文摘
根据肿瘤癌症干细胞假说是由癌症干细胞的人口能够启动和维持肿瘤。肿瘤起源干细胞显示干细胞或祖细胞属性,如自我更新和重建能力的肿瘤概括起源的肿瘤。在本文中,我们讨论数据相对于人类肾脏癌肿瘤干细胞的存在及其可能的起源从正常居民干细胞。确定的癌症干细胞在人类肾脏癌不是来自正常CD133+肾脏的祖细胞,而是从一个未分化的人口,保留一个间质表型。这个群体能够自我更新、clonogenicity和体内肿瘤的起始。此外,他们保留多能分化能力,不仅可以生成肿瘤上皮细胞的组成部分,也是肿瘤内皮细胞。这表明肾癌干细胞可能导致intratumor血管生成。
1。介绍
证据表明,肿瘤生长和繁殖的能力驻留在一个小肿瘤低人口增殖细胞,称为肿瘤干细胞(二者)或肿瘤起源细胞(1:癌症干细胞假说表明,肿瘤是由CSC的人口,这是化疗和抗放射性的,因此可以持续治疗后,导致肿瘤复发(2,3]。
肿瘤起源的人口能够维持和维持肿瘤生长被发现在大多数实体肿瘤(4- - - - - -14]。这些干细胞样细胞识别的能力产生新的连续免疫缺陷小鼠移植肿瘤异种移植在小数量,并显示干细胞或祖细胞性质。特别是,它们具有自我更新和重建肿瘤概括能力起源的肿瘤,由于能力进行不对称分裂导致后代能够区分的生成与异构产生肿瘤细胞表型(3]。
肾细胞癌是一种常见的泌尿道的肿瘤,代表人类恶性肿瘤总数的3%,具有高转移性指数诊断和高速率的复发,因为抗辐射和化疗15]。由于二者的概括能力的肿瘤,针对二者的策略应该考虑。最近的令人鼓舞的数据在其他肿瘤提供了证据的原则,有选择性的针对二者是可能的(16- - - - - -18]。
在本文中,我们将现有数据的文献在人类肾癌干细胞的作用。维持正常的干细胞可能参与肾脏癌,肿瘤生长和血管化。此外,肿瘤干细胞与肿瘤起源能力(表均有描述1),这表明二者的相关性在一代,增长,肾脏癌的复发。最后,证据的能力将肾二者分化成内皮细胞,参与肿瘤血管生成。
2。癌症干细胞假说对肿瘤的起源
少的概念区分,多能细胞形成癌症依靠共同的属性和表型的肿瘤干细胞和胚胎或成人正常的干细胞。这可能是由于获取干细胞特性的完全分化增殖细胞后积累关键突变或者二者从变异正常干细胞的起源。一些证据支持两种可能性19,20.]。它已经表明,epithelial-to肿瘤间质转型提高二者的数量(21),支持的观点去分化过程可能倾向于stem-related表型的肿瘤。事实上,最近的研究表明,重要的胚胎基因的激活或致癌基因可能在分化诱导多能性细胞(22进一步支持了这种可能性。
其他证据支持这一概念,肿瘤发生可能源自突变的正常成人组织居民干细胞或祖细胞产生的,获得的突变,使他们逃避利基控制(23]。或者,放松管制领域内的外在因素可能导致控制干细胞的增殖和肿瘤发生。支持这个概念首先由干细胞,或者可以重新获取所需的自我更新属性维护和扩大干细胞数量(24]。第二,干细胞池是固定在利基市场和维护整个生命,因此可能有时间获得突变(25]。这是特别相关的癌症细胞不断更新的数量,如肠,胃和皮肤(26,27]。在这种光线下,它可以建议癌症可能代表一个成熟干细胞的逮捕。根据突变细胞的分化状态,从干祖细胞分化,二者可能显示不同的干细胞属性和恶性肿瘤。
3所示。正常肾干细胞
