文摘
能量代谢障碍是充血性心力衰竭(CHF)的一个特性。缺铁可降低能源生产在动物和人类的细胞。缺铁是常见的慢性肾脏疾病(CKD)和瑞士法郎。最近的研究表明,缺铁是瑞士法郎的死亡率的独立危险因素。校正的研究与静脉注射(IV)贫血的铁在CKD和瑞士法郎显示改善贫血,在某些情况下,在肾功能。缺铁的一些瑞士法郎校正的研究表明改善心脏功能和结构以及运动能力和生活质量。这独立于他们是否发生贫血,这表明缺铁本身可能是导致心力衰竭的恶化和CKD独立。如果未来的长期安全性和有效性的研究证实静脉铁治疗缺铁在CKD和瑞士法郎,这将成为一个新的cardiorenal综合症的治疗医疗设备,缺铁和参数将成为执行常规测量的一部分在CKD和瑞郎CHF病人是否贫血。
1。介绍
能量代谢的功能受损充血性心力衰竭(CHF)综合征(1]。心脏衰竭的心脏是一个能源匮乏,energy-sparing治疗如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素ⅱ受体阻滞剂改善预后[1]。铁代谢是至关重要的在体内能源生产的所有方面2- - - - - -4),是特别重要的细胞,具有高能源需求如骨骼细胞和心肌细胞(2- - - - - -4]。铁有能力两个氧化状态之间穿梭,(铁和二价铁),这使它成为有效的代数余子式几个酶和许多生化反应的催化剂2- - - - - -4]。亚铁形式Fe II可以捐赠电子而菲III形式可以接受电子。铁在氧气运输中扮演着关键角色(如血红蛋白(Hb))的一个组成部分,氧气储存(如肌红蛋白的一个组成部分),和氧化代谢(如酶和呼吸链氧化过程)的一个组成部分。
也参与脂类的合成和降解,碳水化合物,DNA和RNA和胶原蛋白的新陈代谢,酪氨酸,儿茶酚胺(2- - - - - -4]。
因此,缺铁会削弱氧化代谢,细胞能量,和细胞免疫机制。在实验模型中缺铁导致的主要破坏能源生产和可能导致心脏损伤和功能障碍5,6]。即使在其他正常的人,缺铁可减少耐力和骨骼肌的最优能量即使最初没有贫血(7- - - - - -10]。
越来越多的证据表明,缺铁是常见的在瑞士法郎和可能导致死亡率增加在这种情况下,修正第四缺铁的铁可以改善心脏和肾功能,瑞士法郎的症状,锻炼耐力,炎症,和生活质量,减少住院治疗。然而,需要更多的研究来证实这一点。因此,纠正缺铁可能成为一个重要的新成员cardiorenal综合症的治疗。
2。缺铁在瑞士法郎,没有贫血患病率及其预后意义
缺铁的患病率在瑞士法郎取决于缺铁是如何定义的。如果仅仅是定义为一个%的转铁蛋白饱和度(% TSat) < 16岁,这是一个初步研究发现78%的贫血和nonanemic CHF患者的61%,而如果它被定义为一个%的TSat < 16和血清铁蛋白30 - 100 ug / L,发现只有15%的贫血和20%的nonanemic瑞郎CHF患者(11]。瑞郎CHF患者在一项研究中,低血清铁被发现在31%的贫血和nonanemics的7%,较低的血清铁蛋白在nonanemics乏力的21%和7%,和至少一个两43%的贫血和15%的nonanemics [12]。