当前的结构和生化特性进展蛋白质参与脂多糖的组装

文摘

外层膜的脂质成分的革兰氏阴性细菌外膜主要是由醣脂类脂多糖(LPS),这有助于形成一种保护屏障对疏水性毒素和许多抗生素。有限合伙人由三个区域组成:脂质膜锚,nonrepeating核心低聚糖,重复o抗原多糖。脂质部分也称为内毒素toll样受体的过度刺激4在系统性感染沉淀可能致命的感染性休克。因为生存的有限合伙人的重要性和人类病原体的毒性,了解有限合伙人是合成和运输的外层膜外膜对发展中很重要的小说抗生素对抗耐药革兰氏阴性菌株。下面的评论描述当前状态的我们的理解蛋白质的合成和运输有限合伙人负责重点是蛋白质结构的贡献对我们理解他们的功能。由于脂质部分有限合伙人相对保守,详细描述生物合成的酶的Raetz脂质提供了合成的途径。相反,少守恒的生物合成的酶在有限合伙人合成主要描述展示有限合伙人合成的守恒的原则。最后,守恒的有限合伙人运输系统详细描述。

1。介绍

革兰氏阴性细菌是区别于二次革兰氏阳性细菌的脂质双分子层,其细胞壁肽聚糖(1]。在大多数革兰氏阴性细菌,这外膜是一种不对称与磷脂双分子层内部传单和脂多糖(LPS)外传单(1,2]。有限合伙人是醣脂类组成的脂质膜锚,核心的低聚糖和重复O抗原多糖(图1)[1,5]。这一层的有限合伙人提供了一种渗透性屏障环境毒素。当这一层磷脂有限合伙人的入侵而中断(2),有限合伙人丧失合成或运输6),或损失的糖基化7),细菌对疏水性毒素敏感性增加,如洗涤剂或胆汁盐或抗生素。此外,一个完整的损失有限合伙人的脂质合成基因的突变细菌毒性较小秀丽隐杆线虫和人类上皮细胞(8]。

有限合伙人的角色相关的疾病不仅保护功能的革兰氏阴性细菌,还与宿主先天免疫系统的相互作用。人类拥有一群蛋白质,允许快速反应的存在有限合伙人(9]。LPS结合蛋白被认为从细菌中提取有限合伙人膜和现在的一个有限合伙人分子CD14 (9,10]。CD14,这可能是分泌或lipid-linked细胞外的细胞,转移这有限合伙人骨髓分化的复杂因素2和toll样受体4 (MD2 / TLR4) (9,11- - - - - -13]。激活TLR4的有限合伙人导致的生产和分泌促炎细胞因子和I型干扰素9,14]。虽然这反应有利于清理小细菌感染,炎症反应的过度刺激在全身感染,如败血症(血液中存在的细菌),可能是致命的,会导致永久性的器官损伤或神经系统问题(15,16]。

因为这种情况的严重性,快速广谱抗生素治疗之前致病细菌可以确定建议患者脓毒症(15]。高度保守的和(大多数情况下)必不可少的酶参与的合成脂质部分有限合伙人承诺目标发展的新的广谱抗生素治疗脓毒症和感染antimicrobial-resistant革兰氏阴性菌株(1,7,17,18]。

2。主要内容

2.1。Raetz通路

规范化Raetz通路的脂质合成是一个9酶途径产生Kdo₂脂质(图2)[1]。有些物种之间存在差异,尤其对于酰化,Raetz通路,特别是4的第一个5酶,是守恒的革兰氏阴性细菌,不包括专门的物种,不产生有限合伙人(17,19]。大多数这些酶的生化和结构层次的特点,以下总结已知的酶Raetz途径。

2.1.1。LpxA

早期的实验与放射性标记的底物表明,UDP -N乙酰氨基葡萄糖是纳入的脂质合成途径和建议酰化氨基葡萄糖的3-hydroxyl之前移除乙酸(20.]。酰基转移酶负责这个酰基链的添加是表示LpxA和被发现特定的UDP -N乙酰氨基葡萄糖和R-3-hydroxymyristoyl-acyl载体蛋白(ACP),与小活动向s对映体或辅酶的加合物β-hydroxymyristate或向palmitoyl-ACP、myristoyl-ACP或酰基链受体拥有超过3个碳长链二胺的氨基葡萄糖或者比胸腺嘧啶与尿嘧啶取代其他基地(21,22]。

此外,放射性标记的LpxA产品转换为其他脂质合成的中间体21]。

晶体结构的LpxA表明LpxA由一个不寻常的N终端左撇子平行β螺旋域和c端α螺旋形域和形式与三倍对称(图三聚物3)[25]。每一个β螺旋近似等边三角形棱镜,这些螺旋一起在三聚物之间形成一个巨大的裂口每一对单元(25]。扩展螺旋内循环重复4和5的形式附加相邻单元之间的联系(26]。晶体结构与UDP -N乙酰氨基葡萄糖或产品绑定显示基板结合在这个子单元和尿苷之间的间隙N乙酰氨基葡萄糖联系半个相邻子单元和R-3-hydroxymyristoyl链延长劈向c端域(图3)[23,26]。扩展的螺旋内循环重复4提供了接触的一部分N乙酰氨基葡萄糖(23,26]。

此外,这些晶体结构的机理和选择性提供洞察LpxA [23,26]。LpxA被认为催化葡萄糖胺的亲核攻击的硫酯3-hydroxyl R-3-hydroxymyristoyl-ACP,和他(H125守恒大肠杆菌LpxA)定位作为催化基础和接受这个羟基的质子,而G143骨干酰胺定位稳定oxyanion中间(23,26]。H125的角色是由活性测定表明,它对酰基转移至关重要(27]。D126氢键和稳定的位置H125形成催化一对类似于观察其他酰基转移酶(26]。此外,表明,H191 product-bound结构大肠杆菌LpxA限制酰基链的长度限制的通道,在另一个残留的链结合和突变线这个频道(G173)大残留减少活动对自然酰基供体基质和活动增加对10个碳链模拟(23,28]。此外,选择R-3-hydroxylated脂肪酸可能是由氢键相互作用官能团和H122, Q73,有序水必定H99下降(23]。最后,UDP -N乙酰氨基葡萄糖选择性是由广泛的氢键的立体定向架构N乙酰氨基葡萄糖结合口袋,干扰糖取代基与轴向的绑定(图3)[26]。

2.1.2。LpxC

LpxC催化Raetz通路中的第二步,UDP-3-O - (R3-hydroxymyristoyl)的脱乙酰作用N乙酰氨基葡萄糖(29日,30.]。早期的实验表明,LpxA产品孵化时脱去乙酰基大肠杆菌提取,脱去乙酰基产品可以转换成其它中间体的途径(29日]。此外,LpxC被发现可怜的活动对UDPN乙酰氨基葡萄糖(31日]。因为自由LpxA催化的反应是可逆的,令人惊讶的是,热力学不利,LpxC催化脂质合成的关键步骤22]。按照热力学这个步骤的重要性,LpxC也是一个重要的监管点脂质合成(32,33]。由FtsH LpxC浓度受蛋白水解降解,这可能是由acyl-ACP的水平或Raetz通路控制中间体(32,33]。此外,热触觉蛋白质LapB被发现对于这个函数FtsH [34]。LapB可能作为一个脚手架或伴侣蛋白内在膜蛋白参与有限合伙人合成和运输包括FtsH LpxM, WaaC [34]。

LpxC是锌^{2 +}端依赖金属酶虽然它显示更高的活动在倪的存在^{2 +}或公司^{2 +},这可能是由于抑制锌^{2 +}在第二个网站绑定(31日]。符合这些酶化验,晶体结构Aquifex aeolicus用两个锌LpxC解决了^{2 +}在活动网站,代表zinc-inhibited状态,和晶体结构大肠杆菌LpxC与油脂的复杂产品,在高浓度的磷酸盐结晶,解决了使用单个的高亲和性锌^{2 +}在活性位点35,36]。本机质谱也符合绑定的高亲和性的锌^{2 +}(36]。

