肠道细菌易位在病危儿童和影响预处理和Pro生命学的补充

文摘

败血症的细菌易位的直接原因是一个有吸引力的假设前提,在特定情况下细菌穿过肠道屏障,进入体循环,引起全身炎症反应综合征。病危儿童的风险增加,细菌易位,尤其是在产后早期的年龄。诱发因素包括肠梗阻、阻塞性黄疸、腹内的高血压,肠道缺血/再灌注损伤和二级肠梗阻和肠屏障本身的不成熟。尽管良好的实验研究来支持这个理论的证据败血症的细菌易位的原因,几乎没有证据表明在人类研究证实易位直接相关血液感染重病的孩子。本文概述了肠道微生物区系及其意义,关注机制受雇于细菌进入体循环,以及关键的肠道疾病创造了一个充满敌意的环境和改变了微生物区系有利于病原体的生长,促进细菌易位。也包括治疗和pro生命学在微生物群落的关键疾病恢复平衡互利的方式对肠道通透性与积极作用和细菌易位。

1。介绍

尽管先进的诊断和治疗,细菌败血症仍然小儿发病率和死亡率的一个重要原因,尤其是重病的孩子。脓毒症是微生物入侵的结果,或微生物产品释放到血液循环中,它可以导致全身炎症反应综合征(SIRS)。可能出现血液感染通过多种途径,包括航空公司在epithelial-mucosa肠道细菌易位,胃肠道、肾或生殖道,皮肤断裂的伤口,在插入中心静脉导管或其他医疗设备(1]。在这些不同的可能性,在胃肠道被建议作为肠道细菌易位败血症的主要致病的机制之一,器官功能障碍在生命垂危的孩子(2]。有很多原因可能是肠道细菌易位与脓毒症儿童的发展需要重症监护:大多数感染诊断儿童重症监护室是由于微生物已经出现在患者入院植物的喉咙和肠道3];重要疾病,再加上重症监护治疗,结果在高生物多样性减少微生物群enterococci的大量增加(4];肠道通透性改变大分子被记录在危重患者(5];选择性肠道去污似乎减少感染的重症监护室的病人的一个子集6];早期肠内喂养与危重病人感染的发生率降低(7]。虽然临床证据表明胃肠道的重要性在脓毒症综合征的发展,细菌易位本身可能不是主要原因(8]。

因此,本文的目的是讨论细菌易位,包括它的定义和作用,引起败血症综合征和器官衰竭重病的孩子。本文还包括一个分析生命起源以前的的潜在好处和益生菌补充剂预防败血症。

2。肠道微生物区系及其意义

人类肠道包含~ 500不同种类的微生物共生的,包括专性厌氧菌(约95%)和兼性厌氧菌(1 - 10%)。专性厌氧菌包括双歧杆菌属,梭状芽胞杆菌,真细菌,梭菌属,Peptococcus,消化链球菌属,和拟杆菌和兼性厌氧菌乳酸菌,芽孢杆菌,链球菌,葡萄球菌,大肠杆菌,克雷伯氏菌,铜绿假单胞菌。双歧杆菌是主要的微生物代表80%的可耕种的粪便细菌在婴儿和成人(25%9]。虽然共生的细菌存在于极高的数字,他们很少引起局部或全身性疾病,而远端肠道中有几个重要的生理影响(10]。他们直接激活肠道上皮细胞的发育和分化及其免疫系统,有助于维持免疫平衡的炎症反应。微生物区系具有营养功能。它产生一些酶的发酵nondigestible膳食残渣和内源性分泌的粘液和有助于恢复失去的能量形式的短链脂肪酸。在合成的维生素也起到了很重要的作用,在吸收的钙,镁,铁(11]。最后,肠道微生物群落提供了一个物理屏障对入侵病原体,所谓的“殖民抵抗”(12),通过对上皮细胞粘附的竞争网站和提供营养物质,并释放抗菌物质(例如,细菌素和乳酸)。