在瑞郎CHF患者接受冠状动脉支架的一项研究中,31%的人缺铁根据低血清铁、总铁结合能力的提高。缺铁性贫血强烈预测心脏死亡率(13]。在瑞士法郎贫血的另一项研究,大约一半的患者血清铁水平低于正常,和贫血患者的绝大多数也有高可溶性转铁蛋白受体(缺铁的一个相当可靠的测量)(14]。在严重的瑞士法郎,贫血的研究明显减少骨髓铁商店被发现在73%的情况下(15)尽管绝大多数正常血清铁蛋白水平。
在迄今为止最大的观察性研究16,一个前瞻性研究,546年稳定的收缩轻微到严重CHF患者的意思天。严重肾脏疾病患者被排除在外,的确意味着计算肾小球滤过率(GFR) 80.5 mL / min / 1.73平方米。缺铁是定义为一个血清铁蛋白< 100 ug / L或100 - 300 ug / L % TSat < 20%。缺铁的患病率%为整个人口% nonanemics和%在贫血(贫血被定义为Hb < 12 g / dL在妇女和< 13 g / dL男性)。即使在那些轻度心力衰竭根据NYHA I和II,缺铁的频率不低于30%。缺铁的患病率是女性性相关,瑞士法郎的严重性判断的纽约心脏协会(NYHA)类和β利钠肽(BNP),和炎症的严重程度过程根据C反应蛋白(CRP)。在单变量模型,3年生存率为59% noniron缺乏缺铁组和71%组()。在多变量分析中,缺铁被认为是调整了混杂因素后的全因死亡率的独立预测因子包括瑞士法郎的贫血和严重程度。早在6个月都能看到效果。包含的贫血多变量模型意义没有明显变化表明缺铁可能是一个更强的生存预后指标比贫血。因此,缺铁性贫血和独立的心脏功能,在瑞士法郎与一个贫穷的结果。
因此绝对缺铁(定义为血清铁蛋白< 100 ug / L和% TSat < 20%)或功能缺铁(定义为血清铁蛋白> 100 ug / L和% TSat < 20%)常见于瑞郎CHF患者贫血,甚至没有贫血和增加死亡率。
3所示。并纠正贫血的红细胞生成刺激代理人(ESA)瑞郎CHF患者改善瑞士法郎吗?
几个metaanalyses包括nonplacebo控制研究中,与安慰剂对照研究的ESA连同口服或静脉铁显示改善的许多方面没有造成不良副作用[瑞士法郎17- - - - - -21]。但所有这些研究小和/或短期和总共只有700名患者在研究了。另一方面,在一个更大的ESA metaanalysis治疗,包括瑞士法郎瑞郎CHF患者的治疗研究中,Aranesp的减少心血管事件(治疗)研究糖尿病患者肾功能不全,汇集数据从9安慰剂对照研究招收2039瑞郎CHF患者乏力ESA与中性效应对死亡率和非致死性心脏衰竭事件(22]。因此,ESA的价值贫血的瑞士法郎仍不确定。
4所示。人们越来越担心ESA的安全
越来越多的ESA的安全担忧,因为高血压,增加血栓事件和其他心血管并发症和可能增加癌症风险与它的使用在CKD [23- - - - - -25),这样越来越多的兴趣使用静脉铁单独或至少第一步治疗CKD的贫血和瑞士法郎ESA前已启动。
5。并纠正缺铁性瑞郎CHF患者提高瑞士法郎吗?
