全球氟喹诺酮类耐药性的影响选择的表型鉴定和药物过敏性的代谢活动perfringens梭状芽胞杆菌菌株

文摘

氟喹诺酮类耐药性影响毒素的生产perfringens梭状芽胞杆菌菌株不同。调查氟喹诺酮类耐药性的影响选择对全球变化的代谢活动和药物敏感性,四个c . perfringens菌株及其诺氟沙星、环丙沙星、gatifloxacin-resistant突变体是在近2000个化验相比,使用表现型阵列板。变化中产生的突变株抗性选择观察代谢的各个方面。碳利用率、pH值范围内,渗透宽容,和化学敏感性影响不同的耐药菌株耐药突变体取决于细菌基因型和氟喹诺酮类的细菌耐药。的脆弱的感情庆大霉素、红霉素耐药突变体除了一个增加,但是一些耐药菌株不太容易阿莫西林,头孢西丁、头孢曲松、氯霉素、甲硝哒唑比野生类型。对溴化乙锭的敏感性下降有些耐药突变体和增加。微阵列分析两个gatifloxacin-resistant突变体显示代谢活动的变化与不同基因的表达改变有关。氟喹诺酮类原料药的化学结构和野性的基因组结构类型影响的变化中发现耐药突变体,这可能解释一些不一致的治疗使用氟喹诺酮类原料药的影响的报道在临床分离的细菌。

1。介绍

perfringens梭状芽胞杆菌,除了是第二个最常见的原因在美国细菌性食源性疾病(1),可能会导致其他疾病,包括nonfoodborne胃肠疾病,antibiotic-associated腹泻、气性坏疽,败血症,肠道疾病在动物(2]。结肠细菌,c . perfringens可能接触抗菌药物用于治疗和预防感染,和大环丙沙星浓度在粪便样本已发现这种药物管理局(3]。早期对厌氧菌(氟喹诺酮类原料药没有有效4];c . perfringens菌株对这些药物被发现在临床分离株早在1992年,在食品隔离最近[5,6]。新氟喹诺酮类原料药,然而,更有效的药物治疗建议c . perfringens感染(7]。

氟喹诺酮类原料药dna有害;他们也诱导促旋酶和拓扑异构酶基因突变。拓扑异构酶促旋酶的突变,射流泵可能赋予氟喹诺酮类耐药性细菌。氟喹诺酮类原料药也触发SOS反应和诱导DNA修复基因。这可能改变基因的表达参与代谢活动的监管,导致fluoroquinolone-resistant菌株表型变化8,9]。过度使用氟喹诺酮类原料药在医院一直与高毒性菌株的出现梭状芽孢杆菌(10]。一个在体外研究表明,接触的梭状芽孢杆菌氟喹诺酮类原料药导致增加毒素生产在另一个应变和减少毒素生产菌株,表明strain-dependent响应(11]。在体外和在活的有机体内研究也表明,暴露在氟喹诺酮类原料药改变菌株的敏感性与其他抗菌药物(9,12,13]。隔离的extended-spectrumβ-lactamase-resistant大肠杆菌序列类型ST131独特的毒性资料与氟喹诺酮类耐药性有关(12]。住院患者发生院内感染的研究显示,使用左氧氟沙星、环丙沙星与耐甲氧西林的隔离金黄色葡萄球菌压力(13]。矛盾的结果已经发表在氟喹诺酮类原料药在生存和毒性的影响大肠杆菌(14- - - - - -18]。

