文摘
FGF23 bone-derived激素,扮演着一个重要的角色在磷酸盐和1的规定,25-dihydroxy维生素D代谢。肾脏FGF23主要行为诱导磷酸尿排泄和抑制1,25-dihydroxyvitamin D合成的FGF受体1 (FGFR1)及其coreceptor克罗索。患者的慢性肾脏疾病(CKD),循环FGF23磷酸水平逐渐增加,以弥补持久保留,但这导致肾1的生产,减少25-dihydroxyvitamin D和导致分泌过多的甲状旁腺激素。此外,FGF23与血管功能障碍有关,动脉粥样硬化,左心室肥大。本文总结了FGF23在矿物的发病机制中的作用,骨骼,和cadiovascular CKD的障碍。
1。介绍
慢性肾脏疾病(CKD)患者心血管事件的风险增加而肾功能正常的人(1]。除了传统的心血管危险因素,在磷酸氢钙代谢紊乱被认为是强有力的因素较高的心血管死亡率CKD患者(2,3]。的确,升高血清磷、低骨化三醇、和高甲状旁腺素水平代表了古典三合会导致继发性甲状旁腺功能亢进,每个因素是独立与CKD患者心血管疾病和死亡率(4,5]。
最近,phosphaturic激素,纤维母细胞生长因子(FGF-23),令人无法忍受进入传统的病理生理机制的继发性甲状旁腺功能亢进。
2。FGF-23结构
七个亚科的人类fgf已定义(6,7]。的FGF-19亚科是由三个proteins-FGF-19 FGF-21, FGF-23-which发挥不同的生理功能。磷酸FGF-23中央监管机构的内稳态和骨化三醇的血液水平;FGF-19抑制酶的表达胆固醇7-a-hydroxylase (CYP7A1),这是第一个和胆汁酸的病原反应一步合成8];FGF-21刺激胰岛素依赖在脂肪细胞葡萄糖摄取,降低甘油三酸酯(9]。FGF-19,有趣的是,FGF-21 FGF-23包含一个二硫键,其他亚科中是没有的。这或许可以解释为什么FGF-23可以分布在血液中调节其功能。
FGF-23有251个氨基酸,蛋白质(MW kDa 26日)由骨细胞合成和分泌,主要是成骨细胞(10]。它是由一个伴信号肽(残留上皮),紧随其后的是一个“FGF-like序列”(残留25 - 180)和羧基末端扩展序列(残留181 - 251),是独特而FGF家族的其他成员(7]。完整的半衰期FGF-23在健康个体的发行量已经被估计为58分钟(11]。FGF-23发挥其生物效应通过激活FGF受体(FGF-Rs);这个激活克罗索依赖作为克罗索/ FGF-R复杂结合FGF-23更高的亲和力比FGF-R或克罗索独自12]。克罗索130 kda跨膜b-glucuronidase能够水解类固醇b-glucoronides。克罗索的名字命名,Moirae之一(命运)在希腊神话中旋转的线程从她女红到主轴的生活;事实上,Klotho-deficient老鼠清单综合症类似加速人类衰老和广泛的动脉粥样硬化。因为FGF-23 /老鼠显示相似的表型克罗索/老鼠,一个共同的信号通路已经被提出(13,14]。克罗索基因表达在肾小管细胞中发现,甲状旁腺,脉络丛。重要的是,肾克罗索表达式主要局限在远端小管,这也是首次FGF-23网站绑定和信号(15,16]。然而,肾磷酸盐重吸收主要发生在近端小管,和目前未知FGF-23信号在远端小管转化为减少磷酸盐在近端小管重吸收。
3所示。生理功能的FGF-23
肾磷酸盐排泄是生理上的监管主要是由近端肾小管细胞,表达Na /πII型和Na /πIIc在顶端膜转运蛋白(17]。
FGF-23降低两种转运蛋白的作用;此外,它可以抑制胃肠道吸收磷酸盐通过减少肠道Na /πIIb转运蛋白活性维生素D-dependent的方式(18]。