解决方案NMR和LpxC表明酶的晶体结构是由两个组成的α/β域five-stranded守恒的拓扑形式β表和两个α螺旋(35,37]。的α螺旋线的守恒的折叠包装在一起给LpxC整体pseudo-twofold对称(图4)[35,37]。域包含发散之间插入第四β链和第一α螺旋:N终端域插入形成三股β表,c端域插入短螺旋有助于核心并形成一个螺旋α/β子域名(35- - - - - -37]。

的结构大肠杆菌LpxC UDP-3-O -磷酸(R-3-hydroxymyristoyl)氨基葡萄糖和绑定在活动网站显示,产品主要是结合插入和c端域的第一个螺旋N终端领域贡献一个锌^{2 +}-协调残渣和假定的催化基础36]。锌^{2 +}由两个他的侧链与四面体几何协调:一个Asp侧链(H79、H238 D242大肠杆菌LpxC)和一个分子的结晶溶液(35- - - - - -37]。这些残留的重要性是由突变体酶化验显示减少活动的任何一个这些残留物以及大大降低锌^{2 +}绑定在他的阿拉巴马州突变体(38]。

product-bound结构大肠杆菌LpxC,第四锌的配位体^{2 +}被建模为磷酸,它可能近似的四面体过渡态离去基团和氢键氨基葡萄糖胺(36]。与E78磷酸形成氢键,T191, H265暗示这些残留在催化,突变体的这些残留物确实发现减少活动36,38,39]。具体来说,E78定位接受质子从锌^{2 +}协调水解水,这个角色得到了更大的减少活动E78Q相比E78 E78Q不能作为催化基础但可能块残留或溶剂分子的补偿定位(36,38]。相反,H265定位捐赠一个质子氨基葡萄糖胺,和D246氢键与H265相反的氮唑因此调优pK_一个H265,也是活动的关键36,38]。

如上所述,该产品主要与插入和c端域(36]。UDP一部分结合c端域:尿嘧啶氢键D160的支柱和形成与F161π-stacking互动,和焦磷酸与K239 H265的支柱(图4)[36]。葡萄糖胺基的识别包括三个子域(36]。6′羟基氢键与K239, 2′胺氢键的骨干L62(图4)。证实了的重要性K239酶化验显示略有增加K_米并大大减少k_猫的K239突变(39]。此外,4′羟基氢键有序水绑定到F194骨干(36]。最后,酰基链结合在一个疏水通道由c端域插入链末端扩展为溶剂,表明,尽管存在链至关重要的活动,LpxC链长度(图没有特异性4)[31日,35,36]。

2.1.3。LpxD

早期的实验表明,添加第二个R3-hydroxymyristoyl组葡萄糖胺2-amino集团之前的水解phosphoanhydride UDP (20.]。这个结构基因UDP-3-O - (R3-hydroxymyristoyl)氨基葡萄糖N酰基转移酶(lpxD)确定同源性lpxA和它的位置在同一操纵子,和酶化验显示LpxD是非常具体的βmyristoyl-ACP -hydroxymyristoyl-ACP,没有活动,10倍减少活动β-hydroxylauroyl-ACP [40,41]。此外,稳态动力学实验表明,LpxD遵循有序顺序机制,其中R3-hydroxymyristoyl-ACP结合姓和ACP解离(41]。

晶体结构LpxD揭示许多类似的特性与LpxA[共享42,43]。特别是,LpxD有非常相似的左撇子β螺旋域,其中包括两个细长的循环(螺旋内重复5和6)提供更多的互动与相邻单元在三聚物42]。此外,LpxD也有一个α螺旋c端领域,虽然在LpxD, c端螺旋的子单元形成一个三聚物的螺旋包(42]。

然而,LpxD额外Nfive-stranded终端域组成β表所包围α螺旋和一个具有β表(图5)[42]。此外,LpxD绑定到基质的晶体结构和底物类似物显示守恒的催化残基和底物特异性机制42,44]。具体地说,他(H239守恒大肠杆菌)是能够接受质子的氨基葡萄糖胺,而G257酰胺定位稳定oxyanion中间(42- - - - - -44]。在LpxA,基质结合单元之间的间隙(42,44]。

结构的沙眼衣原体LpxD UDP -N乙酰氨基葡萄糖结合的N终端域和左撇子β螺旋域的相邻单元N终端域主要结合尿苷一半(42]。在链形成的活性位点A和B,尿嘧啶是夹在中间π叠加与F43交互_B和价格_B(F41发电大肠杆菌),形成氢键的支柱残留33_B43_B,45_B(图5)[42]。核糖是E32氢键_B和E34_B(S30问大肠杆菌)和Q248_一个(Q240大肠杆菌焦磷酸),而由价格进行_B,N46_B,H284_一个(N44 H276大肠杆菌),N乙酰氨基葡萄糖结合N46_B和H247_一个(H239大肠杆菌预测催化基础)(42]。动力学分析在大肠杆菌催化LpxD证实H239至关重要:H239下降k_猫几乎3个数量级的适度减少酰基受体K_米(41]。此外,F41被确认为酰基受体结合至关重要:F41增加了受体K_米交易量只有一个小的减少k_猫(41]。相反,发电影响很小,H276下降k_猫32倍(41]。

大肠杆菌LpxD结晶与机场核心计划产生了复杂的结构与R3-hydroxymyristoyl-ACP和holo-ACP和两个β-hydroxymyristate分子绑定到LpxD [44]。机场核心计划主要结合c端域与泛酰硫氢乙胺臂ACP S36延长活性部位间隙0(图5)[44]。与机场核心计划主要是静电与酸性补丁ACP联系一个基本块LpxD (44]。例如,阿拉巴马州R193突变,形成一个离子对ACP的出价,被发现导致R3-hydroxymyristoyl-ACP增长了23倍K_米(41,44]。完整的基质结构,R3-hydroxymyristoyl链转180°和延伸回糖基裂[LpxD更深的44]。特异性为酰基链的长度与机场核心计划授予由疏水口袋容纳链的长度(41,42,44]。在大肠杆菌LpxD,∼13深口袋被M290终止,和M290允许公司16和18碳酰基链在活的有机体内(43]。此外,在c . trachomatisLpxD,转移βG298 -hydroxyarachidoyl链,相应的残渣,疏水口袋∼18深(42]。在连锁店B和C,形成的活性部位β传输链的羟基集团是D232被氢键_B和Q236_C的大肠杆菌LpxD,酰基链羧酸盐G257氢键_C酰胺,符合其提出的稳定oxyanion(图5)[41,43,44]。最后,的结构大肠杆菌LpxD holo-ACP和两个β-hydroxymyristates揭示了绑定口袋3′酰基受体底物的链:这袋是由左撇子β螺旋贡献的子单元N终端领域,细长的循环重复5从相邻的单元,和泛酰硫氢乙胺组(图5),符合动力学实验表明R3-hydroxymyristoyl-ACP结合第一(41,44]。

2.1.4。LpxH

早期的实验表明,水解的phosphoanhydride UDP-2,二[O - (3 r) 3-hydroxymyristoyl]氨基葡萄糖(UDP-DAG) Raetz通路中的第四步(20.,46]。负责任的焦磷酸酶的大肠杆菌(LpxH)被确认为一个重要的锰^{2 +}端依赖水解酶,催化水的攻击α磷酸UDP-DAG [47- - - - - -49]。电子顺磁共振是用来进一步描述Mn^{2 +}绑定,这些数据都符合一个双核的锰中心的存在(49]。

