儿童肾病综合症:从板凳上治疗

文摘

特发性肾病综合征(INS)是儿童NS的最常见的形式。INS由协会定义NS的临床特征与肾活检发现的最小的变化,局灶节段性肾小球硬化症(FSGS),或系膜增殖(MP)在光学显微镜和抹杀脚流程的电子显微镜。实际上足突细胞已经成为最受欢迎的候选人构成的主要部分肾小球滤过屏障。大多数情况下是类固醇敏感(SSINS)。五十次后者频繁发作和必要nonsteroid药物预防复发。相反,SSINS类固醇抗肾病综合症(SRINS)通常导致终末期肾功能衰竭。后者的30到40个百分比与足细胞的突变基因编码的蛋白质。其余的是由于一个或多个不同的循环因素。新策略的发展与影响后者。

1。介绍

肾病综合征(NS)组成的一种疾病在尿液中蛋白质泄漏,导致威胁生命的条件由于血容量减少,hypercoagulation和感染。年度儿童NS的发病率在美国和欧洲已经估计每100000儿童1 - 7,累积发病率为每100000名儿童(161- - - - - -3]。儿童肾病综合征可分为根据3三组(3]:二级,先天性小儿,特发性。

继发性肾病综合征的定义是肾病综合症与明确的相关疾病的炎症(如狼疮肾炎、急性传染病后肾小球肾炎,IgA肾病,Henoch-Schonlein紫癜,等等)或没有(如Alport综合征,局灶性硬化,由于减少了nephronic质量造成肾瘢痕,等等)。

先天性和小儿NSs岁前发生一年,大多是与感染相关的(如梅毒、弓形体病等)或突变基因编码的足细胞蛋白质和抗类固醇。

特发性肾病综合征(INS)是最常见的儿童NS的形式代表超过90%的情况下1到10岁之间,50%经过10年的年龄1]。INS由协会定义NS的临床特征与肾活检发现分散脚过程中忘却电子显微镜和最小的变化(称为微小病变性(MCD)、局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS),或弥漫性系膜增生(DMP)的光学显微镜(4]。大多数病人有组织学研究。绝大多数的背景下(> 90%)的患者对糖皮质激素治疗而只有50%的DMP和30%的FSGS预计会这样做(5]。临床研究报告与其他肾小球病理分化背景下的儿童(1]。后者包括:年龄小于6岁,没有高血压、血尿,正常补水平,正常的肾功能。然而,肾病综合症发作在第一年的生活,尤其是在生命的头三个月,更有可能是由于基因突变和抗糖皮质激素(6]。

因此实际上普遍承认的应给予糖皮质激素没有先前的肾活检后,疾病已经开始一年的年龄,而这样做的年龄上限通常被认为是10年前只有10%的病人10岁以下类固醇抗整体相比,20%的患者不到18 (4]。

2。狭缝隔膜

INS病理生理学已由过去主要结构异常和阴离子的损失费用的肾小球基底膜(GBM)导致蛋白尿。实际上足突细胞已经成为最受欢迎的候选人构成的主要部分肾小球滤过屏障。后者是高度专业化的,终末分化细胞与胞质扩展,所谓的脚流程固定在“绿带运动”,形成狭缝隔膜(SD)是至关重要的在保持蛋白质的腔内毛细血管循环。

基因研究的遗传形式的NS导致蛋白质的识别中起着至关重要的作用slit-diaphragm信号,调节肌动蛋白细胞骨架动态,维护足突细胞完整性和cell-matrix交互。后者最近审查(7]。结构元素的SD (nephrin, podocin, CD2AP)和肌动蛋白细胞骨架(a-actinin-4)控制足突细胞分化和生存,细胞极性,细胞骨架动力学。足突细胞和肾小球发展严重受到转录因子WT1和磷脂酶C 11 (PLC11)介导的信号。的钙通道TRPC6在膜脂质supercomplex podocin,调节mechanosensation感觉到SD,而“绿带运动”的结构组件,laminin-b2,对足细胞cell-matrix交互至关重要。足突细胞完整性也可能受到紊乱参与不同亚细胞蛋白质过程中包括线粒体呼吸链DNA重组和修复、溶酶体的功能。最后,小说在肾小球疾病,遗传因素的识别高危单等MYH9基因,也可以解释一些成年患者肾小球损伤的风险增加。

