文摘
继发性甲状旁腺功能亢进是一种系统性疾病相关联与骨骼和心血管疾病,包括动脉钙化。骨化三醇治疗,活动形式的维生素D,降低甲状旁腺激素水平,但可能导致血清钙和磷,海拔增加透析患者血管钙化的风险。新的维生素D受体活化剂(VDRAs)已经开发和研究基本原理治疗高血清甲状旁腺素水平,降低高钙血症和高磷血症的风险。Paricalcitol选择性VDRA,抑制甲状旁腺素分泌以最小的增加对血清钙和磷酸盐。此外,paricalcitol预防血管钙化在肾功能衰竭实验模型,而骨化三醇。
1。介绍
继发性甲状旁腺功能亢进(船期)影响不到一半的约320 000血液透析(HD)患者在美国患有第五期慢性肾病(CKD)(也称为终末期肾病或终末期肾病)(41]。船期的特点是完整的甲状旁腺激素的血清浓度异常升高(甲状旁腺素),异常的血清钙、磷、维生素D浓度。治疗不足的船期与下列条件有关:骨骼异常(肾骨营养不良),心血管并发症(1)、感染和免疫调节功能障碍(2),脚和肢体并发症和贫血。在HD患者的风险增加,断裂(包括髋部骨折)和血管钙化,从而导致重大的发病率(包括住院治疗)和死亡率(3]。
减少水平的维生素D被血管钙化的风险大大增加患者的冠心病的中度或高度风险,即使在正常的肾功能(4]。年龄、种族、糖尿病史,和日志1,25 d与冠状动脉质量有关的钙和磷酸氢钙质量负相关。此外,横向检查NHANES(2001 - 2004)病人数据显示出显著的分级,逆相关性血清25 d水平和外周动脉疾病的患病率,并独立于性别,年龄,种族,和多变量调整(5]。
慢性肾病患者的几项研究已经相关动脉钙化与冠状动脉疾病的存在6),周围性血管疾病(7),左心室肥大(6和死亡率。脉压增加,左心室肥厚、心律失常,造成动脉硬化,有被认为是动脉钙化的潜在影响可能导致心血管疾病和死亡。
CKD患者发病率显著更高的心血管发病率和死亡率与普通人群相比。研究表明,心血管疾病死亡率10到70倍的人口比透析一般的同龄群体(8]。
在过去的10年中,一些研究指出,血管钙化是一个透析人群的心血管疾病的主要原因。在CKD患者中,高水平的血浆钙、血清磷、甲状旁腺素在心血管疾病的发病机制发挥重要作用[9]。纳斯里等。10]分析了甲状旁腺素对心肌的影响函数。在他们的血液透析患者的横断面研究,他们认为过度的甲状旁腺素在LVH的发展发挥了重要作用,减少左心室射血分数。在长达十年的回顾性研究中,戴秉国等人发现了一个严重LVH ESRD患者的患病率52%。Ha et al。11进一步扩展LVH与CKD之间的联系,找到一个同心和偏心predialysis患者LVH的流行率87%。福利等人证实了在长达十年的前瞻性研究,结果发现,80%的433名患者开始透析了超声心动图LVH。高甲状旁腺素之间的关系和LVH回顾性研究,进一步探索Goto et al。12)确定甲状旁腺切除术在CKD患者先进船期导致显著改善左心室射血分数,和功能。高磷血症和高钙血症已被证明,以促进血管的钙化,心肌和心脏瓣膜。血管钙化表现在减少血管壁弹性,内中膜层厚度增加,和增强的脉搏波速度与LVH-and发生增加透析病人的严重程度与non-CKD病人。
患者出现广泛的内侧钙化,导致动脉硬化和高发病率和死亡率的增加由于心血管事件(13]。各种危险因素与血管钙化在透析病人(时间在透析,尿毒症毒素,糖尿病史,炎症),但是在骨矿物质代谢异常的关系可能发挥重要作用[14]。事实上,升高血清磷酸盐、磷酸氢钙产品,和甲状旁腺素水平有助于血管钙化,尽管他们的角色不完全理解15,16]。
海拔血清磷酸和磷酸氢钙产品的水平可能会加剧尿毒症人群的心血管事件,通过累进增加钙沉积在冠状动脉和心脏瓣膜(8]。此外,对含钙磷酸盐粘结剂能增加钙负载(17]。在血液透析的儿童和年轻人,古德曼et al。18]显示冠状动脉钙化之间的相关性被电子束ct (EBCT)和年透析,血清磷、磷酸氢钙产品的水平,和每日摄入的钙。此外,实验观察尿毒症大鼠(19,20.),在透析病人21)表明,钙和磷酸aluminium-free粘合剂,Sevelamer HCl,减少心血管钙化的发展观察对照组治疗钙基磷酸盐粘结剂(20.]。
2。Paricalcitol CKD-MBD预防和治疗的作用