根据肿瘤的分级血统视图(20.),肾肿瘤从胚胎干细胞间可能出现,引起的肿瘤,以及从干细胞池的成人肾脏或推导祖细胞,引起不同的组织学类型的癌(未分化、透明细胞乳头状癌)(图1)。描述了胚胎干细胞的胚胎肾直到妊娠期相对较晚的肾原性的区域,从他们被孤立和特征28]。比较分析小儿肾恶性肿瘤的胚胎干细胞和胚胎性肿瘤显示的肿瘤引起的胚胎祖细胞的分化逮捕致力于肾原性的血统(29日]。这些细胞是肿瘤中未分化的芽,肾有区别的元素。
在成人肾脏,CD133+肾祖细胞在肾皮质特征是我们组的小管/间质(30.]。此外,多功能CD133+/ CD24+干细胞已经被孤立于肾小球囊(31日]。多功能CD133的基因特征+/ CD24+肾祖细胞从肾小球和成人肾小管显示无显著差异基因表达模式表明管状和肾小球肾祖细胞代表基因同质性(32]。的确,CD133细胞角蛋白的表达+/ CD24+细胞上皮承诺说明,描述这些细胞为上皮细胞祖细胞。
4所示。CD133+/ CD34−细胞和肾癌
肿瘤干细胞的一代后,CD133作为识别标记已被调查在肾脏癌二者。一个小CD133人口+/ CD34- - - - - -细胞(少于总数的1%)被发现在人类肾脏癌(33]。这些细胞,代表人口祖细胞在正常肾脏(30.),显示相同的间质表型和细胞分化的能力正常。CD44,他们表示CD73 CD29,发展肾PAX-2标志,和间叶细胞波形蛋白标志可以区分在内皮和上皮细胞在体外和体内33]。当在基底膜基质在免疫缺陷小鼠皮下注射,CD133+/ CD34- - - - - -不能形成肿瘤干细胞表明他们并不代表肿瘤起源细胞群(33),CD133的方差+大脑细胞,前列腺癌和肺肿瘤(5,10,13,34]。CD133的观察+/ CD34−细胞培养的内皮细胞肿瘤分化上层清液导致的肿瘤微环境可能参与这些肾祖细胞的内皮的承诺。实际上,当cotransplanted肾肿瘤细胞,在1:100比,CD133+/ CD34- - - - - -肿瘤移植细胞显著增强,成长,和血管化,表明这些祖细胞可能产生生长因子环境有利于肿瘤生长和血管化33]。最近,D 'Alterio等人评估CD133的表达在人类肾透明细胞癌的样本,表明CD133表达不相关临床病理特征或影响患者预后35]。
5。CD105+肾癌干细胞
我们最近发现了一个CD105人口+在人类癌肾肿瘤起源细胞(36]。这些细胞的间充质来源是依照间充质来源的肾脏和间充质干细胞的表型发现在正常啮齿动物肾脏以及人类胚胎(40- - - - - -42]。磁性细胞分选的人类肾脏癌标本,我们实验室分离细胞表达间充质CD105标记的族群,代表肿瘤不到10%的质量。CD105的+人口在SCID小鼠诱导肿瘤发生率为100%,而CD105−人口诱导肿瘤发生率只有10%。CD105+细胞表达间充质干细胞的标记特征,如CD44, CD90、CD146, CD73 CD29,波形蛋白。表征CD105的表型+克隆了一些干细胞特性,如单独使用能力,sphereformation nonadhesive存在的细胞培养基,干细胞标记物的表达(Nanog Oct4、武藏、巢蛋白和胚胎处于Pax2标志),缺乏细胞分化上皮标记,体外分化内皮和上皮细胞类型(36]。此外,他们体内生成连续包含有少量未分化CD105移植癌+致瘤的细胞和分化CD105−肿瘤上皮细胞。只有CD105+人口能够传播肿瘤(36]。这些数据表明,CD105+细胞是肿瘤起源细胞群,可能源自居民肾与间充质干细胞的特征。缺乏CD133和CD24表达,它们存在于成人和胚胎肾祖细胞(30.,31日,43通过肿瘤起源CD105+克隆,表明它们不是来自CD133+人口。此外,CD133+祖细胞之前孤立肾肿瘤没有表达CD105和没有肿瘤发生的33]。