3所示。对足细胞的蛋白质编码的基因的突变

INS辅助为足细胞突变基因编码的蛋白质通常是类固醇抗。

优秀的评论关于这个主题(6- - - - - -9)包括以下系统的方法进行基因检测的Antignac [8)最近出版。基因突变的NPHS1,编码nephrin和负责Finnish-type先天性肾病综合征,是发现在大多数患者呈现一个肾病综合症在生命的前3个月。第二个最常见的突变在这个年龄段的担忧NPHS2编码podocin,尤其在中欧频繁。最后一些病人不到3个月的年龄的突变WT1(也常与Denys-Drash和弗雷泽综合征的特点是性腺和生殖器官异常)和/或PLCE1基因,尤其是肾活检显示弥漫性系膜硬化。组患者的疾病开始4 - 12个月(小儿肾病综合症),后来(儿童肾病综合症),NPHS2紧随其后的是NPHS1是第一个基因测试nonsyndromic病人SRNS与最小肾小球变化/ FSGS婴儿或儿童时期。在剩余的患者同样的组织学病变,基因检测WT1突变(在表型上女性患者外显子8和9)应该被执行,而筛查PLCE1突变可能是在某些情况下(主要是在家庭的情况下)。突变CD2AP,ACTN4,TRPC6,INF2还发现了有趣的童年SRNS ([10和审查,7- - - - - -9])。

类固醇resitant肾病综合症陪同几个罕见的症状也报道。LAMB2突变,编码层粘连蛋白β2(肾小球基底膜)的一个组成部分,负责皮尔森综合症。其他罕见syndromal条件线粒体紊乱(基因NA为非蛋白编码tRNA), Nail-patella综合征(基因LMX1B编码LIM同源框转录因子1β),Schimke immunoosseous发育不良(SMARCAL1编码为瑞士/ SNF2-related、矩阵、染色质actin-dependent调节器,亚像1),Mandibuloacral发育不良(ZMPSTE24基因编码的锌金属蛋白酶STE 24),和Galloway-Mowat综合症(基因GMSI编码GMSI)。

基因研究显示当类固醇抵抗已经证明为了收回免疫抑制如果存在突变或先天性肾病综合症开始前的任何治疗,因为绝大多数情况下是由于类固醇治疗耐药的类固醇可以并发严重感染在新生儿3]。

NS移植后复发的原因FSGS例(30 - 50%)最近回顾和分析了Antignac集团(8]。与患者免疫形式的NS,那些继承肾小球滤过屏障的结构缺陷代表一个子集的患者原发病为谁不能先验复发。令人惊讶的是,蛋白尿移植后复发一直在报道一些患者的突变NPHS1,NPHS2,ACTN4,WT1基因(审查,8]),复发的机制仍然没有解决这些案件的很大一部分。提供的通常解释NS的复发是抗体的发展提出的“neoantigen”类固醇治疗,环磷酰胺、血浆分离可能导致缓解;然而,移植物失功的比例仍然是重要的(回顾,8])。然而,这种可能性不是频繁和基因研究仍然有用的移植前准确的风险的复发具有重要的意义,并帮助活体肾脏捐赠的决定。

4所示。免疫的作用

INS不与足细胞的突变基因编码的蛋白质实际上是被认为是免疫功能障碍导致的后果循环因素修改肾小球滤过屏障的通透性。

1974年,Shalhoub [11)提出,其中等离子体浓度增加的是淋巴细胞功能的紊乱lymphocyte-derived渗透率的因素。这个假设是基于几个临床观察表明免疫系统的参与在特发性NS的发病机制,例如,免疫抑制药物和协会与霍奇金病和过敏。

综述了过敏的可能作用van den Berg,妄图让12]。许多报道已经发表在NS患者经历过过敏反应吸入过敏原后,接种疫苗,食物,昆虫叮咬。此外,据说特异反应性高的发病率在特发性NS患者比健康的主题,从17到40%相比,其中患者与对照组的10 - 23%。过敏是导致生产IgE的淋巴细胞升高和几个调查人员报告海拔IgE NS患者的血清。