LpxH的晶体结构流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌透露,LpxH calcineurin-like metal-dependent磷酸酯酶折叠的一个独特的螺旋帽,包括三个主要的α螺旋线,涵盖了活性部位结合脂质基质(图6)[50,51]。的核心领域是由2 five-strandedβ表4所包围α螺旋,螺旋帽域之间插入β链6和决赛α螺旋(50,51]。晶体结构确认LpxH有双核的锰中心在其活性部位(50,51]。在铜绿假单胞菌结构(PDB: 5 b49),第一个锰^{2 +}由D8协调,H10 18 (Mn桥梁^{2 +})、H197桥接水,和第二次水就完成了八面体几何和可能代表了攻击水(50]。第二个锰^{2 +}由18协调,桥接水,N79, H114, H195,这让一个协调网站,可能是由开放α磷酸substrate-bound结构(图6)[50]。几个Mn的重要性^{2 +}协调残留酶化验证实了流感嗜血杆菌LpxH (HiLpxH)显示大(3 - 5个数量级)滴在特定活动时个人残留突变阿拉巴马州(49]。

LpxH结构绑定到其产品2二[(3 r) 3-hydroxymyristoyl] -glucosaminyl-1-phosphate(脂质X)表明,脂质X头组是被广泛的氢键相互作用,和酰基链结合形成的疏水口袋限制域和接口的核心领域:amide-linked链被埋在疏水口袋而ester-linked链螺旋之间的出口和在顶部的盖子或延伸至溶剂(50,51]。在铜绿假单胞菌LpxH (PaLpxH)结构(PDB: 5 b49)、磷酸脂质X受N79 R80,这是一种守恒的残渣特定LpxH,通常是他在其他metal-dependent磷酸酯酶的calcineurin-like总科(50]。

符合这个参数的重要性,阿拉巴马州突变HiLpxH减少活动的7000倍(49]。此外,葡萄糖胺是S160氢键,T164, K167 H195,β酰基链的羟基组氢键R157和K167(图6)[50]。最后,日元包上的氨基葡萄糖环(50]。所有这些残留物指出从PaLpxH是守恒的大肠杆菌LpxH(编号相同)和HiLpxH(编号+ 1)除了T164,分别是Asn和赖氨酸。

此外,substrate-binding帽的结构动力学领域探索了hydrogen-deuterium交换和分子动力学模拟(52]。相对快速的hydrogen-deuterium汇率限制在一种可溶性的螺旋线大肠杆菌LpxH支持限制域的想法是高度灵活的在缺乏底物(图7)[52]。分子动力学模拟是一致的高度灵活的性质限制域没有衬底并预测限制apo PaLpxH可以进行一个开放的螺旋运动,其中螺旋分开公开活跃的网站(52)(图7 (c))。此外,分子动力学模拟预测,一个循环的核心包含F82焦磷酸酶和L83就像个楔打开限制螺旋线,这些残留物g的突变会导致崩溃的限制领域进入一个完全封闭的状态(图7(一))[52]。与可溶性活性测定大肠杆菌LpxH证实F82 G / G L83突变显著减少活动(52]。

2.1.5节讨论。LpxG和LpxH2

LpxG被确认为一个基因沙眼衣原体可以补充δlpxH紧张的大肠杆菌(53]。活性测定表明,像LpxH LpxG锰^{2 +}端依赖焦磷酸酶催化水的亲核攻击的α磷酸UDP-DAG [49,53]。一致,突变预测metal-coordinating残渣D59 Ala显著减少活动(53]。也喜欢LpxH,同源性表明LpxG属于calcineurin-like metal-dependent磷酸酯酶家族(53]。然而,LpxG预计有一个额外的N终端跨膜螺旋和序列标识LpxH很低(11%)53]。此外,序列比对表明,LpxG类似插入位于calcineurin-like metal-dependent磷酸酯酶折叠,长度和序列的插入LpxH LpxG是不同的,表明这些蛋白质分化早期的进化或出现趋同进化的不同的酶系统发育演化支在同一个家庭50]。LpxG结构尚未确定。

另一个基因lpxH2因为它的序列同源性lpxH存在于一些革兰氏阴性细菌没有吗lpxH但现在还可以除lpxH(17,47]。表达LpxH2无法补充δlpxH紧张的大肠杆菌,序列substrate-binding螺旋帽LpxH领域并不守恒LpxH2 [47,50]。因此,的功能lpxH2及其与脂质合成仍然是未知的。

2.1.6。LpxI

LpxI nonhomologous替代LpxH出现在一些革兰氏阴性菌缺乏LpxH LpxG,特别是α变形菌门(17,54]。LpxI作为一个未知功能的基因被发现出现在操纵子一样吗lpxA,lpxD,lpxB在细菌中缺乏lpxH(54]。不像LpxH LpxI不利用催化金属中心,尽管它确实需要二价阳离子,特别是毫克^{2 +}、锰^{2 +}、有限公司^{2 +},最佳的活动54,55]。此外,¹⁸从H O合并₂¹⁸O表示,LpxI催化的亲核攻击的水β磷酸UDP-DAG [54]。

晶体结构的茎菌属crescentusLpxI LpxI-D225绑定,分别为2,3 -二(3 r-hydroxymyristoyl) -glucosaminyl-1-phosphate(脂质X)和UDP-DAG透露,LpxI小说两个域褶皱中N终端域表单绑定的口袋里大多数的脂质衬底和c端域形成焦磷酸酶活性部位(55]。的N终端域由一个平行β表4所包围α螺旋线,c端域由一个six-strandedβ表4所包围α螺旋和一个小两股β表(55]。两个域连接通过一个灵活的连接器,经历一个二级结构重排允许域走到一起,使底物活性部位(图8)[55]。在晶体结构中,LpxI形式与双重对称(图二聚体8),LpxI似乎也在溶液中形成二聚体(55]。然而,二聚作用的功能相关性尚不清楚55]。

与UDP-DAG LpxI-D225在复杂的结构,尿嘧啶是受骨干酰胺残留12和232,和核糖氢键D188和T23355]。焦磷酸形成的离子对K214和氢键Q169和T187(图8)[55]。

此外,T187的重要性是由活动化验显示T187活动175倍低于野生型LpxI [55]。葡萄糖胺是N74氢键,T288,羰基酰基链的氢键的骨干酰胺残基75年和226年,而烃链绑定的互补的疏水口袋N终端域(55]。尽管LpxI活动刺激了二价阳离子,没有绑定到域的晶体结构或焦磷酸酶是公认的亲核水域明显(54,55]。因此,催化作用的确切机制仍不清楚。然而,定位A225表明D225可能位置的亲核攻击β磷酸和/或作为催化基础,在这种情况下,二价阳离子可能只是坐标焦磷酸的无约束的一边平衡负电荷,使亲核攻击(55]。

2.1.7。LpxB

LpxB是基葡萄糖胺的二糖脂质形成的糖基转移酶,催化糖苷键的形成之间的异头碳UDP-DAG氨基葡萄糖和脂质X的6-hydroxyl形成脂质二糖(56]。然而,lpxB首次发现了突变(在突变的存在吗pgsA)降低合成phosphatidylglycerol 42°C (57]。LpxB突变体也发现积累脂质X, X palmitoylated形式的脂质(脂质Y)和UDP-DAG,表明脂质合成的作用,此外,实验过表达和纯化LpxB表明LpxB形成葡萄糖胺二糖脂质(46,56- - - - - -61年]。此外,通过增加洗涤剂酶化验表明LpxB稀释浓度超过临界胶束浓度,建议LpxB是表面活性的酶(61年]。尽管Raetz通路的创始成员,LpxB直到最近仍在结构上无特征。

