口服的乳杆菌299 v减少人类唾液皮质醇水平考试期间诱导压力:一项随机、双盲对照试验

文摘

客观的。澄清的效果乳杆菌299 v的唾液皮质醇和唾液IgA在年轻人考试压力。设计。41名学生即将到来的学术考试包含在一项随机双盲、安慰剂对照研究。益生菌或安慰剂产品管理在胶囊每天一次14天。唾液收集和感知到的压力测试是在每个采样时刻填写。唾液皮质醇的收集分析电化学发光免疫测定(ECLI)和唾液IgA分析了酶联免疫吸附试验(ELISA)。大量的乳酸杆菌是评估唾液在选择性培养基上的培养和鉴定l .杆菌299 v是随机选择的殖民地的随机扩增多态性DNA (RAPD)打字。结果。皮质醇水平显著差异被发现治疗组和安慰剂组(),加上一个显著增加水平的乳酸杆菌与安慰剂组相比,治疗组()。对唾液IgA没有发现显著变化。结论。有能力减少的症状的益生菌菌肠易激综合症(IBS)禁止水平上升的压力标记的皮质醇在考试期间。这项研究的注册号NCT02974894,这项研究是在ClinicalTrials.gov注册。

1。介绍

有消化道和生理应激之间的联系(1,2)和唾液皮质醇和唾液免疫球蛋白(唾液IgA)可以作为标记的压力(3,4]。皮质醇是一种类固醇荷尔蒙肾上腺释放的应对压力和提高水平的相关免疫系统的抑制(5]。唾液IgA的口服免疫防御和最丰富的唾液抗体,主要分泌IgA的形式(6]。小唾液腺,定位在口腔黏膜分泌约30 - 35%的唾液IgA,发生在成人全唾液(7]。

益生菌被定义为“活的微生物,在管理时适量赋予宿主健康好处”(8]。l .杆菌299 v在先前的研究表明积极影响肠易激综合征(IBS)的症状如肿胀和疼痛9,10]。这一毒株也已被证明能够抵消肠道泄漏(11)进而减弱-肾上腺轴(HPA)对压力的反应(1]。没有进行之前的研究的影响l .杆菌299 v压力相关的条件。然而,它已被证明在幼鼠强调由他们的母亲分离益生菌的混合乳杆菌R0011和乳酸菌helveticusR0052皮质酮水平显著下降,动物的血液中皮质醇类比(12]。同时,老鼠接受治疗后急性有时限的压力变得不那么强调乳酸菌farciminis(1),以及降低血液中脂多糖(LPS)的水平(1,12]。

没有多少人知道这些益生菌的影响在压力标记唾液,尽管事实上,唾液取样是一个简单的和非侵入性的方法,不会引起测试人任何伤害或不适。这是特别重要的在评估压力标记在急性上升可能是因为抽样方法和没有急性压力评估的研究。益生菌对唾液IgA的影响时的水平,大多数研究相关各种呼吸道感染的发生率[13,14),在先前的研究中,据报道,凳子的分泌IgA水平增加接收产品包含一群孩子喂食HN001相比安慰剂组(13]。类似的结果与应变喂食GG [14]。

慢性压力增加皮质醇水平有关,但是否皮质醇是生理应激反应的病原体或只是它是开放讨论的结果(15]。释放皮质醇是一个延迟外围急性应激反应(3),建议皮质醇产生刺激和抑制行为对身体的压力反应。刺激作用的一个例子是心血管的触发激活(16];例如,然而,在应对出血的压力源,皮质醇抑制减少体液反应抑制的初始快速分泌vasoconstrictive应激激素(16]。对于皮质醇的免疫调节特性,其分泌的建议来防止发生免疫反应的“过度”否则在对压力的反应16]。然而,目前尚不清楚什么目的皮质醇水平的增加是在身体对压力的反应(16]。

本研究的主要目标是阐明益生菌的影响乳杆菌299 v在年轻人的唾液皮质醇水平考试压力。唾液IgA的小腺体和整个人类唾液作为替代标记的压力测量。假设是皮质醇的水平将会降低或稳定的测试组,与安慰剂组相比,皮质醇水平预计将增加由于考试压力诱导。相比之下,唾IgA水平预计将增加在测试组与安慰剂组相比。