循环因素的作用尤其建议以下的观察(审查,13):(1)lmmediate移植后复发的蛋白尿,(2)蛋白尿转移到胎儿,(3)功效的血浆分离和免疫吸附减少蛋白尿,(4)转让蛋白尿注射后大鼠血清或血浆。

4.1。T淋巴细胞和细胞因子的作用

价值研究是很难获得,因为均匀患者组是必要的,通常不是这样以来的持续时间蛋白尿变化演示的时候,有些病人可能已经开始治疗。Hyperlipidaemia这是一个常见的并发症可能激活免疫系统,如图所示,Lenarsky et al。14]。

妄图让(Van de伯格和12)最近回顾了INS T细胞和细胞因子的免疫作用。弗兰克et al。15)显示,cd8 + t细胞的特发性NS患者无性繁殖系地扩大,并没有观察到在健康控制。Zhang et al。16)显示高水平的NF -κ核因子B (κB) t细胞dna结合活动从未经处理的价值患者在缓解复发与其中患者相比,同时用免疫抑制剂治疗。这个点激活的t细胞在其中。Kimata et al。17)研究价值的如果生产t淋巴球细胞因子的病人和发现IL-13产量的增加,而il - 4的生产是正常的。高架IL-13 mRNA的表达显示了Yap等。18使用半定量RT) -(逆转录酶)PCR技术。使用减法cDNA库筛选技术,Zhang et al。16]报道微分表达式记录参与t细胞受体介导的复杂信号级联,白介素受体- 2 mRNA的表达减少,患者PBMC在未经处理的价值在缓解患者复发与价值。后者的研究揭示了t细胞参与特发性NS的发病机制,更具体地说,Th2-mediated免疫力。妄图让(Van de伯格和12)研究,通过定量实时PCR, il - 1的表达βIL-1ra (il - 1受体拮抗剂)、2、il - 4, IL-5, IL-9, il - 10, IL-13, TNF -α和干扰素-γ从价值在复发和缓解患者PBMC NS患者和对照组的主要内生所致肾小球过滤内部的改变,例如,突变基因编码nephrin和podocin。细胞因子的研究,只有il - 10的表达和IL-13 mRNA在复发价值显著调节患者相比,其中患者在缓解期。后者作者和其他人(审查,12)表明,足细胞持续表达功能的跨膜受体复合物对il - 4、il - 10, IL-13, TNF -α。IL-13的可能作用也建议赖的NS模型大鼠et al。19]。IL-13在Wistar鼠通过过表达的克隆哺乳动物表达载体转染大鼠IL-13基因在体内电穿孔的股四头肌。IL-13-transfected老鼠显示明显的蛋白尿,低白蛋白血症、高胆固醇血症与控制老鼠相比。没有明显的组织学变化出现在肾小球IL-13-transfected老鼠。然而,电子显微镜显示,高达80%的足细胞足突融合。肾小球nephrin基因表达明显下调,podocin, CD 80, dystroglycan。免疫荧光染色强度降低nephrin, podocin, dystroglycan IL-4RαIL-13-transfected老鼠与控制。

Abdel-Hafez et al。20.)建议在回顾文献和自己的结果之间的关系可以刺激过敏和INS IL-13 CD 80足细胞的表达。他们报告说,尿CD80水平增加MCD在复发和患者缓解后恢复正常。他们也有初步证据表明,CD80是足细胞的来源,因为他们发现,利用免疫组织化学染色,CD80表达的足细胞在患者肾活检标本MCD复发。

SRNS在本地的成功治疗肾脏或与anti-TNF肾移植后α抗体强烈表明,这些细胞因子参与某些类型的原发性肾病综合征的发病机制(21,22]。它也提出了高水平的肿瘤坏死因子α活跃的患者疾病和肿瘤坏死因子α标准化与缓解和NS的动物模型,由anti-TNF控制α代理(审查,21,22])。