长期危重病治疗可能会扰乱平衡主机和肠道共生的植物在几个方面(13]。几乎所有危重病人接受抗生素可能深刻地影响到肠道共生的微生物区系。利用分子生物学技术,Iapichino等人原本健康的肠道菌群组成评估患者进入重症监护室(4]。虽然第一粪便样本显示带型与健康受试者,经过一个星期的重要疾病和重症监护治疗,包括抗生素、明确的变更在整个微生物群组成明显,占主导地位的存在有关肠球菌。肠道微生物菌群的改变也被观察到在早产新生儿重症监护室。由于广谱抗生素的广泛使用和喂养,新生儿出现延迟殖民乳酸菌和双歧杆菌快速enterococci,包括粪肠球菌,大肠杆菌,肠杆菌属下水道,克雷伯氏菌肺炎(14]。出乎意料,梭状芽孢杆菌早期殖民不增加新生儿期尽管使用抗生素如头孢菌素(15]。法拉利et al .,调查发病率和梭菌的殖民在早产新生儿围产期因素,最近证实产前或产后的缺乏影响抗生素对整个梭菌的殖民在新生儿重症监护录取16]。在缺乏抗生素扰乱微生物群,目前尚不清楚该事件之前梭状芽孢杆菌扩散。推测减少拟杆菌和兼性厌氧菌的增加会促进殖民梭状芽孢杆菌不需要抗生素的作用[17]。使用抗生素的影响可能更相关影响的严重性艰难梭状芽胞杆菌感染所显示的结果由金等人最近的一项研究显示,严重的最重要的危险因素梭状芽孢杆菌儿童疾病包括年轻的时候(调整后的优势比(95%置信区间):1.12 (1.02;1.24])和收据3抗生素类的前30天感染(3.95 [1.19;13.11])(18]。除了抗生素使用,其他几个因素可能使肠道生态变化在照顾重病的孩子。gastroprotectant代理的使用有利于扩散上肠道内酸敏感的生物。作用于血管的药物,严重限制肠系膜灌注引起深刻的腔的缺氧和高碳酸血的活化剂的细菌毒力基因表达(19,20.]。使用阿片类药物镇静镇痛药物在机械通气患者创建肠道弛缓和细菌过度生长(21]。最后,营养物质传递给危重病人静脉注射或高度加工食品,几乎完全是谁的吸收在小肠内,创建远端肠道内营养不足,微生物负担最高的地方存在。在这种情况下,高度致命的微生物的扩散创造了摄动宿主病原体平衡的状态,和一个不受欢迎的激活的炎症。系统性炎症从而可以由粘膜细胞因子,或者当微生物产品通过破坏肠上皮屏障进入体循环(22]。

3所示。肠道细菌易位的概念

细菌易位被定义为活细菌的过程,他们的产品,或者两者都穿过肠道屏障,他们可能直接导致感染或激发免疫系统产生一个巨大的炎症反应导致弥漫性器官损伤,最终器官衰竭和死亡(23]。在某种程度上,从肠道细菌易位发生定期甚至在健康个体(5 - 10%)24),但菌血症通常是由一个完整的免疫系统有限公司(8]。这可能是一个正常的生理过程,动物和人类样本不同腔的抗原,以产生免疫活性的细胞(25]。第一道防线防止细菌易位是粘液涂覆肠道上皮细胞,杯状细胞产生的,包括退化粘蛋白和抗菌肽。新生儿肠上皮细胞,可能会减少肠道细菌易位粘蛋白的抑制能力与成人(26]。这可能有助于解释新生大鼠自发的细菌易位的倾向在生命的前两周,当肠道革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性球菌的浓度很高,和乳酸杆菌的浓度很低27]。易位发生在肠道上皮细胞或细胞之间的损失后肠上皮细胞间的紧密连接。细菌易位的几种机制的研究已确定致肠病的细菌,如拉链机制,利用跨膜酶蛋白的受体细菌(28];专用的细菌效应器注入细菌针状的探针,上皮细胞和分子修改注入细胞骨架促进细菌入口(29日];增加一氧化氮产量在炎症状态改变紧密连接蛋白的表达和定位围绕上部和侧表面的肠上皮细胞导致肠道研究进展(30.];toll样受体存在于肠上皮细胞的腔的表面感觉危险并激活宿主防御,也可以通过调解是有害的吞噬作用和细菌易位肠屏障(31日]。一旦病原体通过粘液和上皮屏障,他们由黏膜下巨噬细胞摄取。这个过程没有启动炎症反应的发生32]。如果肠巨噬细胞功能失调在非常低出生体重婴儿33,34),这个功能障碍可能导致体循环中扩散的细菌。

有几个因素可能提高危重症儿童肠道细菌易位。紧密连接的细菌过度生长和分解肠梗阻的设置已经被证明可以促进细菌易位在动物模型(35和人类的36]。有证据表明在在体外和动物研究阻塞性黄疸损害网状内皮功能(37),干扰巨噬细胞激活(38),改变枯氏细胞功能(39),促进细胞桥粒和中断之间的横向空间形成肠上皮细胞(40),因此,改变上皮屏障通透性。另一个可能的机制增加易位与阻塞性黄疸是胆汁细菌入侵的肠上皮细胞的抑制作用在体外(41]。腹内的高血压和腹部筋膜室综合征也可能导致肠道屏障功能障碍(42]。另一个因素,促进细菌易位和先生们倾向于发展和器官功能障碍是肠道缺血/再灌注损伤。肠道是一个器官对系统性心血管和肺扰动极其敏感。低灌注的生理反应是分流内脏的血液循环更加重要器官。结果缺血/再灌注损伤绒毛,释放促炎因子,粘膜破坏,肠道通透性增加,细菌易位。此外,二级肠梗阻看到缺血/再灌注损伤后似乎促进细菌过度生长和近端肠道殖民与感染性并发症的发展(43]。