2。材料和方法

2.1。研究设计

在目前的随机、双盲安慰剂对照试验,隆德大学志愿学生的年龄在18岁到30年,期间参加了考试。排除标准是怀孕以及摄入抗生素和临时可的松药物在研究期间。进行动力计算以决定对象的数量和40个人被认为是足够的。42名健康的年轻成年人自愿学习,28岁女性和14岁男性,所有参与者把他们的研究知情同意签署。一只公退学之后,41个人完成整个实验周期。21给出了测试产品的每日剂量110¹⁰集落形成单位l .杆菌299 v胶囊(l .杆菌299 v、马铃薯淀粉、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、(Probi AB,隆德,瑞典))和20安慰剂胶囊,包含相同的成分测试产品除了细菌。在开始实验周期之前,有一个两周的本事,时期的参与者被指示避免摄入益生菌产品。摄入量每天胶囊之后发生的一次午餐后,受试者被要求不要吃饭,喝酒,吸烟,或吸鼻烟摄入后一小时。参与者也指示要么咀嚼胶囊直到粉末溶解在口腔(最低30秒)或空胶囊的勺子和咀嚼30秒之前摄入的粉。所有参与者的参考样本收集0天,之前产品的摄入。这项研究持续了14天的开始日期是单独决定所有的参与者,在跨度为1.5周。

2.2。心理评估

一个心理评估包括为了测试来评估他们的自我感觉压力。问卷调查与30个问题由Levenstein et al。17)是使用和获得的得分越低,表明较低程度的压力,反之亦然。索引为0和1之间的数字计算使用以下(17]:

2.3。唾液取样

小腺唾液收集从较低的唇粘膜领域如前所述18,19)和全唾液是收获在同一取样的一天。减少昼夜变化的影响在收集唾液分泌,所有抽样3和5点之间。所有样本收集0到14天,天,只在5至10天,皮质醇采集标本。参与者被指示不要吃、喝、吸鼻烟,抽烟,刷牙,或做任何一种运动采样时间前一个小时。酒精也禁止12小时前样本集合的约会。

2.4。皮质醇分析

抽样的唾液皮质醇分析与Salivette®皮质醇(Sarstedt、德国),它是收集IgA的唾液分析后完成的。参与者被指示流通的沼泽嘴2 - 5分钟,直到满了唾液,然后小心地吐回管。管被搁置,后来冻结在−20°C到分析。皮质醇的分析是由Labmedicin史(大学和地区实验室地区史,瑞典),并根据执行认证。使用的方法是一个一步竞争分析与检测技术电化学发光免疫分析法(ECLI)基于钌(俄文)衍生物[20.]。

2.5。唾液IgA分析

小腺的唾液收集的下唇SialoPaper®地带(美国纽约Oraflow Inc .),轻轻放在粘膜为60年代和带内的唾液量是衡量Periotron®8000(美国纽约Oraflow Inc .)。SialoPaper地带是1毫升的PBS(1.5毫升PP, Sarstedt,德国;磷酸缓冲盐,杜尔贝科Oxoid,英格兰)冰和储存在−80°C到分析。如果整个唾液收集采样后小腺唾液。参与者坐在,要略向前倾,让唾液流入2毫升微管在一个无菌吸管的帮助(1毫升无菌一次性吸量管,Kemikalia、瑞典;2毫升PP, Sarstedt,德国)。所有样本存储在−80°C到分析。

IgA分泌的唾液浓度相对于总蛋白量,因此单位% IgA /总蛋白质是选择代表整个唾液分析的结果。这是相关的,因为IgA的分泌唾液流率的变化,进而改变刺激自主神经系统,例如,急性压力,慢性压力,和休息。这个流量的变化是通过测量占% IgA /总唾液中的蛋白质,这使得它准确的方法当比较不同测试对象的数据(21]。

为了分析唾液IgA的浓度,根据执行修改sandwich-ELISA Krzywkowski et al。22),用α1,α2-chain-specific山羊反IgA (5μg / mL,σI0884;西格玛化工有限公司,圣路易斯,密苏里州,美国)共轭碱性磷酸酶(σA9669;在PBST稀释1:30000)。总蛋白浓度是由一个快速启动分析蛋白质化验(BIO-RAD) [19,22]。

小腺的唾液IgA唾液被表示为毫克/ 100毫升。分析唾液IgA是由教员马尔默大学牙科学(马尔默,瑞典)。

2.6。平皿计数的乳酸杆菌

为了分析口腔乳酸杆菌的测试对象咀嚼石蜡颗粒(猎户座诊断)刺激唾液的分泌,和收集是相同的方式完成整个唾液唾液IgA。这唾液样本的收集是在每个采样时刻,因为这抽样法给出了强刺激的唾液,相反其他方法。管被搁置和0.25毫升唾液样本被转移到另一个无菌微管(1.5毫升PP, Sarstedt,德国)含有0.5毫升冻结媒体。管都是保存在−80°C到分析。

