纤维母细胞生长Factor-23和矿物质代谢之间的关系在慢性肾脏疾病

文摘

纤维母细胞生长因子(FGF) 23日是一个最近发现的磷酸氢钙代谢的监管机构。FGF-23似乎减少合成和加速退化,25 (OH)₂d及其辅因子克罗索,FGF-23保持血清磷水平在正常范围内通过增加肾磷酸盐排泄。在慢性肾脏疾病(CKD), FGF-23水平升高与肾功能下降之前血清磷酸盐浓度发生显著增加。克罗索和FGF-23,受体机制,影响维生素D合成和甲状旁腺激素分泌甲状旁腺素。先前的研究显示减少FGF-23或克罗索活动之间的密切联系和血管钙化。可能FGF-23协会和左心室肥大或血管功能障碍提出了。最后,前瞻性研究表明,高血清浓度FGF-23预测疾病进展更快CKD患者不是透析维持血液透析患者死亡率增加。FGF-23可能因此被证明是一个重要的治疗CKD的管理目标。

1。介绍

纤维母细胞生长因子(FGF) 23最近发现,参与控制磷(P)和钙(Ca)代谢(1]。FGF-23 251 -氨基酸蛋白质(分子量;26 kDa)由骨细胞合成和分泌,主要造骨细胞(2]。它是由一个伴信号肽(残留上皮),一个“FGF-like序列”(残留25 - 180),和一个羧基末端扩展序列(残留181 - 251),这是独特的FGF家庭成员之间(3]。自从FGF-23低亲和力肝素,它可以分布到全身的血液和调节其系统功能(4]。

的生物活性和生理作用FGF-23 P和维生素D代谢体内最近澄清。几个动物模型过度FGF-23活动的结果在活的有机体内被迫过度表现出低磷酸盐血和P排泄增加1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)₂D] [5- - - - - -8],Fgf23敲除小鼠(KO)的特点是肾P重吸收增加,升高血清1,25 (OH)₂D浓度(9,10]。FGF-23似乎损害1的合成和加速退化,25 (OH)₂人体内25 -羟维生素D 1 D,因为肾脏的表达α羟化酶信使rna变化后1小时内注射小鼠重组FGF-23 [11]。退化的增加1,25 (OH)₂D 24-hydroxylase可能相关。重组FGF-23也有phosphaturic效应,这是由于肾P重吸收减少。FGF-23下调表达IIa和类型的IIc sodium-P转运蛋白在肾近端小管上皮细胞的顶端表面体内(11,12]。

2。测量血清FGF-23水平

完整的半衰期FGF-23在健康个体的发行量已经被估计为58分钟(13]。两个分析测量人类FGF-23商用。一个是夹心酶联免疫吸附试验对测量的长篇FGF-23使用不同的单克隆抗体检测同时出现的两个氨基(14和c端15部分FGF-23。另一个试验是c端分析识别全身和处理(大概不活跃)c端FGF-23的碎片。intra-assay变异性的c端FGF-23分析52.7俄文/毫升5%和7.2%在140.0俄文/毫升,而interassay可变性是50.9俄文/毫升5%和7.3%在153.0俄文/毫升。检测的下限是3.0俄文/毫升。完好无损的intra-assay可变性FGF-23化验是4.4%在14.6 pg / ml和2.6% 148.0 pg / ml,及其interassay可变性是6.1%在15.6 pg / ml和6.5% 166.0 pg / ml。降低检测极限是1.0 pg / ml(根据制造商的规格)。

3所示。FGF-23之间的交互和克罗索

克罗索130 kda跨膜β葡萄糖醛酸酶催化水解的类固醇β-glucuronides和Kuro-o等人在1997年被发现16]。克罗索基因表达在数量有限的组织,主要是肾脏,突变导致几乎所有器官和组织多个老龄化带来的障碍(17]。因为FGF-23-KO老鼠表现出表型类似Klotho-KO老鼠的18,19),一个共同的信号通路已经被提出。的确,FGF-23发挥其生物效应通过激活FGF受体(FGF-Rs) Klotho-dependent的方式,因为克罗索/ FGF-R复杂结合与亲和力高于FGF-23 FGF-R或独自克罗索(20.]。FGF-23而低亲和力受体以其广泛的代表性,循环克罗索的存在是至关重要的促进FGF-23其受体的结合(21]。因此,激活FGF-23受体不仅需要循环FGF-23作为配体的存在,但克罗索的存在作为一个特定的启动子的亲和力决定选择性的目标。