的因素,影响细菌易位,产后年龄和早产似乎扮演了一个重要的诱发作用。早产减少粘膜屏障功能,从而促进肠道通透性(20.]。Moy给明确的实验证据,被证明发生在新生儿肠道细菌易位自发改变大肠杆菌K1喂健康兔崽自发转移从肠道流明,随后传播到肠系膜淋巴结、脾脏和肝脏(44]。高比例的细菌易位在新生儿的结果不仅从宿主防御功能不成熟,但也占主导地位的殖民的有氧细菌在肠道。细菌殖民化发展不同在母乳喂养,奶粉喂养,早产、足月的婴儿。新生大鼠模型,Yajima表明母乳喂养抑制系统性的哺乳期大鼠肠道细菌易位,尽管这种现象不一定是殖民的相关修改植物(24]。

有精确的标准来定义发生肠道细菌易位的主题包括:gut-origin细菌中发现肠系膜淋巴结(第一器官生物发生易位)遇到的或门户静脉血;内毒素肠系膜淋巴结中发现或门户静脉血;细菌的DNA或蛋白质中发现肠系膜淋巴结,门户静脉血,或体循环;发展与生物体的感染性并发症可能起源于肠;水平的提高循环和组织细胞因子和炎症介质;增加肠道渗透性的大分子。肠道通透性增加的lactulose-to-mannitol比率可能是细菌易位的宽容的因素,但找到一个增加lactulose-to-mannitol比率并不能证明发生了易位(8]。人类在他直接肠系膜淋巴结的文化或门户血常规是不可能的,我们通常用间接的方法来证实或监测细菌易位,因此极端谨慎应该得出结论时练习。

4所示。危重患者的细菌易位

很少有研究调查潜在的致病细菌易位感染性病危儿童的发病率。Pathan等人研究了肠道损伤的作用和随后的内毒素在器官功能障碍的发病机制为先天性心脏病手术后(45]。他们分析了血液中内毒素水平与全球转录组分析和单核细胞内毒素受体表达在儿童先天性心脏病手术,发现这些婴儿的风险增加肠道粘膜损伤和内毒素可能导致术后炎症激活和器官功能障碍。Cicalese博士率领等人之间的相关性评估细菌易位和保存损伤或急性排斥在50个小儿小肠移植后免疫抑制受者(46]。细菌易位片段被认为当发现微生物同时在血液或肝活检和凳子。在这项研究中,很大比例的细菌易位与急性排斥反应,冒号同种异体移植物的存在,和冷缺血时间长。她们在一次前瞻性观察性队列研究94年新生儿和婴儿接受了外科手术,需要肠外营养,因为肠胃异常,Pierro等人探讨了相关性败血症的细菌易位与长期肠外营养(47]。微生物易位时诊断孤立的微生物从喉咙的血液样本也进行和/或直肠。脓毒症与微生物有关易位在6日15例婴儿被发现。大肠杆菌,克雷伯氏菌,假丝酵母物种,enterococci更常见的孤立。作者得出结论,在新生儿和婴儿正在接受肠外营养、败血症可能gut-related现象。从这些研究的结果,看来细菌易位可能确实是一个关键组成部分的发展先生们;然而,许多困扰这些研究方法论的问题导致/效应关系问题。

5。益生元

引入食物,维持肠道微生物的增长可能阻止潜在的病原细菌易位发生的过程(48]。1995年,吉布森和Roberfroid [49,50]介绍了生命起源以前的的概念作为nondigestible食品成分,有益影响主机通过选择性地刺激增长和/或活动的一个或一个结肠细菌的数量有限,因此提高宿主健康。益生元,没有在小肠消化,进入结肠作为完整的大型碳水化合物,然后由常驻细菌发酵产生短链脂肪酸。的自然发酵和肠道产生的pH值的内容规定特定居民细菌的增殖。例如,婴儿fed-breast牛奶含有益生元支持增加双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖(益生菌),而人工喂养的宝宝产生更多enterococci和肠杆菌的数量。明确的分类标准已经建立了一个生命起源以前的食物成分。这些标准是(1)抗胃的酸度,哺乳动物的酶水解,和胃肠道吸收;(2)发酵肠道微生物区系;(3)选择性刺激肠道细菌的增长和/或活动,促进健康和福祉。目前只有2食品配料,满足这些标准,也就是说,菊粉和transgalactooligosaccharides (TOS) [51]。当前最流行的生命起源以前的目标使用乳酸杆菌和双歧杆菌。双歧杆菌能分解和利用inulin-type果聚糖的行动b-fructofuranosidase酶。益生元的作用机制是复杂的,到目前为止还没有广为人知或理解。下面总结了这些机制(52- - - - - -60]。