一种可溶性的晶体结构大肠杆菌LpxB,产生的突变surface-exposed疏水性的补丁,表明LpxB形成糖基转移酶B (GT-B)二聚体与一个独特的c端交换在过去87残留的亚基完全相反的折叠单元(图9)[62年- - - - - -64年]。总的来说,二聚体是由四个Rossmann-like域组成的β床单被α所连接的螺旋α螺旋形连接器(图9)[62年]。变异的疏水性补丁似乎是守恒的membrane-association主题的一部分GT-B酶通常由疏水循环之后,一个包含基本残留的两性分子的螺旋N终端域(63年]。这个主题已经最有特点的GT-B皮马人:疏水的循环和基本残留物都发现所需的活动,和Trp两性分子的螺旋显示其与膜(65年,66年]。同样,减少surface-exposed补丁在LpxB疏水残基的疏水性是突变Ser与减少活动62年]。

LpxB UDP-bound结构也解决,表明nucleotide-charged糖供体基质(UDP-DAG)绑定到c端域域之间的间隙作为GT-B酶(图是典型9)[62年- - - - - -64年]。糖受体底物(脂质X)可能结合的N终端的活性部位附近的裂缝预测催化基础(D98),和一个hinge-like运动的N终端领域,类似于在其他GT-B酶构象的变化观察,可能需要将基质为催化[对齐61年- - - - - -64年]。

尿嘧啶被认为通过氢键相互作用的支柱残留199年和231年,通过两个水分子的支柱残留199年,233年和261年(图9)[62年]。焦磷酸核糖是被E281,势必通过氢键与R201售价T277和盐桥(图9)[62年]。R201可以稳定的负电荷UDP离去基团,和活动化验证实这渣对活动至关重要61年,62年]。分子对接UDP-DAG正确地确定了UDP绑定口袋和预测,酰基链延长了疏水槽排V125, W126, W128,活性测定表明,W126确实是重要的活动(61年,62年]。最后,分子对接模型表明,脂质X结合UDP-DAG之上,这意味着LpxB遵循有序顺序机制(62年]。

2.1.8。LpxK

LpxK磷酸化的激酶4′羟基脂质远端氨基葡萄糖的二糖形成脂质IV_一个(67年,68年]。LpxK已经提出的第二个监管点Raetz途径:LpxK可能由不饱和脂肪酸,刺激及其脂质蛋白水解作用的二糖底物可能刺激LpxC FtsH,这需要关键的脚手架/伴护蛋白质LapB [33,34]。本条例允许革兰氏阴性细菌平衡磷脂和有限合伙人合成通路竞争β-hydroxymyristoyl-ACP [32]。高通量Raetz通路耗尽β-hydroxymyristoyl-ACP,限制生产的不饱和脂肪酸,和减少不饱和脂肪酸生产导致LpxK活动减少,导致形成的脂质二糖(32,33]。累积的中间然后导致LpxC的蛋白水解作用,减少消费β由Raetz -hydroxymyristoyl-ACP通路(32,33]。此外,LpxK是最终的绝对必需一步Raetz通路大肠杆菌第四可以运输脂质_一个外膜和仍然可行的(7,69年]。

LpxK与ATP和最活跃的一个克分子数相等的二价阳离子的浓度,显示小活动与EDTA二价阳离子被移除时(67年,70年]。脂质衬底,LpxK特定的葡萄糖胺二糖head-group,没有活动脂质X, UDP-DAG或基板已经包含Kdo核心寡糖糖(68年]。然而,LpxK没有特异性的酰基链连接到二糖:葡萄糖胺LpxK可以使磷酸化底物2 - 6酰基链和基质其中ester-linked链取代amide-linked链(67年,68年]。

Apo,衬底analogue-bound product-bound晶体结构Aquifex aeolicusLpxK已经确定(70年- - - - - -72年]。这些结构显示,LpxK由两个Rossmann-like域β床单被α螺旋线,这些域名由两个连接β链与升华β表的域(图10)[71年]。更大的N终端域包含P-loop /沃克,沃克B图案因此绑定ATP,和c端域结合脂质衬底(70年- - - - - -72年]。hinge-like运动领域的关闭绑定口袋之间的距离观察人群的结构使基质为磷酰转移位置(71年]。此外,LpxK有N终端两性分子的螺旋和相邻基本补丁,可能调解膜协会;符合这些结构元素的存在,LpxK最佳活跃在特里同x - 100的临界胶束浓度,观察和表面稀释LpxK活动在更高浓度(70年,71年]。

此外,活动所需的两性分子的螺旋是(72年]。LpxK是第一个膜活性激酶的P-loop-containing NTPase总科被识别(71年]。

的AMP-PCP-bound结构答:aeolicusLpxK表明腺嘌呤被氢键Q240 R206,而核糖是受T52和骨干酰胺K280 [70年]。此外,α- - -β磷酸盐与T52从事广泛的氢键相互作用,Y187,骨干酰胺残留49-52,有序水必定K280 [70年]。的γ磷酸转移的定位与K51盐桥和氢键与E100下令水(图10)[70年]。与其他P-loop-containing atp酶同源性表明,T52高达,D138将协调毫克^{2 +}在复杂ATP-Mg [70年,71年]。高达在Mg的角色^{2 +}支持协调而不是简单地在氢键与E100 A / D / Q突变体,其中E100Q显示最大的下降k_猫,至少E100D显示Asp还可以协调毫克^{2 +},阿拉巴马州可能允许绑定一个补充水70年]。此外,H261定位接受质子的攻击4′羟基二糖脂质,和D99 H261氢键,可能有助于增加其pK_一个(70年]。符合这个角色,D99 A / E / N突变体表现出相同的趋势与E100突变体(70年]。动力学实验还证实K51的重要性,T52, H261,显示3000倍减少k_猫K51和T52和850倍减少对于H261和沃克B主题残留D138 D139观察为催化和ATP-Mg绑定是至关重要的,减少k_猫4700和8100倍增加K_米3.3 - 4倍,分别为(70年]。

第四LpxK绑定到其脂质结构_一个产品显示LpxK结合脂质IV_一个葡萄糖胺与酰基链延伸到溶剂,在很大程度上是无序的,这就解释了最小程度的特异性酰化(67年,68年,72年]。油脂的底物结合位点是在相同的脸N终端两性分子的螺旋,这表明LpxK可能只是部分提取脂质膜的二糖在催化(72年]。即使有氨基葡萄糖二糖,有相对较少的交互72年]。1-phosphate被R72, R119, H143;然而,近端氨基葡萄糖只是氢键E117,远端氨基葡萄糖只有氢键R72(图10)[72年]。动力学实验证实脂二糖绑定的重要性R72 H143,随着Ala突变体的增加K_米4 - 7倍,分别,但R119很大程度上是可有可无的,没有变化K_米只有降低67倍k_猫(72年]。最后,R171增加K_米20倍,但R171并未直接绑定到第四脂质_一个第四,这表明脂质_一个绑定结构可能不完全概括生产脂二糖绑定(72年]。

2.1.9。WaaA (KdtA)

也称为KdtA WaaA,糖基转移酶,大肠杆菌转移两个从CMP-Kdo Kdo残留:首先,6′羟基的远端氨基葡萄糖,然后4′羟基的第一Kdo [73年,74年]。而大肠杆菌WaaA因此是一个双功能糖基转移酶,WaaA不同物种的变异转移1 - 4 Kdo残留物(1,75年,76年]。活动分析也表明,像LpxK WaaA没有特异性的酰化的程度,接受基质与3 - 6酰基链,也不是1-phosphate要求(73年,74年,76年]。然而,4′磷酸盐是重要的脂质二糖是个穷的基质大肠杆菌WaaA尽管脂二糖是糖基化的程度不一样Aquifex aeolicusWaaA [73年,74年,76年]。相反,WaaA供体基质非常具体,展示活动为CMP和特定的绑定,但没有其他核苷一磷酸(74年,76年]。有趣的是,WaaA Raetz通路中的另一个点的监管是WaaA LpxC FtsH蛋白酶也退化的目标(77年]。