六个研究静脉注射(IV)铁被用于男性瑞郎CHF患者已经执行,但只有两个是安慰剂对照双盲研究[26,27]。
在这两个研究[26),单中心研究,40名患者接受静脉铁为铁蔗糖(Venofer Vifor Int苏黎世)200毫克注入一周5周或安慰剂。他们的Hb是< 12.5 d / gL男性和女性< 11.5 g / dL。他们最初的血清铁蛋白是< 100 ng / mL和/或% TSat≤20%。在6个月跟踪Hb水平有显著改善,NYHA,左心室射血分数(LVEF)、6分钟步行试验(6 mwt),住院率、明尼苏达生活在心力衰竭生活质量问卷(MLHFQ)规模、肌酐清除率,c反应蛋白,和NT pro BNP,放缓的心率,并降低利尿剂需求的治疗与对照组相比。
在另一个双盲安慰剂对照研究中,这一个多中心的一项研究(FAIR-HF研究[27第四]),病人被随机分配到铁羧化酶200毫克(苏黎世Vifor Int)和匹配控制在2:1的比例。总共459例慢性左心室收缩功能障碍进行了研究。他们最初的血清铁蛋白是< 100 ug / L或100 - 299 ug / L % TSat < 20%。之间的初始Hb是9.5和13.0 g / dL。排除标准是不受控制的高血压,其他重要的心脏病,或肝或肾功能受损。他们有足够的铁% TSat维持在25 - 45%,血清铁蛋白在400 - 800 ng / mL。主要终点是病人自我评估和investigator-assessed NYHA在6个月。次要终点是6分钟行走和生活质量(QOL)评估的堪萨斯城心肌病调查问卷和欧洲情商5 d生命质量视觉模拟尺度。安全结果包括住院和死亡。最初的Hb水平为11.9 g / dL,平均血清铁蛋白50 - 60 ug /毫升,和平均转铁蛋白饱和度17%。 At week 24 in the IV iron group the serum ferritin had increased to与ng / mL。% TSat与%和乙肝与g / dL。这都是来自安慰剂显著差异。使用静脉注射铁与NYHA功能类得到显著提升,6分钟步行距离(平均学习效果35.8米)EQ5病人全球评估量表,和堪萨斯城生命质量量表。只在治疗组肾功能明显改善。肾小球滤过率(GFR)在4周的差异之间的积极治疗和安慰剂mL / min / 1.73平方米,在12周,在24周mL / min / 1.73平方米。所有的治疗效果没有差别的大小在受试者有或没有贫血(定义为Hb≤12 g / dL)。治疗效果也与最初的年龄,糖尿病,瑞士法郎的初始严重,肾功能、铁蛋白水平。虽然没有差别在首次住院治疗和心血管死亡原因或参与,有改善的趋势。没有证据表明任何副作用的静脉治疗与安慰剂相比。改进与控制被认为相当迅速,即使在第一个月。的改善治疗组相似与初始Hb表明部分静脉铁的影响可能是由于其直接影响身体组织。
在三价铁蔗糖在心力衰竭的研究(FERRIC-HF) [28),观察者盲随机开放标签研究持续4个月35瑞郎CHF患者贫血(Hb < 12.5 g / dL)或non-anemic (Hb 12.5 - -14.5 g / dL),但所有人都铁缺乏,病人被分配在一个2:1比接受16周静脉铁蔗糖(Venofer)或对照组。与前面的2的研究、治疗不导致Hb水平显著提高。不过有一个趋势改善运动耐量根据最大峰值和峰值显著增加最大/公斤治疗组而不是在对照组。也有增加的趋势绝对运动持续时间和百分比变化运动持续时间铁组而不是在对照组。NYHA有显著改善,病人全球评估,MLHFQ生活质量量表,疲劳铁组的得分。所有的变化更明显贫血组比nonanemic组。贫血组的心率下降。最大峰值的变化是改变% TSat而不是Hb贫血患者建议因此,正如上一篇文章中,瑞士法郎的改善,至少部分是由于缺铁的修正,而不是Hb的增加。