克罗索主要表达在肾脏,而FGF-23来自骨细胞,这功能bone-kidney轴是生理和病理的相关性。根据可用的知识,这个轴似乎发挥现行的监管Ca平衡克罗索和施加一个更具体的和直接影响P通过FGF-23体内平衡。克罗索和FGF-23,上述受体机制,影响维生素D合成和甲状旁腺激素(素分泌,在甲状旁腺都表示,这表明FGF-23可能调节甲状旁腺素分泌。支持这种可能性,获得的数据在体外表明FGF-23减少甲状旁腺素mRNA转录和蛋白质分泌剂量依赖性的方式(22]。相反,甲状旁腺素可以刺激FGF-23由成骨细胞分泌,因为FGF-23水平的啮齿动物原发性甲状旁腺功能亢进(HPT)增加,这可能是减少甲状旁腺切除术(23]。

4所示。FGF-23在慢性肾脏疾病(CKD)

阶段3 - 5 CKD患者透析患者经常出现高磷血症由于受损的肾排泄。减少1,25 (OH)₂D生产干扰这个过程。减少维生素D激活引起低钙血症和甲状旁腺素分泌增加后续维持血清钙水平正常但诱导高水平的骨代谢和高磷血症25]。

据报道,血清FGF-23水平增加肾功能下降(26,27];循环FGF-23水平的CKD患者逐渐增加肾功能下降(图1)[24]。因此猜测,CKD FGF-23水平的增加主要是由于肾清除率下降(28]。相比之下,之间没有联系FGF-23水平和肾小球滤过率被发现在慢性肾病的早期阶段,当病人normophosphatemic [28]。高磷血症与CKD最有可能触发FGF-23生产、促进肾磷酸盐排泄,反映在CKD科目的严重FGF-23水平升高。在健康受试者的研究暴露于一个增加或减少P负荷,冲突的结果关于FGF23和血清P水平之间的相关性。

CKD患者FGF-23水平增加的原因仍在调查之中。肾清除率降低,可能有终末器官抗phosphaturic行动FGF-23因为缺乏所需的克罗索代数余子式。Koh等人报道显著降低克罗索mRNA表达在肾活检标本的CKD患者(29日]。FGF-23越高水平CKD患者可能反映生理补偿稳定血清P水平随着完整的肾单位数量的下降。FGF-23增加尿磷排泄,减少胃肠道P吸收直接或间接地通过抑制1α羟化酶,减少循环1,25 (OH)₂D水平(30.]。

自从FGF23显示肾脏的表达有深远的影响1α羟化酶,过量FGF23在活的有机体内可能信号通过甲状旁腺细胞增加甲状旁腺素生产,作为反调节反馈回路的一部分保护维生素D和钙水平下降。有在活的有机体内动物模型的FGF-23超表达,它们的特点是甲状旁腺增生和增加甲状旁腺素水平(32]。更有可能的情况是,甲状旁腺素水平的增加和甲状旁腺增生中观察到这些动物被Ca-sensing受体介导,又保护系统Ca的水平,因为镇压1,25 (OH)₂D水平会导致持续的低血钙症。事实上,老鼠表达FGF-23系统性水平高(R176Q)表现出低钙血症和二级HPT的后续发展,尽管他们的甲状旁腺素水平升高可能会加剧的低磷酸盐血(33]。

5。FGF-23和血管钙化

CKD患者心血管发病率和死亡率显著高于一般人群(34]。在过去的10年中,几项研究已经指出血管钙化是心血管疾病的一个主要原因透析人群(35- - - - - -39]。CKD患者出现广泛的内侧钙化,导致动脉硬化和高发病率和死亡率的增加导致心血管事件(40]。血管钙化改变了脉动的动态,从而导致左心室负荷的增加,它的发展是最重要的因素在接受血液透析的患者左心室肥大41]。各种危险因素与血管钙化在透析病人(透析古董,尿毒症毒素,糖尿病史,炎症),但是在骨矿物质代谢异常可能发挥重要作用[42]。事实上,血清P和甲状旁腺素水平升高可导致血管钙化,尽管他们的角色不完全理解。血清P水平升高可能恶化尿毒症人群的心血管事件通过逐步增加钙沉积在冠状动脉和心脏瓣膜(43]。

Jono等人表明,P水平升高(> 2.4毫米)体外诱导平滑肌细胞(SMC)钙化(44]。P运输从细胞外到细胞室主要是由膜转运蛋白称为sodium-dependent P转运蛋白,和类型III sodium-dependent P转运蛋白,Pit-1,被发现与SMC钙化(45]。同样,增加Ca水平文化媒体的水平被认为是hypercalcemic(> 2.6毫米)会导致增加的矿化和smc表型转变[46]。高架Ca-induced矿化也依赖Pit-1。图2描绘了血管钙化的机制转换的SMC osteoblast-like细胞(31日]。