晶体结构的单功能的WaaA答:aeolicus透露,WaaA典型的糖基转移酶B超科(GT-B)折叠两Rossmann-like域(图11)[78年]。此外,N终端WaaA领域有一个基本的和疏水表面观察到的其他膜表面活性的GT-B酶(包括LpxB正如上面所讨论的),这被认为是生产所需膜协会(62年,63年,65年,66年,78年,79年]。如预期GT-B酶,观察CMP绑定到c端域,和一个假定的脂质IV_一个绑定口袋被确认的N终端域(63年,78年]。WaaA似乎是固定在一个开放的构象与宽间隙分离领域;因此,hinge-like运动领域可能需要将底物转化为亲核攻击的位置(63年,65年,78年- - - - - -81年]。

的CMP-bound结构答:aeolicusWaaA表明胞嘧啶结合疏水口袋里由F247和L250被氢键的骨干P211羰基和酰胺G248 [78年]。磷酸核糖是氢键E276,由R212订婚,N273(图11)[78年]。活动化验证实R212的重要性,可以稳定的负电荷CMP离去基团在催化(78年]。此外,活性测定的阿拉巴马州突变体证实残留G30的重要性,E31, E98, K162假定的脂质IV_一个绑定的口袋里(78年]。E31出现良好地位催化基地接受质子从6′羟基的远端氨基葡萄糖,和G30可以防止空间冲突残渣30为亲核攻击干扰同轴度(78年]。如果E31这个角色是正确的,然后E98 K162可能重要的定位Kdo转移,可能通过联系其1′羧酸盐,和残留S28 S54, R56可能绑定1-phosphate第四脂质_一个(78年]。突变的3的这些假定的1-phosphate绑定残留Ala显著降低活动(78年]。最后,增加Trp-fluorescence第四脂质_一个绑定的野生型,但不会W102 WaaA建议酰基链绑定在W102屏蔽从溶剂淬火(78年]。

2.1.10。LpxL和LpxP

在大肠杆菌,LpxL将月桂酰组添加到的酰基转移酶β2′-羟基β-hydroxymyristate Kdo的远端氨基葡萄糖₂脂质四世_一个(82年,83年]。酶化验表明,LpxL膜表面活性的酶,和预测N终端跨膜螺旋是所需的活动在活的有机体内(83年]。此外,酶化验表明,LpxL选择性Kdo残留物的存在,作为第四脂质其活动_一个低6000倍(83年]。此外,LpxL是选择性lauroyl-ACP: LpxL 5%活跃lauroyl-coenzyme (CoA),与decanoyl-CoA和myristoyl-CoA显示进一步减少活动,包含很少或没有从酰CoA酰基链16个碳或更长时间83年]。

保护催化残基建议LpxL有关glycerol-3-phosphate酰基转移酶(GPAT)家庭83年]。符合这一假说,突变H132阿拉巴马州,E137预测催化二分体的大肠杆菌LpxL活动减少1000 - 3000倍,分别为(83年]。此外,阿拉巴马州的突变守恒R169和D200残留减少活动170 - 15倍(83年]。然而,P238影响甚微,尽管这在GPAT Pro是重要的家庭,和这个职业不是守恒的相关酶LpxP [83年]。

大肠杆菌也有冷休克诱导替代lpxL(lpxP),取代LpxL当细胞生长在12°C (84年]。从ACP LpxP palmitoleoyl链转移而不是月桂酰链(84年]。像LpxL LpxP是特定的存在Kdo Kdo组₂脂质四世_一个第四LpxP未能酰化脂质_一个(84年]。然而,大肠杆菌waaA突变体可以产生五——和hexa-acylated形式的脂质含月桂酸盐,豆蔻酸盐,和palmitoleate生长在最小的媒体21°C时,表明LpxL, LpxP, LpxM脂质IV的一些活动_一个(69年]。此外,LpxP高度特定(16:1)palmitoleoyl-ACP,显示小活动较短或饱和酰基链或palmitoleoyl-CoA [84年]。虽然LpxL可以代替LpxP 12°CδlpxP大肠杆菌压力,这压力显示对利福平与万古霉素敏感性增加12°C,这表明将不饱和酰链到外层膜的外膜LpxP保持低温选择性障碍(85年]。无论是LpxL还是LpxP结构特征,但相关酶LpxM [86年]。

2.1.11。LpxM

在大肠杆菌,LpxM高度十四酰组的酰基转移酶β3′-羟基β-hydroxymyristate的远端氨基葡萄糖(Kdo LpxL产品₂脂质V_一个)生产的最终产品Raetz通路,hexa-acylated Kdo₂脂质(87年]。酶化验表明,大肠杆菌LpxM是特定penta-acylated acylated Kdo LpxM底材₂脂质四世_一个第四,脂质_一个慢得多(87年]。然而,尽管decanoyl-ACP LpxM显示可怜的活动,β-hydroxymyristoyl-ACP, palmitoyl-ACP, palmitoleoyl-ACP LpxM似乎只有一个轻微的偏爱myristoyl-ACP lauroyl-ACP [87年]。

LpxM的晶体结构鲍曼不动杆菌表明LpxM有独特的褶皱扭曲,7-strandedβ表10包围α螺旋形成疏水口袋和一个N终端跨膜/ membrane-association螺旋[86年]。

不像大肠杆菌LpxM,答:baumanniiLpxM月桂酰链转移的β羟基酰基链的2 -和3′位置的葡萄糖胺二糖;因此,答:baumanniiLpxM双官能酰基转移酶,二月桂酰转移组两个氨基葡萄糖生产hepta-acylated脂质(86年]。动力学实验表明衬底lauroyl-ACP抑制,表明LpxM利用有序顺序机制的酰基受体必须先绑定(86年]。与的bifunctionality一致答:baumanniiLpxM,底物抑制是最适合two-site绑定模型中只有一个lauroyl-ACP抑制,和底物抑制减轻K282 E / E K285双突变体的一个假定的ACP-binding网站的顶部lipid-binding口袋(86年]。

像LpxL LpxM守恒的他和Glu (H122 E127答:baumannii),在远亲酰基转移酶,形成与他作为催化催化双基地,接受一个亲核的羟基的质子(86年,88年]。动力学实验证实E127至关重要活动(86年]。此外,LpxM守恒的参数和Asp (R159和D192);R159也证实是至关重要的活动(86年]。的晶体结构答:baumanniiLpxM揭示这些残留在疏水口袋的位置,这些残留的立场表明,至少在这个双官能LpxM,守恒的HX的角色₄E / D图案已经分离,形成两个催化双催化酰基转移到2 -和3′-β-hydroxymyristoyl链(图12)[86年]。在glycerol-3-phosphate酰基转移酶Cucurbita moschata,他和HX的Asp₄E / D催化双氢键,说明Asp增加了pK_一个他的(89年]。然而,在答:baumanniiLpxM, H122 E127由7.6,H122是氢键D192 (86年]。此外,R159形式的离子对E127 [86年]。因此,H122 D192可以作为催化二分体的转会之一月桂酰集团和E127 R159可能形成的催化二分体二月桂酰转移组。最后,的结构答:baumanniiLpxM E127突变已经解决了一个酰基链(建模为十一烷酸)绑定两个特别深,狭窄的通道在活性位点(图12)[86年]。这些渠道可以作为油气统治者控制转酰基链的长度类似LpxA和LpxD正如上面所讨论的(86年]。与假设一致H122 / D192和R159 / E127形成两个催化二分体独立酰基转移反应,这些假定的hydrocarbon-ruler渠道之一是附近H122 D192,和其他渠道R159和E127附近(图12)。