博尔格等。29日)治疗16瑞郎CHF患者静脉注射铁蔗糖(Venofer-Zurich)在一个不受控制的开放标签研究。乙肝是< 12 g / dL和血清铁蛋白< 400 ug / L。患者治疗和随访12 - 17天天。治疗与增加Hb水平(来g / dL)和显著改善NYHA类,6分钟步行试验的距离MLHFQ分数,(6随钻测量)。有一个趋势改善肾功能。
乌斯马诺夫et al。30.]32治疗中度到重度(NYHA III和IV)瑞郎CHF患者和中度肾功能衰竭(平均血清肌酐2.3 mg / dL) IV铁(Venofer) 26周的不受控制的研究。包含Hb是< 11 g / dL。蔗糖铁了100毫克的剂量每周3次为每周3周一旦23周(总剂量3200毫克的铁)。意味着Hb增加来在NYHA III和来在第四NYHA。平均血清铁、% TSat,铁蛋白都低于正常治疗前和治疗后增加正常。有显著的改善NYHA NYHA III组而不是NYHA IV组。最初有严重心脏肥大和扩张的证据和LVEF减少,这些改善静脉治疗6个月后,但比在第四NYHA在NYHA III。没有肾功能的变化。
在六分之一的研究(31日)检查静脉铁的影响在骨marrow-confirmed缺铁性贫血与贫血严重的瑞士法郎,8例患者随机分配到治疗静脉铁300毫克一次每周6周(1800毫克)和8别人同样的待遇以及50 ug darbepoetin曾经每周6周。整个3个月的治疗和跟踪,Hb增加了2.4 g / dL仅在第四铁集团和2.8 g / dL集团与代理。这个小研究表明,静脉铁是贫血的主要原因。这项研究和乌斯马诺夫et al。30.上面提到的)还指出,大剂量静脉铁导致更大的Hb比低剂量反应,也就是说,有剂量反应关系。这已经在CKD [32]。
这些研究表明,许多瑞士法郎的贫血患者可以改善静脉铁。另一方面,在一些对瑞士法郎(贫血治疗的研究33,34),使用口服铁贫血瑞郎CHF患者一年没有与任何Hb增加或改善任何瑞士法郎的参数。
6。在瑞士法郎缺铁的原因是什么?
6.1。慢性肾脏疾病(CKD)
CKD能降低生产促红细胞生成素(EPO)在肾。肾损害在瑞士法郎可能主要是由于肾血流量减少心输出量减少造成缺氧引起的肾损害(21,35]。
缺铁在CKD[也是常见36- - - - - -39]。一半缺铁的情况下是绝对缺铁与低% TSat和低血清铁蛋白(通常与降低铁商店),和大约一半是相对较低的缺铁% TSat和正常或升高血清铁蛋白(常与正常或增加铁商店)。缺铁是经常与还原铁存款在骨髓39,40]。因为慢性肾病是一种炎症状态,增加细胞因子也可能导致贫血和缺铁(见下文)。使用刺激红细胞生成代理(esa)在慢性肾病也将迅速减少铁商店。下面讨论的胃肠道导致CKD的贫血。
6.2。细胞因子升高导致促红细胞生成素和铁代谢异常
这些细胞因子都阐述了在瑞士法郎和慢性肾病,特别是肿瘤坏死因子-α(TNFα)和白细胞介素- 6 (il - 6)。他们会导致四个血液学的异常(41,42]:(一)促红细胞生成素减少生产肾脏血液中导致不当的低水平的程度的贫血,(b)减少红血球生成的响应ESA的骨髓,(c)从肠道吸收的铁hepcidin-induced失败,(d)hepcidin-induced捕获铁铁商店在巨噬细胞和肝细胞。
Hepcidin [29日,30.]是一种蛋白质释放il - 6的肝脏。它抑制了蛋白质在胃肠道和运铁素在巨噬细胞和肝细胞,负责释放铁从这三种类型的细胞进入血液。因此如果是运铁素的抑制,胃肠道铁的吸收减少,铁也不释放它存储在巨噬细胞和肝细胞。这将导致较低的血清铁导致减少交付铁骨髓,因此缺铁性贫血,甚至在适当的总铁商店的存在,所谓的功能性缺铁。由于hepcidin肾脏过滤和删除,CKD的水平提高,这也可以部分解释CKD的缺铁(43在瑞士法郎),大约一半的病人有肾功能不全根据肌酐清除率< 60毫升/分钟/ 1.73平方米(44]。
6.3。肠胃问题
