文摘
内脏利什曼病(六世)是一种传染性疾病构成一个严重的公共卫生问题,将被忽视的热带病的列表。这种疾病的特点是利什曼虫特殊免疫抑制t细胞耗竭和其他造血细胞减少。并行免疫刺激性反应也发生时,由多克隆B淋巴细胞,t细胞活化,全身炎性反应。寄生虫抗原被认为调解抑制和激活机制,但这些概念不断被修订。类似于报告艾滋病毒/艾滋病,我们建议肠道parasitation无鞭毛体和内脏相关淋巴细胞耗竭也可能影响淋巴组织,导致粘膜屏障破坏,诱发微生物易位。增量的原生质的脂多糖(LPS)水平在巴西重要的病人在减少血液CD4牵连+和CD8+T细胞计数,系统性T细胞活化,促炎细胞因子和MIF等离子体水平,表明细菌分子不相关利什曼虫感染对免疫系统能产生有害的影响。最近的结果还指出,重要的促炎反应是强/艾滋病患者合并感染。LPS-mediated细胞活化的免疫发病机理增加了另一个概念六世和可以带来一个理性的新治疗干预能够改善这些患者的管理。
内脏利什曼病(六世)是一种原生动物引起的传染性疾病利什曼虫sp.属。重要的是一个严重的公共卫生问题将被忽视的热带病的列表。0.2在世界卫生组织最近的一份报告,在全球040万例估计在过去的五年1]。其中百分之九十发生在只有六个国家:印度、孟加拉国、苏丹、南苏丹,巴西,和埃塞俄比亚(1,2]。感染可通过白蛉传播,如今,l . donovani(利什曼虫)和l . infantum(罪。l . chagasi)是主要的物种造成六世3]。这些原生动物细胞内专性寄生感染巨噬细胞细胞谱系等淋巴器官骨髓、脾脏、肝脏和淋巴结。重要的是经典,其特征是发热、肝脾肿大、恶病质,血液血球减少,高寄生虫负担(4,5]。它有高死亡率,甚至在治疗患者,10 - 20%的致死率是(1),特别是HIV-coinfected患者(6]。免疫反应是直接参与疾病的临床结果,但致病机制仍有争议,和不断修订的概念7- - - - - -11]。
六世经典被认为是免疫suppression-mediated疾病特点是t细胞耗竭和其他造血细胞减少(红细胞、血小板和中性粒细胞)4]。从80年代早期的研究表明,积极的重要的发展阶段与具体的损伤效应T细胞反应利什曼原虫的抗原,寄生虫抗原,缺乏dth反应和T淋巴细胞增殖能力和生产干扰素(IFN)γ细胞因子和白介素(IL) 2在利什曼原虫的抗原(4,12]。在体外中和1型细胞因子il - 10、il - 4的复苏的生产在外周血单核细胞(PBMC)和利什曼原虫的抗原刺激13]。按照这个,恢复免疫反应l . infantum也是实现以下具体治疗(13,14)加强寄生虫抗原的作用的抑制机制(15]。然而,其他机制已经被卷入这种免疫缺陷如:循环分子作为可溶性受体- 2 (16,immunocomplexes脂蛋白(17),和去活化细胞因子的相互作用(il - 4、il - 10和转化生长因子(TGF) -β)[15]。这些抑制机制加剧了激烈的白细胞减少特别是在t细胞室,由此减少了CD4细胞+和CD8+T淋巴细胞(9]。
虽然免疫抑制急性六世被认为是一个标志,一个了不起的多克隆b细胞响应也会发生。高滴度的不具体的和具体的描述了对利什曼原虫的抗原免疫球蛋白(4),这表明寄生虫抗原的双重角色,淋巴细胞的激活或抑制。其他人的研究报道,因此强烈释放炎性细胞因子的等离子体活动重要的病人,包括肿瘤坏死因子(TNF) [18),il - 6、引发和巨噬细胞移动抑制因子(MIF) [9,10]。此外,升高血浆的il - 10水平和TGF -β也发现,表明这些病人提出一个混合剖面由于细胞因子风暴(9,19]。结果,重要的临床存在全身炎症反应综合征(5类似于败血症,疟疾和登革热。
系统性炎症反应也观察到在hiv - 1 /艾滋病患者[20.]。随着virus-mediated慢性免疫刺激并不完全解释强烈的细胞激活,其他机制进行了调查。最大的影响,这是表明,CD4细胞+T细胞耗竭与内脏相关淋巴组织(GALT) [21)导致粘膜屏障破坏,诱发微生物易位(MT)。产品细菌脂多糖(LPS)负责一个强烈的细胞激活和促炎细胞因子释放由于其免疫刺激性活动(22]。