2.1.12。LpxJ和LpxN

一些细菌编码LpxL但不是LpxM编码LpxL——遥远的同系物,LpxM和LpxP-designated LpxJ [90年]。LpxJ酶从三个ε变形菌门的种类:幽门螺杆菌,空肠弯曲杆菌,Wolinella succinogenes,特征,表现出一系列的底物特异性90年]。紫外光子电离质谱结合活性测定证实幽门螺旋杆菌LpxJ acylated的β的3′羟基酰基链,像大肠杆菌LpxM,而不是酰基链的近端氨基葡萄糖90年]。然而,这些酶需要Kdo团体的存在,和幽门螺旋杆菌LpxJ没有特定的存在2′二酰基链由LpxL补充道,而其他LpxJ变异只在Kdo活跃₂脂质四世_一个第四或脂质_一个,而不是LpxL产品(90年]。幽门螺旋杆菌和w . succinogenes与lauroyl-ACP LpxJ是最活跃的,但幽门螺旋杆菌LpxJ也利用myristoyl-ACP [90年]。相反,c .空肠LpxJ最活跃的棕榈酰-或stearoyl-ACP [90年]。此外,霍乱弧菌指定LpxN LpxM利用另一种解决方法,转移β-hydroxylauroyl链的β的3′羟基酰基链(91年]。因此,不同的活动和底物特异性LpxL / M同系物编码的不同种类的细菌导致多样性的长度、酰化的程度和地位最终脂质Raetz途径的产物在不同的物种1]。

2.2。有限合伙人的合成和运输

2.2.1。核心寡糖合成

完成Raetz通路后,完成核心低聚糖的胞质侧内膜(1,92年]。核心寡糖可以分为内部和外部核心,和内部核心往往是守恒的种或属,虽然物种通常有一个小数量的不同的外核合成在不同菌株(1,92年]。因为核心寡糖的变化,讨论生物合成的酶合成的生化和结构细节的许多不同的核心低聚糖是超出了本文的范围。概述不同的核心结构和生物合成的低聚糖,读者是指下面的评论(1,93年,94年]。然而,核心寡糖的生物合成途径大肠杆菌k - 12简要介绍为例。如上所述,前两个Kdo残留物被添加在Raetz通路,这些糖残基是最保守的一部分核心与所有已知的核心包含Kdo寡糖(1,73年,74年]。此外,该内核通常包含L-glycero-D-mannoheptose(玫瑰),或者更少,D-glycero-D-mannoheptose异构体(1]。在大肠杆菌,第一个和第二个消息灵通的残留物(图13)按顺序添加到第一个Kdo WaaC WaaF,分别添加到第二个消息灵通的一个分支玫瑰WaaQ [1,95年]。第一和第二消息灵通的残留物被WaaP磷酸化和WaaY分别这些激酶依赖的活动的第一个外核残留物WaaG尽管WaaP保留一些活动δwaaG压力(1,96年,101年]。

这些磷酸化核心残留物被认为是重要的有限合伙人分子交联二价阳离子,和磷酸化损失增加的敏感性大肠杆菌洗涤剂和一些抗生素和强烈诱导RpoE-regulated信封通过增加表达的应激反应σ因素(1,96年,101年]。此外,第二个消息灵通的是附件的第一个外核残留物,葡萄糖大肠杆菌(1,97年]。在大肠杆菌k - 12,第一个葡萄糖是附件的分支的半乳糖和WaaB的第二个葡萄糖残基WaaO [97年]。这个WaaO产品是在核心合成一个分支大肠杆菌k - 12:要么WaaR添加第三个第二个葡萄糖,葡萄糖或WaaZ添加了第三Kdo第二Kdo [3]。这些通路之间的竞争似乎是控制的相对水平WaaR WaaZ,这依赖于经济增长与磷限制条件有利于WaaZ和最佳生长条件有利于WaaR [3]。之后的第三Kdo WaaS可以附加L-rhamnose (Rha)第二Kdo或者,如果第二个Kdo已经修改与phosphoethanolamine EptB,第三Kdo [3]。WaaR途径,第四个庚糖是附加到第三个葡萄糖完成外核(图13)[1]。序列相似性与其他heptosyltransferases表明这种反应是催化WaaU [99年]。

2.2.2。运输Core-lipid MsbA穿过内膜

完成核心低聚糖后,core-lipid分子由磷酸腺苷翻过内在膜盒式(ABC)运输机MsbA [7,92年,102年]。减少活动的有限合伙人的早期中间体合成MsbA缺乏核心糖或二级酰基链可能有助于防止过早运输(7]。MsbA结构通过低温电子显微镜(低温电子显微镜)和x射线晶体学提供了洞察运输的机理和选择性103年- - - - - -105年]。这些结构表明,MsbA形式所组成的跨膜域功能二聚体中,从一个单元和2 4跨膜螺旋跨膜螺旋从相反的单元(图14)[103年,104年]。包含atp酶的胞质P-loop域是附加到TM6,细胞质之间TM2螺旋线和TM3 TM4和TM5之间联系atp酶域(103年,104年]。与TM2的螺旋TM3接触自己的atp酶域腺苷结合部位,以及TM4和TM5联系人之间的螺旋的atp酶域单元(图相反14)[103年,104年]。

腺苷三磷酸酶域也作为一个功能的二聚体:3.7的晶体结构沙门氏菌MsbA绑定到nonhydrolyzable ATP模拟(AMP-PNP)表明,ATP ATP酶域(图之间的结合14 (c))[103年]。一半的atp酶活性部位形成的interstrand循环两种β表和一个α螺旋夹在他们之间从一个atp酶域,和其他贡献了一半α螺旋形的其他atp酶域(103年]。在这种结构中,跨膜域假定一个周质的开放构型(图14 (c))[103年]。

4.2低温电子显微镜结构大肠杆菌MsbA在细胞质内开放构型显示core-lipid绑定跨膜域和部分解决酰基链和低聚糖解决三个核心内核消息灵通的残留物(图14)[104年]。core-lipid绑定口袋里分为疏水脂环绑定和亲水性oligosaccharide-binding地区的主要基本残留识别磷酸化葡萄糖胺二糖脂质(104年]。此外,最近的一次2.9 MsbA绑定到core-lipid的晶体结构和一个小分子抑制剂完全解决酰基链,和严格的包装链的疏水口袋表明MsbA选择性完成core-lipid可能部分提供的包装正确酰基链的长度和数量105年]。

酰基链直接向周质表明翻转后发生构象改变开放MsbA周质的的一面;然而,考试MsbA的疏水性(图14 (b))表明,必要的翻译已经发生酰基链已经扩展到周质的传单的内膜104年]。第二个4.8低温电子显微镜的结构,确定ADP和钒酸盐的存在,显示了在一个闭塞的构象MsbA平行跨膜螺旋(104年]。比较结构表明,过渡的跨膜域从cytoplasmic-open periplasmic-open涉及一个洗牌的TM螺旋线,有助于翻转core-lipid (104年]。

因此,MsbA的结构提出一种机制,在core-lipid结合细胞质开放构型,和ATP绑定将ATP酶域一起,耦合到一个构象的变化从细胞质开放周质的开放跨膜域103年,104年]。Core-lipid翻转并扩散到周质的传单(103年,104年]。接下来,ATP水解耦合到周质的开放闭塞的构象变化,在反向(防止运输代理104年]。最后,释放磷酸盐允许MsbA回到起始细胞质开放构型(103年,104年]。

最近,一组小分子选择性地抑制MsbA core-lipid传输和ATP水解,并绑定两个被x射线晶体学特征(105年]。这些抑制剂被发现同时绑定core-lipid一分之一相邻membrane-exposed TM4-6裂形成的胞质中的每个子单元开放构型(105年]。因为这个口袋将变形过渡到周质的开放构型,这些抑制剂可能锁MsbA跨膜域进入细胞质开放构型(105年]。此外,抑制剂绑定似乎应变TM4导致运动的atp酶域之间通过耦合细胞质螺旋TM4和TM5105年]。这inhibitor-induced构象变化的最终结果是一个ATP酶域的部分分离细胞质螺旋线和其相应的耦合损失所需的ATP酶域对称布置的ATP水解,这表明这些抑制剂通过锁定MsbA催化地非活动状态(105年]。