预防和治疗的船期一般需要控制磷酸和1,25 (OH)2在血清D水平。磷酸磷酸水平通常控制通过减少饮食摄入量,透析,通过使用phosphate-binders。1,25 (OH)2D有效地抑制甲状旁腺素的生产和提高骨骼组织学在一些病人22]。
治疗使用1,25 (OH)2D在CKD主要旨在提高肠道吸收的钙,防止骨软骨病和控制甲状旁腺功能。然而,其他器官的功能表达VDR,肾脏、胰腺、心肌,睾丸,维生素D可能提高了管理。1,25 (OH)2D抑制影响甲状旁腺素合成和甲状旁腺增生成立于慢性肾病。维生素D类似hypercalcemic较低和hyperphosphatemic活动,现在可以作为一种有效的替代,25 (OH)2D治疗。此外,正常血清25 (OH) D的预防或治疗相关的船期,由于25 (OH) D的能力来支持肾1α羟化酶活性或活性维生素D的合成代谢产物不同于1,25 (OH)2D。
临床血清磷酸浓度的目标,提出了钙和甲状旁腺素在2003年提出的指导方针肾透析结果质量倡议(K / DOQI)工作组(23]。甲状旁腺素的血浆浓度增加的目标根据肌酐清除率因为病人发展进步组织抗甲状旁腺素解释为减少甲状旁腺素受体的表达,1,25 (OH)2缺乏或胰岛素抵抗D [24,25]。低钙浓度的目标旨在避免x钙超载和过高的钙磷酸盐产品。
特定骨并发症的治疗与维生素D代谢产物发生过度抑制甲状旁腺。中定义的K / DOQI指南,甲状旁腺素浓度的目标是150年晚期CKD - 300 pg / mL。新的K / DIGO准则提出了一种新的目标血清甲状旁腺素水平(26),但如果循环甲状旁腺素抑制如下这些限制的值,骨细胞变得静止和骨重建远放缓27]。这些功能的组织学模式改变是衰弱的骨骼疾病,特点是减少数量的骨细胞,骨代谢活动,减少骨形成率(25]。衰弱的骨疾病的机制尚不清楚。衰弱的骨病的临床后果可能骨折风险增加而与骨质疏松的关系仍在讨论(28]。相反,软骨病可能出现的1,25 (OH)2D缺乏,尽管铝的毒性作用软骨病的超载一直是最常见的原因透析人口直到几年前(29日,30.]。
几个新开发了维生素D类似物和调查的基本原理治疗继发性HPT的风险降低高钙血症和高磷血症在慢性肾病患者。维生素D类似维生素D的变量关联的组件系统,包括维生素D-binding蛋白质和核。一些影响基因组,通过结构的变化介导的配置复合维生素D-VDR或亲和力的复合维生素D-VDR关键响应元素在不同的目标基因。目前3维生素D类似物被批准用于CKD患者二级HPT在美国,1,25-dihydroxy-22-oxavitamin D3(10月22-oxacalcitriol) 1 25-dihydroxy-19-norvitamin D2(19-norD2、paricalcitol)和1α-hydroxyvitamin D2(1αOHD2)。
三个相同,12周的研究确定paricalcitol安全有效抑制78 HD患者的血清甲状旁腺素水平没有明显增加血清钙和磷的水平。iPTH下降百分比是60%,钙含量略有上升,但仍在正常范围内。磷酸盐的变化从基线到研究结束时没有显著不同paricalcitol治疗组和安慰剂治疗组。
首先,马丁et al。31日]报道的结果1年164年paricalcitol HD患者的治疗。Paricalcitol迅速抑制甲状旁腺素,意味着iPTH达成目标150 - 300 pg / mL的5月。此外,19-norD2有最小影响钙和磷酸盐。大部分(70%)的血钙过多(> 11.5 mg / dL)发生了所以当iPTH抑制低于150 pg / mL。
第二,马丁12周的研究等。32)抑制甲状旁腺素和钙/磷相比结果当125 HD患者给予剂量paricalcitol是基于病人的干重或iPTH的血清水平。两个方案都有效地降低iPTH的目标连续四个星期基线的30%或更大的削减。患者给药方案基于iPTH水平达到了这个目标显著快于那些体重依赖型剂量方案(31日和45天,)。没有血钙过多发生在两组的发生率。
第三,Llach yudd [30.]证明19-norD2有效地抑制甲状旁腺素在37个高清calcitriol-resistant病人。这个研究表明,使用3微克每1微克paricalcitol骨化三醇病人之前收到(1:3比)导致的下降意味着iPTH从836年到341 pg / mL后2个月。显然上述研究建立,19-norD2快速抑制甲状旁腺素无显著差异在高磷血症和高钙血症的发生率与安慰剂相比。