4.2。B淋巴细胞的作用

有益的治疗的利妥昔单抗,单克隆抗体针对CD20,在困难SSINSs表明,B细胞的作用在INS (23- - - - - -25]。Sellier-Leclerc et al (25)强调,大多数Shalhoub收集的参数(11]支持T细胞功能障碍有同行支持B细胞功能障碍和B细胞的贡献和潜在作用的免疫球蛋白链修改肾小球渗透性与steroid-sensitive蛋白在儿童肾病综合征反复报告(25]。此外,B细胞可能通过一个身份不明的antibody-independent通路中,这可能是一个控制T细胞(26]。

5。可能的渗透性因素

除了细胞因子其它因素也被怀疑参与INS的发病机理。其中一个由激进的氧物种(ROS),主要研究了群Ghiggeri(审查,27])。肾病综合症的一些实验模型源于物质puromycine和阿霉素诱导氧化应激在肾小球。此外注入H₂O₂引起蛋白尿的老鼠,也没有阻止渗透率的增加引起白蛋白生产TNF alpha-induced O₂——生产在一个孤立的大鼠肾小球系统[28]。活跃的局灶性节段性肾小球硬化症与大量的血浆白蛋白(氧化27]。最近,贝尔泰利et al。29日休息)演示了一个10倍增加活性氧的生产中性粒细胞在INS相比正常的中性粒细胞。中性粒细胞与其他细胞分离时,ROS显著增加在所有条件恢复接近正常生产增加自体的细胞和/或控制,上层的血管炎和传染病后肾小球肾炎,但不是在INS。第二个发现是由中性粒细胞氧化破裂是由T淋巴细胞调节高度,主要是亚群,通过可溶性因子,这种监管电路在INS改变。

Moin Saleem集团的集中研究了可能的病理生理学作用,血液结合素(Hx)在INS [30.,31日]。Hx称为heme-scavenging蛋白质。它主要是在肝脏产生,增加炎症或感染的急性期反应。Plasma-purified和重组Hx已被证明有丝氨酸蛋白酶活性。有人建议,在正常情况下循环Hx不活跃,但在某些情况下Hx变得丝氨酸蛋白酶激活。激活Hx已被证明具有显著影响肾小球滤过屏障。肾脏部分孵化与Hx sialoglycoproteins阴离子层的减少和降低。体内,激活Hx诱导大鼠足细胞足平行过程中可逆蛋白尿抹杀。激活血液结合素增加患儿微小病变性肾病综合症(31日]。体外血液结合素治疗的30分钟之内,从应力纤维肌动蛋白重组到胞质骨料和膜褶边在野生型足细胞30.,31日]。这个过程是nephrin依赖,因为它没有发生在nephrin-deficient足细胞和细胞中不表达nephrin和抑制了预培养与人血浆。此外,通过血液结合素导致选择性增加白蛋白在肾小球内皮细胞单层膜和glycocalyx的减少。还有待阐明什么是主要的事件导致Hx的激活。可能驻留在Hx抑制剂的抑制或泄漏的尿液。在后一种情况下,Hx激活应该只有一个次要事件取决于渗透率的增加肾小球滤过屏障的蛋白质。

Savin美国弗吉尼亚集团研究和特征的循环因素FSGS通过分析患者的血浆的复发具有重要的意义(审查,13])。这些研究都是基于标准的生化方法净化和分子特征分析其次是凝胶电泳和质谱分析。他们利用渗透活动的功能分析与分离大鼠肾小球显示肾小球毛细血管通透性的变化与患者血浆或血清白蛋白后孵化。这个试验成为可能执行顺序净化步骤并选择分数(s)和增强的活动。使用半乳糖作为一个有效的亲和力物质丰富的活动FSGS等离子他们说cardiotrophin-like细胞因子因子1 (CLC-1;编码的CLCF1)、白介素6家族的一员,在丰富的FSGS等离子体,这CLC-1增加肾小球P_铝青铜在老鼠身上,其注射引起蛋白尿。

6。治疗

肾病综合症的病理生理后果血容量减少、急性肾功能衰竭、水肿、hypercoagulation,应该和感染症状治疗。

INS的类固醇治疗的基础是早期的假说的含义一个免疫因素在疾病的病理生理学。后者也导致使用免疫抑制药物,以防止复发。然而,最近使用足细胞体外实验表明类固醇和环孢霉素,它们对免疫系统的影响,也可能直接作用于足细胞稳定其结构(32,33]。