一个在活的有机体内研究表明,收购一个高水平的环丙沙星、莫西沙星,或左氧氟沙星抵抗殖民率的增加梭状芽孢杆菌应变BI17仓鼠,但是,只有莫西沙星抵抗殖民率的增加梭状芽孢杆菌应变BI1 [10]。我们已经表明,氟哌酸电阻不同菌株的选择c . perfringens影响生产的短链脂肪酸,还原、水解酶和毒素以不同的方式表达19- - - - - -21]。氟喹诺酮类耐药性的选择也会影响细菌健身,我们已经表明,抗性选择不同的氟喹诺酮类原料药有各种不同的菌株对健康的影响c . perfringens(22,23]。调查的影响电阻选择具有不同结构的氟喹诺酮类原料药耐药突变体的代谢活动,我们使用生物测井表型微阵列,探测细胞表型的测量细菌生长在不同条件下对全球变化的特征(24]。

2。材料和方法

2.1。增长的菌株

野生型^Wperfringens梭状芽胞杆菌菌株新品,NCTR,写明ATCC 3626,写明ATCC 13124和各自的norfloxacin-resistant^NR,耐环丙沙星^CR,gatifloxacin-resistant^GR突变体被用于这项研究(表1)。所有产生的突变体在体外使用大浓度的氟喹诺酮类原料药在促旋酶稳定的突变基因和一些还在拓扑异构酶基因突变(25]。脑心浸液肉汤(BHI) (Remel Lenexa, KS)和维生素K (1μg / mL)和氯高铁血红素(5μg / mL,σ化工有限公司,圣路易斯,密苏里州)但没有抗生素,用于生长的细菌(25]。细胞制备、接种和孵化为所有化验手套箱中进行厌氧大气85% N₂,10%的公司₂,5%的H₂在37°C。

2.2。表现型微阵列

进行表型微阵列实验在96 -微量滴定板,使用点1 - 20板(CA)生物测井,Inc .,海沃德含有不同的营养物质,化学物质,或抑制物质,如博赫纳所述24下午:1 - 2,碳源;点3,氮源;点4,磷和硫的来源;5点,营养补充剂;下午6 - 8,肽和氮源;9日下午osmolytes;点10,pH值;11日至20日下午,各种化学物质,包括抗菌药物。制造商的指令进行随访和检测用试剂。野生类型和突变体的BHI管(表1生长在血琼脂平板。细菌菌落是悬浮在生物测井误事。Biolog浊度计是用于测量细胞密度和细胞被稀释到40%透光率。然后细胞进一步稀释,根据生物测井指令,用于特定的盘子,和100年μL稀释细胞用于接种的。盘子被厌氧孵化24 - 48 h在37°C。不同条件下对细胞生长的影响是通过测量细胞密度(估计_750年)在每个使用分光光度计,和比较的增长和井包含nonsupplemented Biolog误事。统计分析是由学生的t以及。

2.3。比较二肽的影响对野生类型和耐药菌株

两个稀释的二肽Gly-Met, Gly-Phe,和Gly-Leu(σ)准备在下午Biolog生物测井中使用专有的浓度范围6 - 8板,使用推荐的媒介生物测井》100μL(每个稀释添加到复制井96 -微量滴定板,连同100μL的每一个细胞,根据生物测井的指示准备。微量滴定板是在37°C孵化24 - 48 h和光学密度(_750年)被分光光度计测量。控制井包含媒体没有二肽。

2.4。敏感的野生类型和Fluoroquinolone-Resistant突变体抗菌药物和溴化乙锭

抗菌药物敏感性的比较不同菌株是由浓度梯度法(bioMerieux, Inc .,达勒姆,NC)根据临床和实验室标准协会(CLSI)指导方针和制造商的指示。的最低抑制浓度(MIC)的测定每个应变的突变体和野生型。

敏感菌株的溴化乙锭琼脂稀释法测定,根据CLSI指南,使用BHI琼脂包含0、2、4、5、6、8、10μ克/毫升溴化乙锭。板块注射5μL在一夜之间文化的每个应变和检查孵化后的增长。