Paricalcitol也直接与骨化三醇在国际研究涉及HD 263的病人。本研究表明,从基线paricalcitol iPTH减少50%或更多,这样做大大高于骨化三醇。病人接受paricalcitol明显减少持续的高钙血症和/或增加Ca×P产品(33]。此外,历史研究调查了67399名患者的记录已经完全与骨化三醇或paricalcitol治疗。患者评估在两年的时间里,直到发生下列之一:死亡,一个切换到另一个维生素D配方,肾移植,或者转移到另一个设备。本研究显示出统计上的显著差异在存活率赞成paricalcitol骨化三醇(34]。此外,在病人服用19-norD2降低住院率为观察(35]。这些发现将需要支持的前瞻性试验之前确定的结论。
paricalcitol的低calcemic效应的机制是由于减少刺激肠道钙运输蛋白(如calbindin,猫和PMAT)与骨化三醇相比,(36,37)因此赋予一个选择性激活函数(38]。
无处不在的VDR在许多组织,难怪的VDR是多方面的角色在提供的修复反应。选择性VDR活化剂对血管钙化的影响是多方面的,体内和临床结果显示变量结果根据临床情况和剂量的VDR激活管理(39]。尽管VDR激活可能减轻uremia-induced动脉钙化的影响,新兴数据支持VDR激活的潜在作用预防或改善动脉粥样硬化的发病机制。
这些是很多很多的例子选择性VDR活化剂对心血管结构和功能的影响,如果证实在人类,有可能改善临床结果在CKD-MBD(图1)。
低或临床相关的剂量的VDR活化剂与沉积的钙减少和改善治疗结果,而高剂量可能会诱发血管钙化。28-week-old老鼠、相关剂量骨化三醇治疗和paricalcitol减少主动脉钙含量和主动脉osterix基因表达,Msx2,核心绑定系数(α)1 (Cbfa1 / Runx-2)和骨钙素标记血管钙化的进展;当剂量的升高1、25 d或paricalcitol实际上刺激血管钙化(40]。在尿毒症的老鼠的一项研究中,doxercalciferol产生显著增加主动脉钙化主动脉Runx2的信使rna和蛋白质表达和骨钙素,而对这些端点(paricalcitol没有影响41]。
VDR激活已被证明有许多潜在的改善对钙化的抑制剂和诱发者的影响。的VDR活化剂抑制钙化诱发I型胶原蛋白,骨涎蛋白,il - 1β和肿瘤坏死因子(TNF)α,以及骨形成蛋白(BMP) - 2 (42]。此外,钙化抑制剂矩阵杯子蛋白质(MGP),骨桥蛋白和骨钙蛋白是调节了VDR活化剂处理(43]。这同样适用于IV型胶原蛋白。
VDR激活对心血管的影响结果的另一个假设的机制是一个不适当的激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城),起着核心作用的调节血压、电解质,和体积内稳态和可能代表一个主要危险因素高血压、心脏病和中风。临床研究结果表明逆循环维生素D水平与血压之间的关系和/或血浆肾素活性(44]。
3所示。结论
现代的策略来防止船期CKD患者给予维生素D替代疗法极大的相关性。健全的方法治疗需要考虑许多因素,包括慢性肾病阶段,潜在的肾疾病,循环甲状旁腺素的水平,血清骨状况、存款,维生素D和钙和磷酸盐的水平。维生素D替代疗法的目的是防止船期CKD的早期阶段,因为一旦甲状旁腺增生、骨营养不良发展,他们不能完全恢复。因为研究者主要集中他们的注意力在透析患者,不幸的是,很少有研究分析的结果在nonuremic维生素D治疗病人。
船期现在改变的治疗策略。选择性VDRAs的可用性可能保证抑制甲状旁腺腺对钙和磷酸盐水平较低的影响,或许可以减少透析病人的死亡率。Paricalcitol选择性VDRA有轻微影响血清Ca和P水平。Paricalcitol轰隆的用于透析病人的疗效和安全性的船期在这个人口的治疗和预防。最近的研究表明,治疗paricalcitol注入与改善生存,更少的住院治疗,以及更短的住院HD患者与骨化三醇相比,即使前瞻性临床试验正在进行。此外,受试者在高清没有收到活性维生素D有更高的全因死亡率和心血管受试者相比,接受任何形式的活性维生素D。