恢复正常的渗透率的蛋白质肾小球滤过屏障可能呈现的类固醇在大多数情况下。Cochrane综述使用严重的质量标准来分析结果临床医生的临床研究是非常有用的。

6.1。类固醇敏感特发性肾病综合征

治疗的主要免疫引起INS驻留在类固醇的使用。后者允许区分类固醇敏感和类固醇抗肾病综合症。根据国家使用不同的协议。初始剂量的60毫克/米²/ d或强的松龙所追求的另一天政府减少副作用是一种常见的功能。类固醇协议大多是由持续时间不同,逐渐减少,类固醇阻力的定义。2007年Cochrane综述(34]分析了有关文献的结果最好的初始类固醇治疗。作者得出结论,第一集的ssn患者应该接受至少三个月增加长达七个月的治疗中获益。基线风险的复发后60%的第一集的两个月的治疗,每日或强的松龙给四个星期之后,隔日治疗6个月复发的儿童数量减少33%。然而,尚不清楚的时间管理或累计类固醇剂量是最重要的决定因素。这个问题解决的部分在一个双盲个随机对照试验比较的效果相同累积强的松的剂量给予3或5个月的研究期间会在大学鹿特丹(荷兰)。

频繁复发或激素依赖性肾病综合症,重复和长期高剂量的强的松可能导致严重的副作用生长迟缓、骨质疏松、感染、糖尿病、白内障、高血压、多毛症、库欣方面。为了避免后者,不同nonsteroid疗法已经被使用。2008年的科克伦已经发表的分析结果的得出结论,八周课程环孢菌素和环磷酰胺和长期课程的左旋咪唑降低复发的风险仅在复发SSNS患儿与糖皮质激素(35]。他们还得出结论,临床疗效的重要差异是可能的,仍需要进一步的比较研究。而且副作用由临床医生应该考虑。感染、不孕不育、癌症,并可能在长期对环磷酰胺和高血压,多毛症,慢性肾功能衰竭环孢霉素导致临床医生考虑替代疗法。初步研究比较环孢霉素安全性mofetyl建议后者可以取代环孢霉素在大多数情况下(36]。最近,成功使用利妥昔单抗,单克隆anti-CD20抗体,据报道,以防止复发在困难激素依赖性SSINS在几个报告(23- - - - - -25]。然而,后者应该确认在一个随机对照试验,以更好地定义功效,模式(政府在缓解后复发或感应,单独使用或组合),指征,和安全。目前,美罗华已经被认为是最后的选择,病人不能妥善处理尽管交替天类固醇,MMF, anticalcineurins(因为持续的复发和/或药物的副作用和/或不服从)。

6.2。类固醇抗原发性肾病综合症

最后Cochrane综述这一主题(37)报道,当环孢菌素和安慰剂或不治疗相比,有一个显著增加儿童的数量达到完全缓解。环孢菌素也显著增加儿童的数量,实现与静脉注射环磷酰胺相比完全或部分缓解。与其他免疫抑制剂没有改善。然而,许多研究是很小的。更多的研究是必要的。治疗SRINS的分析结果是复杂的非均质性类固醇电阻定义根据协议和国家。另一个问题缺乏研究考虑足细胞蛋白质的突变的存在来解释不同的反应治疗。似乎确实重要的区分后者SRINS可能由于循环因素因为任何免疫治疗是最有可能无效的在前。当没有检测到突变,一个循环因素可能会怀疑,特别是当观察肾移植术后复发。在这种情况下,删除后的血浆置换可以有效但复发治疗中断时经常被观察到。 The future treatment strategy will imply the determination of the latter factor and the use of specific treatment to antagonize its effect. Based on this principle, RCTs studying the effect of galactose and anti-TNF Ab have already been initiated by the FONT study group [38]。后者使用的另一种方法是对抗TGF的效果β,细胞因子在纤维化的过程中发挥着重要作用(39]。

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国际肾脏病学会杂志

小儿肾脏学

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