主要生理刺激增加FGF-23表达在体外和体内都是1,25 (OH) 2 d3和高膳食摄入磷酸盐(19- - - - - -22]。FGF-23持久hyperphosphataemia是一种有效的触发,而血清磷酸盐浓度快速变化可能不会诱发急性增加血清FGF-23水平(23]。因此可能FGF-23响应净磷平衡而不是血清磷水平,但实验数据支持这一假设是稀缺的。
4所示。FGF-23、甲状旁腺素和骨化三醇
FGF-23、甲状旁腺素和骨化三醇可能以相反的方式相互影响。FGF-R和克罗索是甲状旁腺腺中表达;FGF-23可能减少甲状旁腺素mRNA转录(24]。FGF-23活动不依赖于甲状旁腺素,甲状旁腺切除术后phosphaturic FGF-23是维护动物的影响(25]。相反,甲状旁腺素可以刺激FGF-23由成骨细胞分泌,随着FGF-23水平的增加与主要HPT啮齿动物,这也可能被逆转甲状旁腺切除术(26]。在啮齿动物中,注入重组FGF-23减少骨化三醇水平在数小时内通过减少肾表达1 a-hydroxylase (CYP27B1)和增加的表达24-hydroxylase (CYP24A1),控制骨化三醇降解[25]。相反,骨化三醇本身刺激FGF-23代通过绑定到维生素D反应地区FGF-23基因启动子(27]。
5。FGF-23主题的完整的肾脏功能
FGF-23在健康受试者的主要生理作用是调节磷酸尿排泄血清磷水平保持稳定。但是,没有FGF-23和血清磷水平之间的相关性被发现没有明显的肾脏疾病的人在(28,29日]。可能的解释这一发现是大多数研究发现FGF-23水平无显著变化小,和磷酸盐负荷被限制最多3天(21]。
6。FGF-23 23与CKD的主题
在CKD,循环FGF-23水平逐渐增加与肾功能下降,达到终末期肾病患者的时候,FGF23水平可达到1000倍高于正常范围(30.]。增加FGF-23开始在非常早期的阶段CKD的生理补偿稳定血清磷水平随着完整的肾单位数量的下降(28,30.- - - - - -32]。相反,它是假设增加FGF-23水平在慢性肾病的结果主要来自肾清除率下降(31日]。然而,并没有增加退化FGF-23在先进的CKD的积累。也可能FGF-23水平取决于分泌增加由于终末器官抗phosphaturic刺激FGF-23因为缺乏必要的克罗索代数余子式(33,34]。其他潜在的解释早期上升FGF-23可以释放不明FGF-23刺激因素或损失的负面反馈系数(s)通常抑制FGF-23,失败的肾脏。
7所示。FGF-23、死亡率和心血管终点
因为改变矿物代谢在CKD与心血管风险增加有关,它是合理的,FGF-23直接参与。事实上,在患者血液透析开始,更高FGF-23水平与风险增加密切相关的1年死亡率在原油和multivariate-adjusted模型,FGF-23最高四分位数达到近3年来的风险高于最低的(35]。此外,在这一人群,FGF-23死亡率的预测比血清磷水平。重要的是,FGF23没有副死亡率最高四分位数的患者血清磷酸盐(> 1.77更易/ L),这表明FGF23迟钝的预后价值的存在严重的高磷血症。
FGF-23心血管或肾端点的角色而不是死亡率一直在评估CKD患者不是透析。1 - 4 227年糖尿病患者慢性肾病阶段,肾脏疾病的进展评估(32]。发现FGF-23但不是血清磷水平是慢性肾病进展的重要独立预测指标,定义为两倍的血清肌酐和/或终端肾功能衰竭。在横断面的一项研究中,男性和女性群体的CKD阶段2的意思是表皮生长因子受体73 mL / min / 1.73米2被评估。在这一群人,代表有价值的健康个体和早期慢性肾病模型,观察到更高的FGF-23是与几个动态测量血管功能,包括动脉硬化通过测量脉搏波速度和内皮功能障碍来衡量入侵前臂技术(36在原油和multivariate-adjusted模型。