(Pro)肾素受体在肾和疾病发展

文摘

肾素-血管紧张素系统(RAS),血压的关键调节器和液/电解液内稳态,在肾脏发展发挥了至关重要的作用。所有组件的RAS表达在发展中后肾。此外,突变基因编码组件RAS的老鼠和人类与广泛的先天性畸形的肾脏和泌尿道(CAKUT)。这些形式的CAKUT包括肾乳头发育不全、肾盂积水,重复收集系统,肾小管发育不全、肾血管异常,异常glomerulogenesis。新兴的证据表明,(pro)肾素受体(PRR), RAS小说的组成部分,对于合适的肾脏发育是至关重要的,异常PRR信号是导致心血管疾病和肾脏疾病。介绍RAS肾脏发展的作用,凸显出新兴见解的细胞和分子机制PRR可以调节这个关键形态形成的过程。

1。介绍

1.1。肾脏发展的简要概述

在胚胎形成过程中,尿管(ND)从中间中胚层形成胚胎(E)天E22人类和老鼠E8 [1]。ND尾延伸和诱发邻近中间中胚层形成两种暂态肾脏,前肾和中肾。前肾退化的哺乳动物,而中肾渐开线的雌性,但引起男性生殖器官1]。人类在第五周妊娠(老鼠E10.5),尾部分和形式的上皮结果输尿管的芽(乌兰巴托)。后肾的肾起源于两个胚胎组织:乌兰巴托和后肾间质(毫米)2,3)(图1(一)-1(d))。乌兰巴托生长从ND,拉长,侵入MM,然后反复分支在肾间质形成内收集系统(输尿管,骨盆、花萼和收集管)(3- - - - - -5]。线性阵列内(骨髓)收集管道收敛集中形成了乳头。远端输尿管随后把从ND保险丝与膀胱来源于泌尿生殖窦(数字1(e) -1(g))6,7]。终端乌兰巴托提示诱导周围MM-derived肾元祖细胞凝结,然后分化成肾元(从肾小球到远端小管),从而形成后肾的肾(数字1(一)-1(d))3,4]。

图1

GDNF c-Ret, 肾小球滤过率(GFR)α1 82年 的示意图表示正常肾脏和泌尿系统的发展。(一):入侵后肾间质(MM)输尿管的芽(乌兰巴托)妊娠引起的周5 - 6 MM细胞聚集在乌兰巴托小费。(一)(c):从乌兰巴托结果尿管(ND),随后的迭代分支(分支形态发生),和周围的MM细胞连续缩合新兴乌兰巴托提示诱导,主要是由相互之间的交互glial-derived神经营养因子(),其受体和coreceptor。(b): MM细胞总量进行mesenchymal-to-epithelial转换(遇到)形成肾三十六妊娠囊泡(RV)周。(c):房车拉长沿着proximal-distal轴形成comma-shaped然后s形肾元。远的s型肾元融合与UB-derived收集管道,而肾小球近端结晶形式。内皮细胞迁移到近端裂。乌兰巴托分支发生在周妊娠第6 - 22。形成新生肾元及其模式发生在妊娠的周三十六。(d):模式s型肾元,乌兰巴托导致形成成熟的肾元包含glomerulat毛细血管丛,足细胞,近端小管,亨利循环,远端小管和集合管。(e)。输尿管成为专利和常见的ND (CND)保险丝和泄殖腔周妊娠4 - 5。(f):细胞凋亡的CND占输尿管的定位(来自近端乌兰巴托)邻近的泌尿生殖窦妊娠的周5 - 6。 (g): Ureter fuses with the bladder by 6 weeks of gestation (with kind permission from Springer Science + Business Media: [])。有关详细信息,请参阅文本。