2.2.3。o抗原多糖合成和运输

o抗原是一种重复多糖不同菌株之间(1]。不同O-antigens合成了三种不同的途径之一:Wzy依赖,ABC转运蛋白依赖,依赖合酶(1,92年]。然而,o抗原合成有几个守恒的特点:o抗原是建立在undecaprenol磷酸(und-P)和糖残基转移到这个从nucleotide-charged糖脂质捐助者的胞质面内膜(1,92年]。此外,sugar-1-phosphate [1-phospho -N-acetyl-glucosamine (P-GlcNAc)大肠杆菌是转移到und-P phosphoanhydride产品(GlcNAc-PP-und大肠杆菌)[1]。最后,完成o抗原的结扎core-lipid一个周质的面临的内膜形成完成由瓦尔有限合伙人,这是专门针对核心寡糖但不是O-antigens [1]。多糖的缺乏特异性的瓦尔还允许它附加其他荚膜多糖(K-antigens和结肠酸大肠杆菌)core-lipid [One hundred.,106年]。此外,虽然大肠杆菌k - 12不合成o抗原,保护机器的共享与其他多糖合成途径仍然使这一毒株合成GlcNAc-PP-und和运输在内膜(99年,106年,107年]。因此,瓦尔也可能转移N-acetyl-glucosamine终端玫瑰的k - 12外核(图13)[99年,One hundred.]。瓦尔的拓扑结构的研究表明,连接酶包含12个跨膜段和两个主要的周质的部分,和酶化验显示,保存参数在短周质的段和守恒的他最大的周质的段是必不可少的活动108年,109年]。考试的反应物和生成物瓦尔反应表明,瓦尔催化一个年代_N2取代反应,在终端残留的核心寡糖(7′羟基的第四个消息灵通的大肠杆菌k - 12)攻击的异头碳基底残留的o抗原und-PP作为离去基团(109年]。这些残留的位置和瓦尔的metal-independent活动使它容易推测守恒的参数和他可以绑定O-antigen-PP-und的焦磷酸盐和作为催化的基础攻击羟基,分别为(108年,109年]。

Wzy依赖从其他途径途径是独一无二的,在这个单一的重复单元合成和运输在内膜(1]。一旦重复单元合成特定的糖基转移酶,重复unit-PP-und由Wzx翻转在内膜flippase [110年]。是知之甚少的机理Wzx flippases;甚至他们是否需要能量的争用在体外运输的可溶性模拟GlcNAc-PP-und并不影响ATP, NADH、离子载体(107年,110年]。然而,Wzx flippases被认为有12个跨膜段,他们往往是特定于一个特定的o抗原与第一糖重复单位附加到und-PP扮演最重要的角色在底物特异性108年,110年]。接下来,重复单元o抗原在周质的聚合的内膜在单一und-PP Wzy,催化转移日益增长的多糖的自由端重复unit-PP-und [1]。Wzy从拓扑结构的研究铜绿假单胞菌PAO1建议聚合酶包含14个跨膜部分和4周质的主要部分(108年]。两个周质的部分被发现含有RX₁₀G图案与高度保守的Arg残留是必不可少的活动(111年,112年]。

中存在两个相似的图案Wzy对应两个相似的基板和保护参数表明Arg残留物可以参与绑定中的一个常见主题Wzy基质如oligo-PP-und的焦磷酸(108年,111年,112年]。除了特定的糖成分,O-antigens有特定模态应变的长度,这是由Wzz [1,113年,116年]。虽然水晶和低温电子显微镜结构Wzz长度来自多个物种的监管机构已经确定,长度调节的机制仍然是模糊不清的(113年,116年,117年]。Wzz主要是周质的蛋白质Nc端跨膜螺旋,和周质的地区形成钟形低聚物与5 - 12单元虽然开放三也被观察到(113年,116年,117年]。周质的区域有一个α/β域形成的基础Wzz毗邻膜和一个扩展α螺旋领域,形成了一个扭曲的螺旋包在低聚物(图15)[113年,116年,117年]。在活的有机体内化验Wzz突变体和嵌合体表明surface-exposed残留的顶部α螺旋长度域控制o抗原,但寡聚化的长度调节的作用(如果有的话)尚未建立(113年,116年]。

在ABC转运蛋白相关的通路,o抗原合成不断在单一und-P载体的胞质面内膜(1,118年]。因此,初始1-phospho-sugar和第二适配器残留不重复,形成前的适配器地区重复区域的o抗原(1,118年]。此外,ABC transporter-dependent O-antigens可以包含终端修改免费的o抗原作为形式的质量控制,以确保只有完成o抗原穿越内膜(1,118年,119年]。在晚期修改O-antigens ABC转运蛋白的合成路径的依赖,特定模态应变o抗原的长度是由酶使终端控制的修改,暂停的糖基转移酶的活性,增加重复单位(114年,118年]。晶体结构和小角x射线散射(粉煤灰)数据的终止酶大肠杆菌O9a(世界献血日)透露,世界献血日的催化域分离从结构上无特征c端领域的扩展α螺旋域,形成∼200年世界献血日三(图的卷曲螺旋15)[114年]。c端域与膜和糖基转移酶介导协会综合O9a重复单位(WbdA) [115年]。删除,减少卷曲螺旋的长度域的模态长度减少o抗原在活的有机体内,相反的效果观察插入旨在提高卷曲螺旋的长度(114年]。因此,这些数据支持一个模型在o抗原由WbdA加长,直到足够长的时间到达膜催化域的世界献血日此时终止取决于WbdA之间的竞争和世界献血日的自由端o抗原(114年]。然而,一些ABC transporter-dependent O-antigens缺乏终端修改,在这种情况下,模态的长度由化学计量控制合成的糖基转移酶的重复单位和ABC转运蛋白(118年]。最后,完成了o抗原由ABC转运蛋白(跨膜运输1,118年]。

heterotetramer的结构复杂的Wzm通透酶和N终端腺苷三磷酸酶Wzt领域Aquifex aeolicus和结构的c端carbohydrate-binding Wzt领域大肠杆菌O9a x射线晶体学(已经找到了解决办法119年,120年]。Wzm-Wzt ABC转运体复杂解决了在一个开放的构象,形成一个连续的通道与最小半径为3.5,这表明多糖可以通过多次占据通道ATP水解(图16)[120年]。Wzm通道的两旁是一些芳香残留可能形成叠加与糖环相互作用[120年]。的Wzt c端域形式immunoglobulin-likeβ三明治有槽包含几个残留的被证明参与识别晚期修改O9a多糖在活的有机体内和在体外(图16)[119年]。

在ABC transporter-dependent通路,synthase-dependent o抗原合成在一个und-P载体,因此包含一个unrepeated适配器地区(1]。合酶(WbbF)被认为同时添加重复单位和跨膜运输日益增长的o抗原(1]。然而,只有O: 54 O抗原沙门氏菌血清由这种途径是合成,它因此没有被广泛的研究1]。

2.2.4。外膜运输有限合伙人

完成有限合伙人从周质的运输传单内膜的外层膜的外膜下复杂,这是由蛋白质LptA-G和跨度从细胞质的内膜细胞外的外膜(121年- - - - - -124年]。这种复杂,是由β果冻卷LptF域,LptG、LptC LptA, LptD,形成一个连续疏水滑有限合伙人在周质,和运输是由LptB[的atp酶活动123年- - - - - -132年]。取得了广泛的结构和功能的数据来支持这个transenvelope蛋白质桥机制。