2.5。微阵列分析

的微阵列分析gatifloxacin-resistant突变体和和执行各自的野生型(如前所述)(21]。简单地说,文化的指数增长阶段的菌株生长在BHI RNA提取用于微阵列分析。从TEL_TEST RNA-Bee试剂,Inc .(友谊,TX)和从试剂盒RNeasy迷你工具,Inc .(瓦伦西亚,CA)被用来净化RNA根据制造商的指示。核糖核酸酶免费DNase 1 (Boehringer-Mannheim、殷格翰集团、德国)被用来去除污染的DNA。RNA是量化使用Nanodrop nd - 1000分光光度计(NanoDropTechnology威尔明顿·德·)。微阵列分析杂交的探针RNA被Biodiscovery设计有限责任公司(安阿伯市MI) (http://www.mycroarray.com)。比较gatifloxacin-resistant突变体与野生型的NCTR和13124年,已知的序列c . perfringens株13和13124年,分别从基因库被用来设计探针(21]。这些探测器的设计可以在访问以下网站:为NCTRhttp://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/arrays/a - mexp - 2027和13124年http://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/arrays/a - mexp - 2008(21]。

RNA的杂交和分析每个应变阵列探测器是由Biodiscovery LLC使用Fluor-labeled RNA (21]。在完成杂交,数组在一个轴突4000 b扫描仪扫描(分子器件、桑尼维尔CA)使用GenePixPro软件(v 6.1.0.4)。实验重复了三组为每个应变的RNA。比较基因的表达的野生类型和突变株,平均每个基因的表达在突变体除以相同意思的表达基因在野生型21]。

3所示。结果

3.1。氟喹诺酮类耐药性的影响选择对菌株生长的能力在不同的pH值和不同的Osmolytes

菌株的生长c . perfringens在生物测井点1 - 20板块反映各种基质和条件的影响野生型和耐药菌株的代谢活动。氟喹诺酮类耐药性的影响选择宽容,pH值测量生物测井PM 10个盘子,表明耐氟喹诺酮类原料药的pH值范围影响菌株生长或生存。氟哌酸电阻选择pH值范围的增长减少了0.5 - 2单位。gatifloxacin-resistant突变的效果更加明显pH值,只能生长或生存8,与野生型和其他人,pH值增长10 ()。

不同浓度的增长osmolytes Biolog点9显示渗透宽容野生类型之间的差异。一般来说,电阻选择不同的氟喹诺酮类原料药耐氯化钠影响,尿素、乳酸钠和亚硝酸钠不同(表2)。耐氯化钠减少诺氟沙星和gatifloxacin-resistant突变体和但增加耐环丙沙星突变()。其他菌株没有明显的影响(表2)。虽然耐环丙沙星菌株成长比在相同浓度的尿素和野生类型增长比其野生型在相同浓度的乳酸钠和亚硝酸钠(),一般来说,氟喹诺酮类耐药性选择减少公差()。微阵列数据显示,亚硝酸盐转运体基因相似CPE 1442突变体中表达下调4.65倍,这与这个突变的减少公差表S1亚硝酸钠(见补充网上http://dx.doi.org/10.1155/2014/456979)。

3.2。氟喹诺酮类耐药性的选择对经济增长影响营养物质

生物测井点1和点2板包含各种基板被用来检测电阻的影响发展碳源的利用率。在一般情况下,化合物,支持所有四种野生类型的增长也支持不同程度的耐药突变体的生长,与一些例外。海藻糖和蔗糖不支持norfloxacin-resistant的增长和gatifloxacin-resistant。的增长也减少了麦芽糖。微阵列数据还显示,CPF_1785和CPF_0541基因、蔗糖的运输和海藻糖,分别进入细胞,表达下调15 -和31-fold gatifloxacin-resistant突变体,,假定的麦芽糖转运蛋白也一定程度上使之抑制(补充表S2和S3)。野生型菌株代谢一些碳源的能力也有所不同。的野生型和耐药突变体13124年可能长在山梨糖醇,甘油,和D-fructose-6-phosphate,而其他野生型菌株没有。有趣的是,耐环丙沙星可以生长在果糖,果糖6-phosphate,但野生型和突变体和不能生长。