1.2。Wnt信号后肾的肾发展

后肾的肾发展取决于相互交互的转录后肾间质中表达和生长因子、基质和乌兰巴托(3,8,9]。无翼(实际上wnt)是肾脏分泌的糖蛋白基本的发展。卷曲的Wnt细胞外配体结合域(Fz)七转移膜域受体和,在某些情况下,低密度脂蛋白(含)5和6 coreceptors激活不同的细胞内的信号级联(10- - - - - -12]。Wnt信号调节后肾的肾的发展通过规范或不在经典里的信号通路13]。绑定的Wnt受体导致积累β连环蛋白在细胞质中紧随其后的是易位与t细胞细胞核和交互因子/ lymphoid-enhancing因子(Tcf (Lef)家族转录因子调控基因的转录(14]。此外,β连环蛋白的重要组成部分,是信息和粘合连接处并且与肌动蛋白细胞骨架相互作用[15]。经典之中Wnt信号通路由平面细胞极性/聚合扩展(卡式肺囊虫肺炎/ CE)通路和Ca^{2 +}释放通路(13]。卡式肺囊虫肺炎控制极化平面内的细胞组织,而CE指导夹层的细胞上皮表形成一个更长更窄条的组织16]。几个实际上wnt表达在离散域的发展中老鼠肾脏和适当的后肾器官形成中发挥重要作用。Wnt6,Wnt7b,Wnt9b,和Wnt11表达在乌兰巴托17- - - - - -19]。Wnt4毫米和表达吗Wnt2b在皮层基质17,20.]。实际上wnt后肾中表达的Wnt2b,Wnt4,Wnt7b,和Wnt9b激活规范的途径。Wnt信号对乌兰巴托至关重要分支,nephrogenesis和髓模式。现有资料表明,乌兰巴托信号通过分泌Wnt9b MM,可溶性生长因子,它的行为通过规范化β连环蛋白的诱导表达纤维母细胞生长因子8 (FGF8),LIM同源框1 (Lhx1),Wnt4在MM (18,21]。反过来,Wnt4诱发MM细胞发生mesenchymal-to-epithelial转化(满足)和分化成肾元上皮细胞(21]。的基因失活Wnt9b或Wnt4在老鼠身上导致逮捕nephrogenesis在肾泡阶段,和不足Wnt9b导致严重的缺陷在乌兰巴托分支(18,21]。UB-specific失活的β连环蛋白,中央规范化的效应Wnt信号通路,使异常乌兰巴托分支和过早在肾集合管细胞的分化和结果hypodysplasia [22,23]。除了指挥乌兰巴托分支和nephrogenesis通过规范化的途径,Wnt9b行为通过在经典之中Wnt通路诱导卡式肺囊虫肺炎UB-derived收集管道。现有证据表明,纵向的细胞分裂(OCD)导致收集管伸长直径不改变。条件中收集导管扩张形成囊肿(如多囊肾疾病),强迫症是随机的,导致进步增加收集管直径(24]。老鼠缺乏Wnt9b展览扩张收集管道,集合管细胞的异常的强迫症和发展产后肾囊肿(25]。Wnt7b突变小鼠肾髓质不形式和乳头26]。这些缺陷可能是由于异常的强迫症和降低髓集合管细胞的生存26]。

2。肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节中起着基础性作用动脉血压、流体/电解液内稳态,肾脏发展(27]。在RAS,肾素血管紧张肽原劈开(AGT)生成和我(Ang -(1 - 10))(图2)。和我转换了血管紧张素转换酶(ACE)和II [Ang -(1 - 8)],最强大的效应肽激素的RAS (28- - - - - -30.]。Angⅱ行为通过两个主要G protein-coupled受体(GPCR):₁R和在₂R (29日]。大多数hypertensinogenic和sodium-retaining Angⅱ归因于在行动₁R (31日]。形成鲜明对比₁R,在₂R引发血管舒张,促进肾钠排泄,抑制系膜细胞增殖(32- - - - - -34]。ACE2的同系物ACE大量表达在肾脏和行为平衡王牌活动通过促进Angⅱ降解血管舒张药肽Ang - (1 - 7)35,36]。Ang -(1 - 7)的行为通过GPCR的Mas编码马斯protooncogene反对和ii₁R-mediated效应(37,38]。肾素是合成球旁细胞的传入小动脉肾preprorenin [39]。人类肾素基因编码preprorenin位于染色体1 (40]。乳沟的23个氨基酸的羧基末端信号肽preprorenin生成prorenin。Prorenin然后转化为活性肾素由解理43-amino酸氨基端prosegment蛋白酶(41,42]。肾脏分泌肾素和prorenin末梢循环。等离子体水平的prorenin大约10倍高于肾素(43]。