人类和动物研究显示减少FGF-23或克罗索活动之间的密切联系和血管钙化。广泛的血管钙化是观察到6周Fgf23-KO老鼠的年龄(47),有趣的是,sodium-P转运蛋白的表达NaPi2a近端小管上皮细胞是调节。此外,骨矿物质密度(BMD) Fgf23-KO小鼠明显减少。人类研究也表明减少BMD与血管钙化(48),和低BMD一直建议女性独立预测冠状动脉,更高的比传统的危险因素(优势比49]。针对的表型Fgf23 Kloth-KO老鼠,似乎在活的有机体内FGF-23-Klotho轴的失调可以导致血管钙化,可能通过影响矿物离子代谢(50]。

6。FGF-23 CKD患者的预后因子

FGF-23兴趣大增后的出版两种前瞻性群组研究FGF-23被认定为贫困的结果在CKD患者的危险因素。ArMORR研究显示高FGF-23水平开始血液透析患者1年死亡率的独立预测因素调整后血清P水平(51),在多变量调整后的模型中,受试者的FGF-23水平最高四分位数的近6倍增加的风险在受试者死亡率最低四分位数。因此,FGF-23是一个更强有力的死亡率比预测因子血清P水平。在MMKD试验(27),227例非糖尿病患者阶段1 - 4 CKD患者前瞻性随访平均53个月评估肾脏疾病的进展。Ca-P代谢评估的各种参数,FGF-23水平是一个重要的慢性肾病进展的独立预测指标(图3),它被定义为一倍的血清肌酐水平和/或终端肾功能衰竭。FGF-23水平是一个更好的结果比血清P水平,预测和Cox回归分析P水平调整FGF-23后失去了他们的预测价值。

血清FGF-23水平已报告相关独立血液透析患者的主动脉钙化指数(52]。琴等人报道之间的关联长期血液透析患者血清FGF-23水平和增加死亡率(53]。多元线性回归显示phosphatemia和血清FGF-23水平之间的相关性,证实了更高的血清FGF-23水平与死亡率之间的关系和血管钙化不管血清P水平。另一方面,稻叶型等人发现,等离子体FGF-23男性非糖尿病患者和糖尿病血液透析患者是一个独立的因素负手动脉与周围血管钙化有关,但不是在主动脉,即使调整为Ca x P产品(54]。因此,血清FGF-23水平可能会提供一个可靠的标志Moenckeberg内侧钙化的男性血液透析患者中,独立的监管FGF-23对P的影响新陈代谢,紧随其后的是这些患者的死亡率增加(55]。

7所示。结论和未来前景

FGF-23最近发现调节器的Ca和P的新陈代谢。血清FGF-23水平已报告增加慢性肾病的早期阶段,和增加可能代表一个长期,延迟响应的瞬态集高磷血症发生在慢性肾病的早期阶段,可能当甲状旁腺素的快速反应变得不足。因此,FGF-23和甲状旁腺素参与随后的继发性甲状旁腺功能亢进的适应性反应,与骨化三醇甲状旁腺素强调的差异缺乏但FGF-23并不。

在临床试验中,已发现FGF-23水平升高是独立与CKD迅速恶化,therapy-resistant二级HPT [56),并在透析患者心血管死亡率增加。FGF-23不仅仅是一个无辜的旁观者,反映了不利Ca-P代谢的紊乱(例如,增加血清磷水平)在慢性肾病,但病理生理相关因素。因此,FGF-23是一种很有前途的候选人为治疗目标可能提高CKD患者的致命的预后。因为任何增加血清P水平似乎CKD和心血管疾病之间的联系,临床兴趣FGF-23似乎是合适的。

最近报道,FGF-23是独立与CKD患者左心室肥大(57]。此外,循环FGF-23与血管功能障碍有关的社区(58]。需要更多的研究来确定可能的直接作用于左心室和脉管系统。最近的一项研究,评价血清FGF-23水平在一群病人透析开始发现它的四分位数逐步独立和与死亡率相关。此外,FGF-23可能的一个原因1,25 (OH)₂D不足,可以进一步与死亡率增加,针对维生素D受体激活的作用,声称存在在一些疾病的条件。最后,功能相互作用FGF-23与死亡率克罗索可能代表另一个链接。

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