化学品作为氮源、磷和硫的生物测井点3 - 8板支持野生类型的增长也支持fluoroquinolone-resistant突变体不同的区段,用下面的异常。孵化的菌株包含几个二肽的井,包括那些包含g的二肽,亮氨酸,和满足,导致了OD的减少一些压力,与负控制相比,在没有额外的化合物。这表明细胞溶菌作用。三个二肽,Gly-Phe、Leu-Gly Met-Gly,使用在一个单独的实验证实二肽的抑制作用的菌株(图1)。Gly-Phe和gatifloxacin-resistant Met-Gly抑制增长在两个不同的浓度()。在浓度越高,Gly-Phe也抑制野生型的增长,,,但程度不一样(图1)。野生型菌株和突变株和可以控制媒体的成长没有任何二肽,但不能生长。这个突变改变了的需求增长,不同于,,,所以它不能生长在媒体支持其他人(图1)。

3.3。氟喹诺酮类耐药性的影响选择宽容的菌株抗菌素和溴化乙锭

氟喹诺酮类耐药性的选择,一般来说,没有明显改变的敏感性不同c . perfringens菌株对大多数化合物包括在生物测井点11日至20日。然而,基线测试结果显示变化的影响氟喹诺酮类耐药性菌株的脆弱的感情选择七抗菌药物(表3)。庆大霉素、红霉素耐药菌株除norfloxacin-resistant易感性增加和。脆弱的感情,其他药物也增加到不同的区段在一些耐药菌株相比各自的野生类型。一些耐药菌株敏感低于野生类型阿莫西林,头孢西丁、头孢曲松、氯霉素、甲硝唑(表3)。菌株和比他们少受野生类型阿莫西林,氯霉素、甲硝唑和,,,,,比野生类型不敏感的头孢西丁(表吗3)。敏感也低于野生型阿莫西林,头孢曲松钠和氯霉素。

耐氟喹诺酮类耐药菌株的选择也会影响敏感性溴化乙锭(表3)。野生型c . perfringens 是最敏感的菌株(MIC = 2μg / mL)溴化乙锭,紧随其后(MIC = 4μg / mL)。所有抗性突变体的敏感性NCTR溴化乙锭是大幅减少,但敏感的诺氟沙星和gatifloxacin-resistant菌株和溴化乙锭增加。诺氟沙星、环丙沙星抗性选择也减少了3626的敏感性和溴化乙锭新品,但gatifloxacin-resistant变得更加敏感。

4所示。讨论

我们已经调查了全球变化与抗性发展相关的代谢活动三氟喹诺酮类原料药在四个不同的菌株c . perfringens。氟喹诺酮类耐药性选择影响能力的菌株不同营养代谢,生长在不同的pH值,和容忍不同的osmolytes,抗菌药物和其他化学物质。

环丙沙星和氟哌酸电阻选择碳水化合物代谢的菌株有相反的影响和。不同于野生型,果糖,果糖6-phosphate增长。应变不可能长在蔗糖和麦芽糖海藻糖,它显示了增长。Downregulation基因参与了蔗糖和trehalose-specific磷酸转移酶(PTS)系统CPF_1785和CPF_0541、麦芽糖ABC转运蛋白CPF_2652和一个假定的麦芽糖转运体CPF_2654在gatifloxacin-resistant应变观察,这可能导致缺乏增长的蔗糖、海藻糖和降低增长麦芽糖(补充表S2-S3)。