图2

肾素-血管紧张素系统。Ang:血管紧张素ⅱ。王牌:angiotensin-convertin酶,ACE2:血管紧张素转换酶2,AMPA:氨基肽酶a .详情请参阅文本。

除了裂开AGT,肾素结合(pro)肾素受体(PRR) [44,45]。PRR蛋白是一个七转移膜域受体编码的ATP6AP2(ATPase-associated实验研究)/PRR基因(后来称为PRR在人类()位于X染色体上44]。PRR蛋白存在于三种形式:(1)一个长篇35-39 kDa形式组成的三个领域:细胞外,一个跨膜和细胞质,(2)一个28 kDa可溶性血浆和尿液中发现,和(3)截短形式含有跨膜和胞质域(42,45]。除了蛋白水解激活通过乳沟prosegment的蛋白酶,prorenin可能激活绑定PRR和发生构象变化,不需要去除prosegment [44]。

2.1。表达式的RAS组件在发展中后肾

RAS的发展后肾表达的所有组件(46- - - - - -48]。胎鼠肾脏,肾素mRNA E14.5上首先发现原位杂交在几个分散的病灶细胞(46]。E15.5,肾素是广泛表达于肾动脉的分支、interlobar,弓状动脉。在人类肾、肾素血管极的信使rna检测肾小球和动脉位于肾小球(旁边48]。与胎儿成熟,肾素表达转向成熟的本地化的球旁细胞(46,48]。在肾素兄弟记者老鼠的研究已经证明renin-producing细胞可能源自发生在E11-E12间质血管发展(49]。个体发生学研究已经证明,肾肾素合成高度激活的啮齿动物在产后早期发展(47]。因为免疫反应性的Angⅱ水平在胎儿和新生儿高于成年小鼠肾脏(50,51),肾素被认为是Angⅱ代的病原因素在后肾的发展。在成年大鼠肾、PRR mRNA和蛋白表达在收集管和远端肾单位(52]。CD, PRR丰富类型间细胞,它的顶端表面colocalizes与空泡的H⁺atp酶(52]。此外,PRR免疫反应性也发现在足细胞,肾间质、血管平滑肌、内皮细胞(53- - - - - -55]。尽管PRR表示非洲爪蟾蜍前肾(56),的表达PRR基因和PRR蛋白质后肾的发展还有待确定。

2.2。药理效应或肾脏发展RAS基因中断

治疗与血管紧张素转换酶抑制剂或几个动物或人类₁R拮抗剂在怀孕或产后metanephrogenesis导致肾组织发育不良(57]。肾小球的数量和规模,减少延迟在glomerulogenesis,减少肾动脉的数量和长度伴随着动脉增厚,管状扩张和发育不全的乳头是观察(58]。血管紧张素转换酶抑制剂和肾毒性影响在₁R人类的对手包括羊水过少,无尿症(59,60]。AGT- - - - - -,肾素- - - - - -,王牌,或在₁R有缺陷的小鼠表现出几乎相同的表型特点是血管增生,肾盂积水,发育不全的髓质,乳头61年- - - - - -66年]。在功能上,肾素- - - - - -,王牌- - - - - -,在₁R零动物polyuric能力,降低集中尿液(63年- - - - - -65年]。删除的在₂R老鼠导致异位乌兰巴托崭露头角的尿管,重复收集系统和肾盂积水(67年]。突变基因编码的AGT,肾素,王牌,或在₁R在人类与肾小管发育不全(RTD) [68年,69年]。肾脏的患者RTD证明减少数量的近端小管,倒塌的收集管道,扩大肾小球,动脉增厚(69年]。试图生成基因敲除小鼠与全球删除的Prr失败(70年]。尽管这观察排除了到目前为止确定的特定角色PRR肾脏器官形成,这也表明PRR在开发过程中至关重要。有针对性的失活Prr基因在小鼠心肌细胞心脏组织纤维化,导致心肌细胞凋亡和死亡的前几周内产后生活从心脏衰竭71年]。