最近,Brenchley和杜克(23回顾了所有的限制,人类发展到保护自己免受肠道菌群易位。在这种情况下,任何变更在肠道肠道免疫的选择性渗透或损失监管可以促进太。这种现象已经证明等涉及肠道疾病和炎症性肠病(24和移植物抗宿主病25]。考虑到肠道parasitation利什曼虫无鞭毛体被认为发生在六世(26,27),也希望从肠道微生物渗漏到循环可能会影响这些病人。此外,重要的股票类似艾滋病致病特性,尤其是促炎反应和全身性淋巴细胞耗竭(4]。最近,我们的团队表明,血浆的有限合伙人的增量水平观察到巴西重要的病人在减少血液CD4牵连+和CD8+t细胞计数,系统性t细胞活化,促炎细胞因子血浆水平,和更高的MIF的水平,表明细菌分子不相关利什曼虫感染可以对免疫系统产生有害影响9]。LPS水平相关,可溶性CD14 (sCD14)和等离子体肠脂肪酸结合蛋白(IFABP)水平六世的病人。这意味着有限合伙人是生物活性在活的有机体内,可能有一个腔的起源。增加激活状态的增加百分比activation-associated分子(HLA-DR、CD38、CD25) T淋巴细胞和高促炎细胞因子的反应。符合这一特性,有限合伙人与il - 6水平呈正相关,引发和MIF。细菌的假设产品可以影响慢性免疫hyperactivation重要地位促使我们认为可能抗菌素预防与反的好处利什曼虫治疗。因此,正在进行的研究在实验六世被执行。
在传染病研究解决太稀缺。据我们所知,而非hiv - 1感染(23和六世9),一个LPS-induced免疫刺激性作用只是在乙肝病毒和丙肝病毒病毒(28]。光谱的改变粘膜结构可以观察到在贾第虫病,顺向腹泻事件和坚持上皮29日),提高问题,任何情况都有可能导致胃肠道屏障损伤可能允许泄漏进入流通腔的内容。在这种背景下,肠道寄生虫病如阿米巴病、类圆线虫病,或criptosporidiasis,以及肠胃炎由于病毒或细菌可以用太发展。这些可能性提高这种病原体,作为进一步研究的候选人。
在过去的30年里,艾滋病流行的扩张在利什曼病流行地区,反之亦然增加了患者合并感染的数量(6]。重要的是一种机会性疾病在艾滋病毒/艾滋病患者中,虽然没有被认为是一种由艾滋病诱发的疾病。这两种感染l . infantum和hiv - 1份额immune-compromising机制可能影响寄生虫控制六世合并感染患者(30.]。因此,合并感染患者存在更严重疾病的患者相比,六世,仅与寄生虫增加负担,耐药性,和频繁的复发6,31日]。另一方面,利什曼虫感染也会导致更多的迅速发展为艾滋病,损害淋巴细胞耗竭和慢性免疫激活,骚乱已经观察到在HIV-1-infected患者(32,33]。
考虑到太参与激活机制中发现艾滋病毒/艾滋病患者和重要的,这是认为这种现象可以合并感染患者的疗效。最近的研究(Santos-Oliveira et al .,在准备论文)显示利什曼虫/ HIV-coinfected和hiv - 1 monoinfected病人提出有限合伙人和IFABP水平高,但结果并没有统计上的不同。然而,血浆促炎细胞因子(il - 1β、il - 6、引发IL-17,干扰素-γ和TNF)合并组高得多。LPS水平和免疫的后果利什曼虫感染与高水平的有关CD38 CD8 T+在合并感染患者。这些代数余子式似乎有助于提高血浆细胞因子风暴的激活状态。寄生虫的影响在这个系统不能排除,虽然患者经历了六世antileishmanial治疗后症状的临床缓解。
总之,肠道粘膜的parasitation和t细胞耗竭可能导致高尔特妥协,使微生物细胞腔的革兰氏阴性细菌易位的六世。LPS-mediated细胞激活添加另一个概念的免疫发病机理复杂的嗜内脏型利什曼虫主机交互。更重要的是,免疫激活可以深刻影响重要的临床病程和预后,导致增加死亡的风险甚至在antileishmanial治疗。这种机制加剧利什曼虫/艾滋病毒合并感染患者。这些发现可以带来一个理性的新治疗干预措施可以改善这些患者的管理,从而降低死亡率的重要与否与hiv - 1感染有关。
确认
作者非常感激所有合作者忠告Brasileira de Coinfeccao利什曼虫艾滋病毒支持患者招募,讨论,和有用的建议。他们也感谢c . Vorsatz请检查最后的英语文本。他们感谢以下资助机构的支持工作:Instituto Oswaldo Cruz(内部基金)而DST /艾滋病、Ministerio da Saude /巴西(格兰特ED00095/2007)和CNPq。j·r·桑托斯奥利维拉是FAPERJ (FAPERJ背板10)。a . m .达•克鲁兹是一个研究员从CNPq FAPERJ (JCNE)。