还有许多其他导致CKD缺铁的原因包括铁摄入量减少由于低蛋白质饮食和厌食症,胃肠道失血由于尿毒症引起血小板功能障碍,以及食管炎、胃炎、肿瘤、血小板抑制剂和抗凝血剂45)和磷酸盐粘结剂,还可以绑定铁。它也被发现,质子泵抑制剂奥美拉唑等极其广泛使用,降低铁的吸收(46]。此外,瑞士法郎本身会引起肠道细胞功能障碍,由于肠道水肿和其他原因47]。频繁的血液对血液测试也可能导致贫血。
此外,如前所述,CKD和瑞士法郎都与增加细胞因子可导致炎症条件hepcidin-induced缺铁。
7所示。细胞缺铁的影响
铁对生命是必不可少的,作为一个金属辅因子对许多酶,要么nonheme含铁蛋白质或hemoproteins。Hemoproteins参与许多重要的生物功能包括氧气绑定(血红蛋白)、氧代谢(氧化酶类、过氧化物酶、过氧化氢酶等),和电子转移(细胞色素)。许多nonheme铁——包含蛋白质催化关键反应参与能量代谢和DNA和RNA合成。此外,含铁蛋白质的新陈代谢所需的胶原蛋白,酪氨酸,儿茶酚胺(2- - - - - -4]。
动物实验研究表明,严重缺铁会导致舒张功能不全和心脏衰竭和肺充血、左心室肥厚和扩大,心肌纤维化,减少红细胞生成素水平和恶化的分子信号通路(以心脏统计3磷酸化),增加炎症细胞因子TNFα和蛋白尿5]。这一缺陷的分子信号通路在缺铁可能从适应性过渡的关键心脏肥大心脏功能障碍的长期缺铁。此外,缺铁大鼠心脏导致线粒体超微结构的畸变,不规则的肌节组织,细胞色素C的释放6]。
铁可能有抗炎作用。相比,血液透析病人服用EPO,仅服用EPO和IV铁促炎TNF较低α水平和较高的抗炎细胞因子il - 4水平以及低水平的总过氧化(自由基浓度的一个标志)48]。
8。在CKD口服和静脉铁
如前所述,CKD患者贫血,缺铁已经发现至少有一半的患者使用血液检测(36- - - - - -39]或骨髓活检(39,40第四,铁就可能增加Hb显著(39,40,49- - - - - -51]。在大多数研究比较口服和静脉铁在CKD, IV铁被发现产生更大的Hb响应比口服铁用更少的副作用32,50,51],许多患者可以达到一个目标Hb 11.0到12 g / dL单独使用这种疗法,因此完全避免使用ESA (32,40,49- - - - - -51]。虽然被担忧IV铁导致肾脏疾病(52),这不是证实了其他研究[32,39,40,49- - - - - -51]。事实上,在一项研究在慢性肾病肾功能改善静脉铁组而不是口服铁组(50]。在大多数研究比较口服和静脉铁在CKD, IV铁被发现产生更大的Hb响应用更少的副作用(51]。正如上面提到的,在一些对瑞士法郎(贫血治疗的研究33,34),使用口服铁贫血瑞郎CHF患者一年没有与任何Hb增加或改善任何瑞士法郎的参数。
9。缺铁和血小板增多
静脉血栓栓塞的发生率大大增加在瑞士法郎(53确实,瑞士法郎是hypercoagulable状态(54]。缺铁在这些瑞郎CHF患者可能的一个原因呢?缺铁可引起血小板增多(55)可导致血栓形成、动脉粥样硬化和增加死亡率(56,57]。第四修正的缺铁铁EPO-treated透析患者血小板明显减少(58]。这可能是重要的,因为血小板增多可能是其中的一个失踪链接导致心血管疾病发病率的增加促红细胞生成素在CKD的影响56,57和癌症59,60]。高剂量的促红细胞生成素在CKD与缺铁,更严重的血小板增多,死亡率增加56,57]。缺铁也会增加氧化应激(61年]。
10。铁在贫血和Nonanemic人的管理
布鲁斯显示在五十年前,整个身体缺铁会影响酶与实际贫血甚至不存在(7]。他还显示在一个随机双盲安慰剂对照交叉研究口服铁可以改善贫血的疲劳和nonanemic缺铁的女性(7),这已经被其他人(后来证实8- - - - - -10]。所有这些研究表明,铁对细胞都有一个特定的影响除了制造血红蛋白的能力。
11。第四分析预测响应铁呢?