2.3。PRR的下游信号通路

尽管PRR没有内在的激酶活性的胞质域(48),在体外研究表明绑定的PRR肾素或prorenin导致激活增殖作用(MAP)激酶如Erk1/2或p38在肾间质和血管平滑肌细胞(VSMC)和磷脂酰肌醇诱导磷酸化3-kinase / Akt (PI3K / Akt)在人类胚胎肾细胞(HEK293T) (72年,73年]。PRR在Erk1/2磷酸化的影响在人类单核细胞是独立于Angⅱ或transactivation EGF受体(74年]。相比之下,感应Erk1/2和一种蛋白激酶磷酸化的重组在培养鼠鼠prorenin VSMCs Ang二世无关,但依赖磷酸化的表皮生长因子受体(75年]。因为这些变化是阻塞的PRR核,EGF受体的激活,Erk1/2, Akt VSMC取决于PRR。的重要性PRR-dependent Erk1/2激活大脑发育明显的观察hypomorphic突变PRR是导致缺乏Erk1/2磷酸化和x连锁的发展在人类精神发育迟滞(76年]。

2.4。角色的PRR肾脏和心血管疾病

直接PRR在肾损伤的病理作用和心血管疾病的发现表明了肾小球硬化症、蛋白尿、高血压与无处不在的转基因老鼠超表达的人类PRR(表1)[91年]。有针对性的过度Prr大鼠血管鼠标的控制下平滑肌肌球蛋白重链基因导致轻度高血压后6个月的年龄(77年]。虽然转基因prorenin过度,PRR主要配体,在老鼠身上不会引起肾纤维化,导致心肌肥大,蛋白尿和高血压(92年,93年]。感兴趣的,因为高血压是由ACE抑制,这可能是由于增加的形成和二世(92年,93年]。Double-transgenic老鼠过多表达人类prorenin在肝脏和心脏血管紧张肽原显示增加选择性和我的内容(但不是血浆)而single-transgenic老鼠(94年]。这些结果表明,循环prorenin被组织,它可以为当地和肽的合成和组织损伤。PRR mRNA和蛋白的表达增加心肌和肾小管,VSMC,内皮细胞与充血性心力衰竭大鼠由于冠状动脉结扎54]。此外,治疗自发性高血压大鼠(月)的合成肽块prorenin绑定PRR减少肾和心脏纤维化78年,95年]。这些数据表明,PRR可能导致心脏衰竭和肾组织损伤的发病机制。PRR的一个重要的角色在高血压的发病机制支持人类发现的多态性PRR与高血压相关基因在男性(IVS5 + 169 c > T)和左心室肥大的女性(+ 1513 G >) (80年,81年]。

尽管罕见的人类高血压或CAKUT由于单个基因的突变,基因因素的贡献在绝大多数科目与高血压或CAKUT仍然未知82年,96年]。如果常见疾病如高血压或nonsyndromic CAKUT病例是由于多个基因变异影响小,大型研究样本才能识别它们。在过去的几年里,几个全基因组关联研究(GWAS),在成千上万的常见疾病协会的遗传变异进行了分析,确定了重大协会有限数量的基因与原发性高血压(97年]。还需要进一步的研究来了解涉及基因导致原发性高血压等一个复杂的多因素疾病。尽管识别重要的协会高血压的变体肾素,王牌和AGTR1基因研究朱et al。98年),RAS gene-association研究的结果不一致(99年]。CAKUT,广泛的表型的肾系统异常和可变性genotype-phenotype相关证明CAKUT的发病机制是一个复杂的过程,取决于许多因素的相互作用[82年,One hundred.]。很可能well-powered研究利用总人类外显子组捕获和下一代测序将导致CAKUT识别单基因缺陷。