这种人口的子群进行了一个名为全身磁共振成像造影的新技术,它提供了信息的动脉狭窄程度作为一个代理所有主要血管的动脉硬化的标志领土。得分更高FGF-23水平与动脉粥样硬化(37]。重要的是要强调FGF-23在一些研究与周围血管钙化和/或冠状动脉钙化评分,而其他报告未能显示这样一个协会(29日,38- - - - - -41]。在这方面,它一直推测FGF-23可以作为局部血管钙化的抑制剂;FGF-23抑制钙化血管平滑肌细胞体外;这种抑制作用是加强在发炎,这通常是出现在CKD患者(42]。血管平滑肌细胞的成骨的转换发生在动脉粥样硬化斑块,可能是本地FGF-23可能表示在心血管系统。但存在FGF-23心脏或动脉尚未证明(43]。目前认为,至少在早期慢性肾病,FGF-23间接有助于减少血管钙化通过维护一个正常血清磷水平。最后,FGF-23之间的关系和在评估左心室肥大,这是另一个强大的CKD的心血管风险因素。这个问题是临床相关,因为FGF家族的其他成员已经与心肌肥厚的发病机制。血清FGF-23和左心室质量指数呈正相关的风险增加左心室肥大。特别是,这些联系中发现了最高FGF-23 tertile (> 48 pg / mL)与表皮生长因子受体和得到增强,而当限于科目< 60毫升/分钟/ 1.73平方米(35]。值得注意的是,FGF-23之间的关联,血管功能障碍,动脉粥样硬化,左心室肥厚患者都逐步加强eGFR尽管正常磷酸盐水平较低。这个发现支持了假设FGF-23 phosphate-related毒性可能揭示信息无法通过测量血清磷酸盐。
8。开放式的问题
FGF-23增加心血管疾病和死亡率的机制尚不清楚。因此,讨论是否FGF-23只是干扰磷酸氢钙代谢的一个标志,或者通过降低维生素D水平对其负面影响。事实上,FGF-23水平的相关性与CKD患者血清磷酸盐(31日,32,44,45协会)和高磷血症与这些病人的不良结局(4,5,46- - - - - -52)可能表明,负面影响FGF-23生存上的负面影响血清磷的镜子。另外,FGF-23可能影响结果诱导维生素缺乏D抑制1 a-hydroxylase与随后的骨化三醇分泌减少。缺乏维生素D是一种非传统CKD的心血管风险因素(53- - - - - -55]。然而,可用数据似乎排除了一个辅助的角色FGF-23血清磷的镜子,因为高FGF-23水平相关的副作用仍显著调整磷酸后,钙和甲状旁腺素水平(32]。在相同的方式,与高FGF-23水平相关的不利影响对维生素D水平调整后仍具有统计学意义(35,36]。此外,FGF-23最近被证明能够对抗一些维生素D的影响体外;在细胞培养模型中,维生素D诱导细胞凋亡,而FGF-23和克罗索诱导细胞增殖(56]。因此,提出了一些假设。被假定FGF-23在非常高的血清浓度(CKD患者作为观察)可能产生某些非特异性和可能通过低亲和力的不利影响,Klotho-independent FGF-R绑定,例如,在内皮细胞(57]。
9。结论
FGF-23调节器的磷酸氢钙代谢。在临床试验中,FGF-23水平升高是独立与更快的慢性肾病进展,therapy-resistant继发性甲状旁腺功能亢进,左心室肥大,透析患者的心血管死亡率增加。然而,FGF-23不仅仅是一个标志的CKD的磷酸氢钙代谢的紊乱,而是一个相关因素负责继发性甲状旁腺功能亢进的《盗梦空间》和心血管发病率和死亡率。因此,FGF-23可以代表一个有前途的治疗目标,可能会提高CKD患者的致命的预后。
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