两个常用的测试来检测缺铁低%转铁蛋白饱和度(% TSat)和低血清铁蛋白。尽管他们很低在绝对缺铁铁商店很低,% TSat可能成为低但血清铁蛋白高的炎症,因此可能无法准确反映铁状态。这就是所谓的贫血的慢性疾病。事实上,铁商店可能升高的炎症在面对低% TSat,和血清铁蛋白升高的贫铁商店。没有测试,可以非常准确地预测反应的程度IV铁在慢性肾病病人服用ESA (39,62年,63年]。然而,通常在CKD % TSat比铁蛋白能够更好地预测,和网织红细胞Hb比% TSat [62年,63年),但可能不是足够大的差异是临床上有用的。
12。铁的安全性的担忧
有证据表明在血液透析患者静脉铁治疗是降低死亡率64年- - - - - -66年]。CKD患者不是透析,最近发现% TSat死亡率越高越低,再次提高的可能性,缺铁可能是一个严重的心血管疾病的常见和可逆的原因(67年]。然而,IV铁会导致氧化应激(68年第四),因此长期控制的研究需要铁来评估静脉铁CKD的影响,如瑞士法郎。虽然一直担忧增加铁商店与冠心病的风险增加69年]这由其他人还没有得到证实70年,71年,这个问题仍有争议。但在瑞士法郎缺铁的存在的意义是巨大的,因为如前所述,瑞郎CHF患者的比例高,是否贫血乏力,真实的或功能缺铁。如果纠正缺铁性证明安全有效,这可能是一个新的和有用的补充瑞郎CHF的治疗。
13。贫血引起或恶化瑞士法郎如何?
看来贫血可以通过恶性循环,加重心力衰竭组织缺氧和释放一氧化氮导致外周血管导致血压下降从而导致交感神经激活增加,肾血管收缩,减少肾脏功能,激活肾素-血管紧张素醛固酮系统(21,35]。这反过来导致液体潴留,左心室肥大和扩张,恶化心脏衰竭,释放法国巴黎压力引起的心肌,并进一步完成恶性循环,贫血。
14。Cardiorenal贫血综合征
大约10年前,我们描述了心肺肾贫血综合征(CRA综合症)72年]。我们的假设是,之间存在恶性循环操作充血性心力衰竭(CHF)、慢性肾功能衰竭、贫血,每个可能引起或恶化。贫血的纠正这种恶性循环的重要组成部分在减少心力衰竭的严重程度。针对可能的独立协会缺铁和心力衰竭,肾功能衰竭,贫血,我们现在建议重命名综合症CRAID综合症,心肺肾贫血缺铁症状。
15。结论
令人生畏的考虑,使用一些简单的静脉铁瑞郎CHF患者绝对缺铁或功能可能有一个重要的角色在大部分瑞郎CHF患者的治疗,贫血和nonanemic有或没有慢性肾病。显然,长期充分有力的安慰剂对照研究静脉铁与硬端点需要瑞士法郎。同时,CKD患者的评估和/或瑞士法郎,缺铁的实验室标记应经常测量。面对病人绝对或功能缺铁有或没有贫血有或没有CKD瑞士法郎,这是作者的观点,审判IV铁可能显著降低这些疾病的严重性和ESA启动前应。