2.5。角色在肾脏PRR发展潜力

PRR可能调节肾脏发展的机制可能涉及基因或转录因子的表达变化后肾器官形成的关键,物理PRR和其他受体之间的相互作用或蛋白质在肾个体发生学或函数建立角色,激活细胞内信号通路,或其他机制(图3)。

图3

通过 16 25 79年 c - kit 通过 73年 83年 84年 52 72年 73年 75年 85年 87年 β 连环蛋白 受潮湿腐烂 22 23 56 ⁺ β 56 88年 89年 90年 提出调解机制的影响(pro)肾素受体(PRR)后肾的肾的发展。(一):PRR和Wnt受体相互作用使卷曲(Fz)调节极化和夹层的收集管(CD)细胞平面细胞极性(PCP) /聚合扩展(CE) Wnt信号通路,,]。(b): PRR可以通过(1)抑制调节乌兰巴托分支转录早幼粒细胞锌指转录因子(PLZF) [,,)(2)诱导Erk1/2, PI3K / Akt或表皮生长因子受体(EGFR)磷酸化,,,,- - - - - - - - - - -- - - - - - - - - -- - - - - -- - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -),(3)与LRP5/6 Wnt coreceptor导致激活- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -和基因表达(,,]。(c): PRR与LRP5/6和V-ATPase形成一个复杂的等离子体膜。内吞作用后,V-ATPase生成一个梯度的H离子对LRP5/6磷酸化,激活至关重要连环蛋白(]。V-ATPase刺激Notch信号(]。足细胞的行为来定义和近端肾小管细胞命运(和调节CD细胞的分化]。

2.5.1。与早幼粒细胞锌指转录因子的交互(PLZF)

PLZF是一个属于POZ /核磷锌指转录因子家族和编码Zfp145基因。Zfp145空的老鼠表现出异常的表情Hox基因、肢体缺陷和轴向骨骼模式,而这些小鼠的肾脏表型没有描述(101年]。几个观察支持PLZF肾脏发展的潜在作用。例如,Hox(Hox11)基因是必要的指定后肾的肾身份从中间中胚层102年]。急性早幼粒细胞白血病患者,与视黄酸受体PLZF保险丝α(RARα)和招聘组蛋白脱乙酰酶1 (HDAC1)呈现视黄acid-target基因对维甲酸,积极形式的维生素A (103年]。HDAC1和视黄酸胚胎发展至关重要。的基因失活HDAC1在小鼠胚胎杀伤力的结果E10.5由于扩散严重缺陷104年),而RAR突变小鼠显示肾发育不良(105年]。关于RAS, HDAC抑制活动诱发肾素表达在胚胎肾106年,107年]。在HEK293细胞PRR和PLZF蛋白相互作用在体外(73年]。此外,治疗HEK293细胞与肾素导致核易位PLZF PLZF紧随其后的是招聘的推动者PRR和PI3K-p85α基因。这就导致镇压PRR转录和感应PI3K基因表达(73年]。值得注意的是,抑制PI3K / Akt块乌兰巴托分支glial-derived引起的神经营养因子(GDNF) /重新安排在转染(Ret)中的一对或Angⅱ(85年,86年]。

此外,PLZF抑制转录c - kit在CD34⁺造血祖细胞(HPC)和spermatogonia [83年,108年]。功能上,增加c - kit表达式来维持这些细胞的分化是必要的。Zfp145空的老鼠表现出损耗的增殖在睾丸精原舱由于管制的表达c - kit控制自我更新和分化之间的平衡精原(108年]。c - kit是受体酪氨酸激酶(RTK)干细胞因子(自洽场),HPC扩散的关键调节器,生存和分化(83年]。值得注意的是,c - kit表示发展中后肾间质细胞和发病机制(84年]。此外,拮抗作用c - kitRTK活动抑制乌兰巴托分支,降低肾单位的数量和肾发病机制84年]。自从PLZF压制c - kit表情,PLZF损失会导致分化的失调c - kit艾滋病患者肾间质细胞的祖细胞,导致肾hypodysplasia。