大量的乳酸杆菌被平皿计数评估。样本稀释和扩散Rogosa琼脂板(英国Oxoid)和盘子被孵化37°C在厌氧条件下72小时(2.5 L, AnaeroGen™, Oxoid)。两个从每个盘子被随机选择和为殖民地。隔离是冷冻和储存在冻结媒体−80°C。

2.7。的识别l .杆菌299 v

每个隔离的DNA提取样本解冻和涡前不久1毫升无菌MilliQ水和离心速度最大(14 800g, 1分钟)。上层清液被剔掉,另一个0.25毫升无菌MilliQ水是补充道。剩余的细胞提取与无菌顺利磨Assistent®玻璃珠(Ø2毫米,Glaswarenfabrik卡尔•赫克特,德国)在一个瓶(6°C, 30分钟)和所有样本然后用于随机扩增多态性DNA (RAPD)反应,学习的发生l .杆菌299 v。Mastermix 35样本包括175μL缓冲区(试剂盒、德国),35μL核苷酸(罗氏诊断、德国),35μ73 L底漆(试剂盒、德国)和8.75μL聚合酶(试剂盒,德国)。7.25μL mastermix被添加到每个PCR管(基因Amp 0.5毫升,应用生物系统公司、新加坡)一起42.75μL H₂O和1μL的上层清液样本。

RAPD反应进行的PCR机(珀金埃尔默,DNA热周期计,美国)根据Quednau et al。23]。凝胶的凝胶电泳是准备通过添加0.75克DNA琼脂糖年级Electran®(VWR、比利时)到50毫升结核病的缓冲;那么解决方案被加热直到沸腾,涌入凝胶坦克冷却。凝胶终于放入凝胶托盘与结核病缓冲区。2 - 5μL(每个样本添加到每个一起3μL在运行电泳之前加载缓冲区(100 V, 1 h)。凝胶Redx3 (Biotium Inc .)、美国),在99毫升dH 1毫升₂啊,被用于20分钟彩色凝胶和照片根据Quednau et al。23]。

2.8。统计计算

数据统计评估利用克鲁斯卡尔-沃利斯单向方差分析(方差分析)排名或Mann-Whitney排名和在适当的时候进行测试。一个以及用于成对比较的绝对IgA浓度以及绝对的皮质醇水平。统计工具是西格玛(11.0和12.0)和Excel 2013。此外,一个发病率测试的发生l .杆菌299 v进行Fisher精确检验,使用QuickStat (2.6)。数据表示为中位数和四分位范围,以及平均值和标准偏差。最小和最大的皮质醇值样本删除删除离群值的影响,因为一个明确的异常数据中可以看到。这只关注皮质醇样本。价值观属于参与者没有完成所有的研究需求被控制了,没有发现偏离。因此,他们的研究结果。

2.9。道德许可

地区伦理审查委员会批准的这项研究是在隆德(Ref 2013/166)和伦理性考量包括产品和使用的益处和风险的可能性已经存在的个人负责的测试人员和测试对象之间的关系进行研究。

3所示。结果

3.1。心理评估的评估

心理评估显示无显著差异之间的感知到的压力团体,还有另外在每组相比无显著差异的不同采样。

3.2。唾液中皮质醇水平

绝对的皮质醇水平(nM)参考天(0)9.18(±2.50)安慰剂组和9.47(±2.96)测试组,两组之间无显著差异()。当皮质醇水平的相对变化值与参考价值在0天(基线),群体之间的显著差异被发现在10天(;图1)。组中没有发现的意义。

3.3。IgA唾液浓度

绝对IgA含量(毫克/ 100毫升)小腺唾液参考天(0)1.99(±3.76)安慰剂组和4.80(±9.17)测试组,两组之间无显著差异()。绝对的IgA水平(% IgA /总蛋白)在整个唾液参考天(天0)25.3(±7.37)安慰剂组和27.1(±12.2)测试组,两组之间无显著差异()。皮质醇水平变化相比,整个唾IgA浓度中位数唾液或唾液的小腺体并不影响益生菌消费;之间没有显著差异,表明益生菌组和安慰剂组(数字2和3、职责)。

3.4。乳酸杆菌活菌计数和鉴定l .杆菌299 v

14天有显著增加大量的乳酸杆菌的唾液测试对象摄入益生菌相比服用安慰剂的产品()。也显著增加()对益生菌组内比较基线和最后的抽样(,图4)。隔离标识为的发病率l .杆菌299 v是显著增加14天的人可检测水平的乳酸杆菌,相比安慰剂组和基线()。

