患者均检测到血浆NGAL，提示慢性心力衰竭和持续性肾脏损害之间存在类似的关联。NGAL水平也被证明与慢性肾脏疾病的严重程度和进展相关[31]，这进一步增加了NGAL升高的预后重要性。受损心脏是否可以说是“信号传导”肾脏通过独立于血流动力学因素的机制是正在进行的研究的主题。未来的研究可能揭示NGAL是否是评价心肾综合征患者的有用生物标志物。

虽然我们的实验模型在心肌缺血和LVEF降低、bnp水平升高的情况下显示了可测量的心肾信号，但第二个目标是确定心脏缺血和肾脏之间的关系对肾脏有害的证据(1型或2型心肾综合征)。为此，我们测量血浆NGAL作为肾脏损伤的标志物。血浆中检测到NGAL水平的受试者在应激反应中显示出更大的利钠肽增量变化，有更多的节段灌注缺陷，应激时舒张末期和收缩期末体积更高，LVEF更低，心脏损伤生物标志物cTnI的基线水平更高。应激前后两组间血清肌酐水平无显著差异。虽然这些观察结果是有关联的，但并没有说明具体的机制，一个合理的结论是，心肌缺血导致了轻度、亚临床水平的肾损伤。此外，LVEF降低可能是肾小管细胞的一种损伤因子，导致肾持续、延长损伤。另一种解释是，有肾损伤证据的受试者易发生心脏缺血和/或收缩功能下降(肾心综合征)。

在我们的研究中有一些限制值得讨论。首先，血浆NGAL在很多情况下都低于检测范围，因此缺乏检测微小程度的心肌应激和缺血后AKI的敏感性。血浆和尿液NGAL已被证明是急性肾损伤的敏感和特异性指标和预测生物标志物，例如，重症监护室脓毒症患者、接受心肺分流术的儿童、接受心脏手术的成人和造影剂肾病患者[32]．NGAL在相对不复杂的AKI患者群体中表现尤其良好，具有良好的受体操作特征[14，32]．然而，血浆NGAL测量可能受到一些混杂因素的影响，如全身感染、炎症和恶性过程[32]，未审查我们的学习人群。在我们的研究中也有可能在NGAL的压力下升高时经过足够的时间，因为大多数研究检查等离子体NGAL的动力学似乎表明，在指数事件之后，显着增加了两个多小时的时间[15]．未来的研究应该考虑使用一组血浆和尿液的AKI生物标志物，并对受试者进行更长时间的跟踪。其次，应考虑双嘧达莫对NGAL、氧化应激标志物等生物标志物的可能影响。作为一种具有抗氧化和抗凋亡特性的物质[33，34，我们的一些研究结果可能受到了这种物质的干扰。然而，低缺血组和高缺血组在暴露于双嘧达莫方面是很平衡的，因此暴露在一组中不应该导致虚假的结果而不是另一组。同样，作为应激成像方案的一部分，氨茶碱(一种非选择性腺苷受体拮抗剂)的使用可能间接干扰了我们的结果。腺苷可通过影响肾血流和小管肾小球反馈来影响肾功能[35，36[但是，在高缺血基团两种情况下，暴露于氨基啉基的可能性相似。第三，本研究中的观察结果没有明确提供缺血性心脏指导肾脏的机制（反之亦然）。虽然利可钠肽作为信号传导剂的内分泌效应不争议，但人们不会指望这些肾损伤本身.在确定缺血心脏和收缩功能降低的心脏与肾损伤的生物标记物之间似乎存在关系后，计划进一步研究细胞因子、神经激素、凋亡介质和其他损伤途径的作用。我们研究的其他局限性是a在压力测试过程中，患者数量较少，血浆NGAL测量次数较少。通过多次测量，增加样本量和延长测试后随访时间，可能会使NGAL水平出现更明显的正性升高。此外，心脏bi水平的变化omarkers虽然在临床意义上很低，但在统计学上有显著意义。我们认为这代表了一个微弱但可识别的信号，作为心肾相互作用的证据。

为了得出结论，我们的知识，我们的研究是在表现出诱导心肌缺血与心肺信号传导和肾脏损伤生物标志物之间的关联的新颖。此外，我们在经过心脏压力测试的患者中提出了下LVEF和可检测NGAL之间的关联的新发现。我们的结果显示有趣，目前只有暗示内心洞察心脏和肾脏之间的信号。进一步研究在复杂双向心肺综合征中发挥作用的阐明机制。

缩写

AKI：	急性肾损伤
AOPP:	高级氧化蛋白制品
BNP：	脑或b型利钠肽
计算机辅助设计:	冠状动脉疾病
瑞士法郎:	充血性心力衰竭
cTnI:	心肌肌钙蛋白I
LVEF:	左心室射血分数
NGAL:	中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin
nt-probnp：	N-terminal-pro-B-type利钠肽。

承认

作者非常感谢St. Bortolo医院核医学部的工作人员在开展这项研究时提供的帮助。Biosite公司(San Diego, CA, USA)提供了NGAL试剂盒，因为在研究期间它们还没有上市。

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