最早的一些功能的证据有限合伙人通过transenvelope桥的运输是通过研究从内膜脂质运输原生质球(133年]。这些球形体被发现包含块的外膜,可以通过离心分离(133年]。新合成(¹⁴C-labeled)有限合伙人被送往MsbA-dependent外膜,周质的extract-independent方式,这与脂蛋白的运输,可以释放球形体之外的可溶性周质的载体蛋白萝拉和新合成磷脂的运输,不能运送到完整细胞的外膜外(133年]。进一步研究利用脂质修饰酶在周质的证明有限合伙人积累的内膜可溶性周质的蛋白质LptA时灭活因此确定一个假定的有限合伙人载体这一过程(121年]。蛋白质桥的想法进一步支持LptA的晶体结构129年]。晶体结构显示LptA主要是由两个8-strandedβ折叠成一个表β与疏水果冻卷裂边缘(图17)。此外,在有限合伙人的存在(尽管有限合伙人不可见的电子密度),LptA结晶的链头尾间相互作用的单元,形成两个连续的β表和一个连续疏水的疏水滑槽暗示有限合伙人(129年]。

接下来,晶体结构的LptC周质的领域显示出非常相似的结构,LptA(图17)支持的一个连续的模式β果冻卷滑动为有限合伙人(130年]。此外,LptA可以从LptC文摘有限合伙人而不是反之亦然因此支持affinity-based定向涡轮蛋白质之间的运输系统,但这些结果也符合可溶性载体LptA机制(130年]。然而,稳定蛋白质桥模型由胞质蛋白的能力LptB和内在膜蛋白LptC LptF拉下来LptA和外膜蛋白LptD LptE LptA引起的能力包含LptBCFG复杂的脂质体协会与脂质体包含LptDE复杂(122年,124年]。

并口蛋白质之间的相互作用是进一步的特点是违背自然的氨基酸位点专一的交联p-benzoyl-L-phenylalanine (Bph) [127年]。交联建议c端LptC结束β果冻卷与互动N终端LptA结束β果冻卷,c端LptA结束β果冻卷与互动N终端LptD结束β果冻卷(127年]。此外,c端LptC的突变体β果冻卷非功能被发现在活的有机体内,无法下拉LptA、LptD或LptE [125年,126年]。相反,N终端的跨膜域LptC(预测跨膜螺旋)似乎有限功能的重要性,因为它可以跨膜螺旋无关的功能所取代(125年]。

交联与良性前列腺增生还利用绑定和定向转让有限合伙人(提供依据123年,124年]。有限合伙人是交联LptA和LptC Bph合并时的疏水裂β-jellyrolls但不是Bph合并时的外表面β沿着连续疏水滑(-jellyrolls因此支持运输123年,124年]。此外,ATP-dependent的有限合伙人转让LptBFG LptC和LptA被观察到在活的有机体内和脂质体,转移到LptA增强是由包含LptC [123年,124年]。此外,有限合伙人从脂质体含有LptBCFG以ATP和脂质体含有LptDE LptA-dependent方式(124年]。此外,增加ATP浓度导致有限合伙人交联LptD在更早的时间点和降低交联,在之后的时间点LptD强烈表明,通过并口传输系统是一个主动的过程,可以加速由LptB [ATP水解速率的增加124年]。因此,这些数据支持一个模型,其中每一个新的有限合伙人分子推动之前的有限合伙人分子疏水滑的并口复杂,直到他们到达外层膜的外膜124年]。

LptB的晶体结构₂FG ABC转运蛋白和LptB ATP酶二聚体绑定到ATP已经解决,并提供一些见解如何通过并口系统[ATP水解驱动器有限合伙人128年,132年,134年]。

LptB的结构₂FG nucleotide-free解决了复杂的状态和显示的跨膜螺旋LptF和LptG形成v型口袋周质的面临的内部膜(图18)[128年,132年]。有最小的联系人之间的接口TM1 LptF和TM5 LptG表明这些螺旋可能单独允许有限合伙人进入横向扩散(图18)[128年,132年]。v型口袋里衬是高度保守的疏水残基被发现是重要的功能在活的有机体内(128年]。此外,LptF和LptG周质的β果冻卷LptA领域类似,LptC, LptD [128年- - - - - -132年]。突变的c端链LptF或LptGβ果冻卷领域增长的缺陷造成的大肠杆菌,这说明这些领域可能的交互N终端LptC结束β果冻卷形成疏水滑的第一单元(132年]。

LptB-E163Q二聚体的结晶与ATP结合表明,ATP ATP酶亚基之间的结合(图18)[134年]。E163预测催化基础,突变Gln消除腺苷三磷酸酶活性(134年]。比较ATP-bound LptB二聚体和nucleotide-free LptB LptB的二聚体₂FG ABC转运蛋白表明,ATP绑定到运输车将导致LptB子单元旋转∼15°(128年,134年]。交互的LptB TM1和短α螺旋与TM2 TM3 LptF和LptG可能传播这个运动的进一步开放空间之间LptF TM1和LptG TM5允许有限合伙人绑定(128年]。其他构象变化与催化相关的周期大概是有限合伙人推到行动β果冻卷LptF域或LptG,但更多的工作需要阐明这种机制(128年]。

最后,LptDE外膜的晶体结构复杂的增加我们的理解有限合伙人是如何运输的外膜和插入到细胞外的传单131年,136年]。结构表明,LptD 26-strandedβ桶,LptE 4-strandedβ表2α螺旋(图19)[131年,135年,136年]。LptE充当一个插头β桶,细胞外的一面β桶由LptE阻挡,LptD的细胞外循环131年,136年]。相反,周质的的一面β桶揭示大量开放,亲水腔,可能容纳有限合伙人(图的多糖19)[131年,136年]。LptE可以绑定有限合伙人,守恒的基本残留LptE被发现是重要的有限合伙人绑定位于细胞外的一面LptDE复杂(128年,135年,136年]。因此,运动的LptE有限合伙人绑定允许这些残留物与多糖相互作用,这种相互作用与LptE有助于饲料多糖通过β桶(131年,135年,136年]。LptDE结构还透露,交互的第一和最后一股β桶桶结构是一个弱点从而表明这些链可能单独允许有限合伙人进入膜的脂质一个一半(131年,136年]。如前所述,LptD也有一个N终端,周质的β果冻卷域可能形式的最后单元疏水滑,和这个域与洗涤剂结晶分子疏水间隙(图19)[127年,131年]。此域名正在附近的弱点β桶(131年]。

3所示。结论

综述总结已知有限合伙人如何是合成和运输的外层膜外膜重点是守恒的蛋白质的结构和生化特征参与这些过程。在生化和结构的研究提供了一个相对详细的理解有限合伙人大会的某些方面,如脂类的合成和运输完成的有限合伙人的周质的传单内膜外层膜的外膜,仍掩盖其他方面,如交通和聚合的o抗原Wzy中重复单元相关的通路。进一步的生化和结构研究,尤其是获得Wzx结构和瓦尔,需要完成我们对有限合伙人大会的理解。

作为讨论的介绍,了解装配有限合伙人对人类健康有重要意义。有限合伙人的重要性细菌生存和毒性使酶参与这个过程承诺目标,抗生素,和高度保守的酶的结构特征可能促进广谱抗生素的合理的设计针对这个途径。此外,具体修改有限合伙人改变这个醣脂类的免疫反应,通常在感染中起着重要的作用;除了调节炎症反应MD2 / TLR4介导的复杂,具体修改有限合伙人可以改变细菌对免疫犯罪如阳离子抗菌肽和补充系统(5,8,16,19,137年- - - - - -148年]。针对这些特定的酶的修改可能会导致抗生素的发展,有选择性地针对特定病原体在不损害正常微生物群。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版审查。

确认

我们要感谢道格黑轮博士对他的帮助编辑稿件。UCSF嵌合体是用来生成蛋白质结构数据和蛋白质结构分析。嵌合体是资源开发的生物运算,可视化,旧金山加利福尼亚大学和信息(由美国P41-GM103311)。目前的工作是由国家卫生研究院授予GM118047公顷。

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