氟喹诺酮类耐药性也选择的能力降低生长在碱性pH值;它减少了渗透gatifloxacin-resistant菌株的耐受性比其他人更(表2)。

细菌适应碱性pH值和公差hyperosmolarity可能与转运蛋白基因的表达改变,膜透性或osmoprotective物质(26,27]。缺乏应变的增长在碱性pH值的差别可能导致从逾3倍对这些membrane-spanning转运蛋白类似CPE0166的c . perfringens在这个应变应变13。同样,细胞膜脂蛋白TmPC前体基因相似CPE1580的c . perfringens应变13表达下调4.95倍和亚硝酸盐转运体基因相似CPE1442的c . perfringens13在应变表达下调4.65倍,这可能减少了osmotolerance应变(补充表S1)。此外,十几个转运蛋白和其他公认的膜蛋白表达下调至少1.5倍的压力(补充表S2和S3)。需要进一步的研究来阐明这些基因的作用。

二肽的新陈代谢也影响不同的耐药菌株(图1)。缺乏增长与Gly-Phe Met-Gly(图1)与营养缺乏或pH值的变化,生长在媒体不仅补充了这些化学物质,除了没有改变博士的一些环二肽已被证明使细胞膜渗透,导致细胞溶菌作用,与毒株特异性的影响(28,29日]。二肽的抑制作用可能源于改变传输机制,在膜结构,或在二肽酶生产。微阵列的基因差别结果显示对这些相似CPE1928的c . perfringens应变13,可能二肽酶基因。氟哌酸电阻的选择也影响到生存Gly-Phe。耐环丙沙星突变,这是唯一的应变,果糖,果糖6-phosphate不能生长在中用于测定二肽的影响要么有或没有这些化合物,表明它已从其他不同的增长需求。

药敏试验表明,野生型菌株在不同程度的易感性不同的抗菌药物,并影响氟喹诺酮类耐药性菌株不同。应变,这是一个临床坏疽隔离2),比其他人更耐一些抗菌药物,特别是对头孢曲松钠和庆大霉素。在大多数情况下,fluoroquinolone-resistant菌株对其他抗菌药物的敏感性降低,但2-4-fold增加阻力也观察到,包括β-lactams。微阵列数据表明一些的表达β内酰胺酶耐药菌株的基因表达下调,尽管upregulation其他β内酰胺酶基因被观察到。以前所示沙门氏菌血清脆弱的感情无关的抗生素是受促旋酶的突变基因(9]。细胞通透性的变化,减少流出的抗菌药物,因为膜蛋白的变化,一些差别,对这些转运蛋白微阵列所示可能导致改变磁化率(补充表S1-S3)。我们的结果反映了流行病学研究,有冲突的账户之间的关系使用氟喹诺酮类原料药和隔离细菌更容易或对其他抗菌药物12,13,15,16,18]。

实质性的和相反的阻力的影响选择诺氟沙星和氟哌酸13124和NCTR生长能力的溴化乙锭被观察到。微阵列结果表明multidrug-efflux输送基因类似的表达CPE1604的c . perfringens13是调节的11.25倍,这可能是导致溴化乙锭的流出,导致容忍更高的浓度(补充表S1)。考虑到减少抗生素药物敏感性菌株其他药物,最有可能的这种基因并没有参与他们的流出。我们之前显示运输基因相似CPE1506的c . perfringens13株克隆株新品也导致了射流新品重组菌株的溴化乙锭(30.]。

总之,氟喹诺酮类耐药性的选择导致了不同菌株的各种代谢活动的变化c . perfringens。这些变化是影响细菌基因组的结构和使用的药物。它已经表明,氟喹诺酮类的结构和细菌基因型影响的殖民效率梭状芽孢杆菌菌株在仓鼠10]。毒株特异性效应可以解释一些明显冲突的报告临床使用氟喹诺酮类原料药对毒性的影响和在其他种类的细菌药敏12,13,15- - - - - -18]。不同的氟喹诺酮类原料药的交互c . perfringens和其他致病菌的优点进一步调查。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢Drs。约翰·b·萨瑟兰和Young-Beom安对稿件进行了纸和卡尔·e·Cerniglia博士的研究支持。本文中给出的看法不一定反映美国食品和药物管理局。

补充材料

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