2.5.2。互动与规范化Wnt /β连环蛋白信号

另一个机制PRR可能控制后肾的发展是按规定的规范Wnt /β连环蛋白信号。抑制的PRR由小型抑制RNA (siRNA) HEK293T细胞在体外或由PRR反义吗啉代在非洲爪蟾蜍胚胎在活的有机体内减少荧光素酶记者活动刺激规范Wnt信号(56]。PRR Fz8结合和LRP6 HEK293T细胞的转染PRR表达载体。激活LRP6和β连环蛋白信号依赖于细胞外,但不是在细胞质或跨膜域的PRR56]。鉴于规范Wnt信号后肾器官形成的关键(22,23),可想而知,PRR和LRP6之间的直接相互作用中发挥着重要作用的激活规范Wnt信号通过β连环蛋白调节肾脏发展。这可能是由突变的观察LRP4,这是众所周知的,对抗LRP6-mediated激活规范Wnt信号,与人类CAKUT Cenani-Lenz综合症(人类# 604270)109年]。

2.5.3。与经典之中Wnt / PCP信号的交互

除了它的功能规范Wnt信号,PRR调节Wnt / PCP的经典之中Wnt信号通路。治疗非洲爪蟾蜍胚胎与反PRR吗啉代导致身体短轴和一个更广泛的表达域脊索的标记Xnot受损的收敛的特征扩展运动(79年]。异常的收敛扩展(横向夹层)的收集管和肾小管细胞可能导致多囊肾病(25]。此外,果蝇PRR和Fz HEK293T细胞生化反应相互作用[79年]。的果蝇Fz受体为卡式肺囊虫肺炎是必需的。总的来说,PRR介导Wnt /卡式肺囊虫肺炎和Wnt /β连环蛋白信号通路。这些影响肾素(PRR是独立的56,79年]。

2.5.4。与V-ATPase交互

PRR可能调节肾脏开发或功能通过V-ATPase(图3)。V-ATPase multiprotein复杂局部肾细胞内细胞器和质膜的夹层的集合管细胞。它的主要功能是泵质子促进内吞作用[110年]。突变基因编码kidney-specific亚型B1或A4 V-ATPase人类负责遗传形式的远端肾小管酸中毒、疾病特点是高H⁺血浆浓度由于受损的肾排泄的酸(111年,112年]。V-ATPase开发关键作用是明显的观察到的突变基因编码的子单元C或D V-ATPase导致小鼠胚胎死亡率(113年,114年]。突变子单元B1或A3老鼠的V-ATPase导致代谢性酸中毒和骨硬化病,分别为(115年,116年]。可变性在缺陷中观察到这些老鼠表明不同亚基的V-ATPase有不同的功能和子单元A3, A4, B1可能重要的骨重塑或集合管细胞的分化参与体内酸碱平衡。

在体外研究表明,内生PRR结合内生V-ATPase子单元ATP6V0D1和ATP6V0C HEK293T细胞(56]。注入的显性负V-ATPase单元E非洲爪蟾蜍胚胎加强与反prr吗啉代抑制Wnt信号。的磷酸化LRP6与LRP6激活,抑制在鼠标P19胚胎性癌细胞治疗PRR——或者V-ATPase核(56]。这些发现表明PRR和V-ATPase交互抑制Wnt信号的功能非洲爪蟾蜍胚胎发育在活的有机体内。