6。Sphere-Derived二者
代的领域被认为是一个有用的选择二者的文化系统。采用无血清细胞生长肿瘤领域补充EGF和bFGF SK-RC-42孤立肾细胞癌的细胞线。这sphere-forming人口显示体外和体内自我更新的能力,更高的几个“具备干细胞”基因的信使rna表达水平,较强的致瘤性和抵抗化疗药物和辐照与单层贴壁细胞(39]。
7所示。人口肾脏癌
根据二者的隔离使用特定标记可以是非常困难的,Addla等人发现了一个侧人口(SP)从正常和恶性肾上皮细胞(37),使用赫斯特33342染料射流试验由Goodell等人在造血系统44]。正常肾脏的SP表达相同的标记被Bussolati et al。30.]。此外,作者发现一个微分表达式之间的CD133标记一边人口正常和恶性肾,被正常的SP只CD133表达。根据这些研究结果,CD133的损失可能是一个早期事件在干细胞分化和可能在恶性转变(37]。SP细胞的特性与高亮度synchrotron-FITR光谱显示不同的亚种的存在的细胞,用不同的细胞生物化学(38),但实际上没有证据的微分作用的亚种群在致癌作用,没有任何特定的标记已被确认。
8。肾二者和内皮分化
具备干细胞和二者的起源组织干细胞/祖细胞可能支持二者区分的能力在肿瘤细胞中除了上皮肿瘤细胞。在肾脏癌CD105+二者被证明是bipotent,因为他们能够分化成肿瘤上皮和内皮细胞在体外和体内36]。体内的证据提供的干细胞向内皮细胞分化的观察,至少有一小部分船只出现在移植肿瘤起源于人类起源的肿瘤干细胞。克隆研究表明内皮分化single-cell-derived球体或克隆细胞系来源于肾二者的multipotency证实肾二者。这内皮分化也证明了二者源自件(45- - - - - -48),肝细胞癌(49),卵巢50和乳腺癌51),这表明这是相当普遍的现象适用于在不同的肿瘤干细胞,可能是因为癌症干细胞的维持干细胞特性。兴趣,内皮分化的机制参与肿瘤干细胞被报道是缺氧(51]。这个概念是特殊的意义的肿瘤抗血管新生疗法,治疗导致缺氧可能促进替代策略支持肿瘤血管化和诱导一个开关从正常到癌症stem-dependent血管化。抗血管生成疗法目前隐含在肾癌的治疗(52]应该旨在目标不仅正常,而且tumor-derived内皮细胞。
9。结论
完全数据的文献表明,肾脏癌具有人口二者间充质属性(表1)。这二者有很高的致瘤的能力,并对化疗和放疗(36,39]。此外,二者的分化成内皮细胞浸润正常干细胞的可能作用,比如CD133+居民细胞和msc,表明肿瘤及其微环境之间的复杂关系,这对未来的设计应该考虑治疗。
关于肾干细胞起源的二者,数据仍然是不和谐的。CD133的缺乏致瘤性+细胞(33)与想法,相比之下,同样在肾脏,癌起源于肾祖细胞表达CD133。一个可能的解释是肾的起源从更多的未分化癌干细胞隔间(图1)。或者,它可能是假定一个真正在肾tubuli干细胞缺乏隔间。尤其是塑料管状细胞的表型,发现它们所反映的是细胞周期G1期的53),可以表明,管状细胞可能调节他们对具备干细胞的表型来响应环境刺激。根据这一想法,被肾脏低再生器官,一个不同的机制可能发生在对高度增殖肠道暗示de-differentiation等器官成熟细胞。