4所示。讨论

大多数参与者他们考试结束前的研究中,导致一个明显,但是不显著(),感知到的峰值应力为安慰剂组在10天。这正值高峰唾液皮质醇浓度在安慰剂组在10天(图1)。相比之下,没有见过益生菌组峰,这表明益生菌消费压力视为影响肾上腺皮质醇的分泌。14天,许多志愿者完成他们的考试和皮质醇减少因此可以预期,由于皮质醇反应急性压力相对迅速。

学术压力,在考试期间的形式,不能被视为长期的压力,因为参与者可以看到压力时期的结束。因此建议学术压力是更类似于急性应激对压力的反应。本研究的皮质醇水平相同的范围对急性应激(曾被报道3]。

慢性压力持续增加皮质醇的分泌有关。这是最近争论是否实际水平的提高皮质醇或者说目标组织如何应对增加的水平,是许多疾病的原因和症状与慢性压力(15]。我们所知道的是,长期血糖水平的增加可能会导致肌肉萎缩,脂肪积累,再分配和可能的糖尿病。因此,一个可能的益生菌可以长期强调个人的目标,持续高水平的皮质醇增加发病的疾病与慢性应激(3,16]。

通常有大唾IgA的测量水平的个体差异,混淆试图看到小群体的个体之间的差异。然而,中位数的值在不同的组对应他人报道(19,21]。目前的结果从整个唾液样本显示,安慰剂组和测试组之间的值从彼此之间没有显著性差异,两组中值的值是相同的。观察每组的相对变化,中值略呈阳性益生菌组,而在安慰剂组略有负面。比较第25和第75百分位数的增加的一个主要部分检测唾液IgA水平是安慰剂组中观察到,这使得它很难得出任何结论(图2)。压力导致慢性压力已经连接到水平的降低唾液IgA [24,25),而急性应激被证明能增加水平(25),这表明一个激活的免疫反应。可能因此认为压力在这项研究中更可能是急性与慢性。

先前的研究显示这一趋势表明益生菌可以增加唾液IgA在应力水平(13,14,26]。然而,本研究的测试人员只有一个摄入益生菌在两周内,即使有显著更高层次的乳酸杆菌在这个集团,它可能研究期间太短看清楚变化在个人层面。由于唾液IgA水平个体差异大,增加每组的参与者数量也将是可取的。

小腺唾液唾液IgA水平是发现高于他人报道,这可能是由于个体差异或由于研究设计这个工作。例如,某一应力水平和应力类型被应用到参与者,并没有应用于研究由Sonesson et al。19]。小腺唾液的数据显示,平均价值更高的测试组比安慰剂组,但两组之间差异不显著。增加似乎是更大的益生菌治疗的那组与安慰剂组相比,但相对变化量中值大约是相同的两组。然而,集团内的误差表明大变化由于益生菌,这或许可以解释(图的矛盾3)。

简单自然的压力,包括学术压力,预计将介于两者之间急性和慢性压力的增加或减少压力标记。由于压力是难以定义的类型的压力应用以来,个人压力应用到每个参与者可能是不同的,微不足道的差异发现符合IgA如何反映压力的理论。也许是更容易观察唾液IgA的变化研究期间是否会更长,或者额外的样品会被收集到一个或两个星期之后的研究中,自IgA水平也出现减少一些时间后,有经验的压力在其他研究3,27]。另一种解释可能是,即使参与者被告知要写下他们的健康状态的任何变化(例如,冷事件),这既不控制了,也不与唾液IgA数据中的异常值。感冒和其他呼吸道感染可能会导致增加唾液IgA, IgA是免疫系统的一部分,对病原体的第一道防线。

水平有显著增加乳酸杆菌的益生菌组与安慰剂组相比,显示出管理的细菌可能在口腔(图中生存4)。这也是由RAPD-typing的结果,表明的发生l .杆菌299 v样本中乳酸杆菌的含量高于检测极限。因此,似乎有一种关系的存在增加益生菌和唾液中皮质醇水平下降。

5。结论

之间的皮质醇分泌反应有显著差异测试人员给定的益生菌或安慰剂,可能与压力。显著增加的水平而且在乳酸杆菌的益生菌组与安慰剂组相比。相比之下,唾IgA的没有意义。

相互竞争的利益

Irini Lazou Ahren员工Probi AB。所提供的产品和安慰剂胶囊Probi AB。没有其他利益冲突报道。

作者的贡献

一分之二的作者、汉娜安德森和塞西莉亚Tullberg贡献同样本文第一作者是共享的。

确认

作者感谢杰徐和玛丽·卡拉,隆德大学实验室的帮助。

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