基因的失活Prr在小鼠心肌细胞减少V-ATPase V (O)亚基的表达,导致细胞内的脱氧囊泡(71年]。因此,PRR也是必不可少的空泡的H⁺atp酶在小鼠心肌细胞组装在活的有机体内。突变VhaAC39V-ATPase亚基,在果蝇与Notch信号的损失(88年]。配体与受体结合切口诱发蛋白水解的乳沟和释放胞内域的切口进入细胞核调节目标基因的表达。Notch信号在鼠标后肾的发展产生双重职能。活动定义了足细胞和近端肾小管细胞命运在分割的s形的身体89年]。收集管,切口行为增加的比率principal-to-intercalated细胞和调节尿浓缩能力(90年]。因此,Notch信号所需的主要细胞的分化和功能成熟小鼠肾集合管。突变Notch2在人类导致Alagille综合症(人类# 610205)117年]。肾在Alagille综合征的特点是hypodysplasia表型。由于PRR是最丰富的在顶端表面收集管的插入细胞类型,与空泡的colocalizes H⁺腺苷三磷酸酶,在大鼠(52、PRR可能以自分泌的方式调节H⁺交通工具。后肾的发展期间,PRR可以促进分化的H⁺在收集管分泌细胞间。PRR位于顶端膜间细胞可能被激活以旁分泌的方式由相邻prorenin释放主要细胞(118年]。额外的证据表明细胞内酸化调节调解Wnt信号提供的观察Nhe2钠/质子交换器在果蝇和人类的同系物NHE3基因相互作用,Fz受体调节Wnt / PCP信号(119年]。在一起,这些发现表明,与V-ATPase PRR相声renin-independent时尚管理规范化Wnt /β连环蛋白和经典之中Wnt / PCP信号。

2.5.5。调节细胞内信号通路后肾的肾发育的关键

另一种机制,通过这种机制PRR可能调节后肾的形态发生通过激活下游信号通路如PI3K或Erk1/2 [72年,73年]。这种可能性是由Erk1/2磷酸化的衰减PRR核在收集管/远端小管血统Madin-Darby狗肾细胞(MDCK)在体外(52]。Erk1/2 PI3K在肾脏发展发挥重要作用研究结果表明,抑制Erk1/2减少乌兰巴托分支(120年)和对抗的PI3K / Akt块定向迁移受潮湿腐烂转染MDCK细胞的反应GDNF在体外(85年]。关键作用的GDNF和Ret在乌兰巴托形态发生明显的发现有针对性的失活GDNF或受潮湿腐烂在老鼠身上结果最频繁在双边肾发育不全(由于乌兰巴托的失败结果121年,122年]。值得注意的是,EGF受体的酪氨酸磷酸化和PI3K / Akt激活和Erk1/2也是必不可少的Ang II-induced乌兰巴托分支(86年,87年]。

3所示。结论和观点

PRR正成为潜在关键球员后肾的肾的正常发展。它变得明显,PRR进化保守的角色在弥合V-ATPases规范化和经典之中Wnt信号。代理通过这些或其他细胞内途径(例如,Erk1/2 PI3K)、PRR可能调节分割的近端肾单位和直接的功能成熟UB-derived收集管道。尽管已经取得了显著的进展在定义PRR和特定的潜在作用的贡献PRR-dependent信号转导后肾的发展,进一步的证据支持的直接作用PRR后肾的器官形成是必需的。的角度是什么系统范围的方法理解PRR在肾脏器官形成的作用?在这方面,新的基因的应用工具,如有条件/组织特异性基因淘汰赛,遗传谱系追踪和荧光在活的有机体内记者的细胞信号,全基因组的基因调控网络分析(包括表观遗传调控)控制肾脏发育的不同方面(例如,微阵列,ChIP-Seq)应该在理解的分子机制提供了重要的见解PRR可能直接和异常后肾的肾的正常发展。定义分子畸变导致CAKUT突变的动物和人类PRR会发现生物标志物可用于早期诊断或预防肾系统异常的孩子。最后,建立共享大型biorepositories CAKUT表型的患者包括广泛分子、遗传、临床和转化研究将定义相关的突变PRR、配体相互作用的基因。我们理解的进化完整的细胞和分子机制PRR控制后肾的肾发展可以提供目标提高儿童CAKUT的诊断和预防。

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