(1)细菌的碳源和能源生长在大肠(前体的短链脂肪酸(SCFA):乙酸,丙酸,丁酸)saccharolytic发酵(53,55,61年]。(2)免疫效果:(a)激活白细胞内脏相关的淋巴组织(高尔特)系统(56- - - - - -58];(b)增加细胞数量在派尔集合淋巴结补丁57];(c)提高细菌素的生产(59];(d)增强小肠和盲肠的IgA的水平60]。(3)改善肠道屏障功能(57,58]。(4)酸化肠道的内容。(5)提高生物利用度的钙和镁61年,62年]。(6)促进吸收的水和钠(54]。(7)促进肠道转运。

6。益生菌

益生菌是商用微生物,当摄取作为单独的菌株或组合,为主机提供潜在的健康益处。这些药物往往并发管理与促进细菌殖民化和增长的物质(益生元):在这种情况下,他们被称为synbiotics (63年]。益生菌在危重患者的有益的影响可以概括如下:(1)免疫效果,如内脏相关的白细胞激活淋巴组织系统,增加细胞数量派尔集合淋巴结补丁,增强免疫球蛋白水平(64年),细菌素的生产,抑制促炎细胞因子影响肿瘤坏死因子-α,白细胞介素il - 1和il - 6,刺激抗炎细胞因子(il - 10);(2)改善肠道屏障功能;内容(3)酸化肠道致病菌的抑制作用;(4)提高生物利用度的钙和镁;(5)促进吸收水和钠;(6)增加肠道蠕动。益生菌的有效性与他们的生存能力在胃和十二指肠的酸性和碱性环境,分别,他们坚持结肠粘膜的能力和在冒号(11]。例如,一些益生菌乳酸菌GG和l .杆菌299 v比其他人能更好地在冒号(11]。酿酒boulardiinon-LA酵母和秘密蛋白酶造成蛋白水解作用的毒素,毒素B的梭状芽孢杆菌负责antibiotic-associated腹泻(AAD),因此,应避免(11]。双歧杆菌是革兰氏阳性无氧乳酸杆菌(实验室),在结肠内的日子出生人口保持稳定,直到老年。乳酸杆菌是革兰氏阳性兼性厌氧的实验室,是人类肠道的正常居住。l .杆菌299 v坚持肠道粘膜加强其屏障功能,从而防止病原体的附件肠壁[65年]。LactobacilllusGG根除梭状芽孢杆菌复发患者结肠炎。l .杆菌ST31产生细菌素限制潜在的病原体的生长。l .干酪乳杆菌增加循环IgA的水平。l .嗜酸的和b . bifidum提高循环粒细胞的吞噬细胞活动。芽孢杆菌clausii是革兰氏阳性病菌孢子形成严格有氧non-LAB和构成肠道微生物区系的不到1%。b . clausii刺激CD4细胞增殖和派尔集合淋巴结淋巴细胞活动补丁。它也会导致增加IgA-positive淋巴细胞和HLA-DR阳性T淋巴细胞(66年]。Multistrain益生菌似乎比单一张力,作为单独的益生菌有不同的功能和显示管理在一起会产生协同效应67年]。各种单一张力和multistrain益生菌是临床使用的商用,多数实验室。

7所示。预处理和Pro生命学病危儿童:现有的证据

间接证据表明,益生菌单独或结合益生元是有效预防坏死性小肠结肠炎(NEC),真菌,在改善喂养宽容。他们也被证明是临床微生物安全,耐受性良好。这方面,曼卓尼6,双中心routinary的经验乳杆菌GG (LGG)使用在极低出生体重婴儿(3×10⁹以来,单一口服剂量,CFU /天,第四天的生活,4到6周的课程)68年]。没有不利影响或不耐症和临床败血症归因于LGG发生。随机对照试验中231名婴儿出生时体重750 - 1499克,布拉加等人发现,口服补充母乳的芽孢杆菌谕令和干酪乳杆菌减少了NEC的发生(69年]。认为改善肠道蠕动可能导致了这个结果。同样,宾努在随机对照试验表明,益生菌的混合双歧杆菌对象,乳酸链球菌,双歧杆菌外降低了发病率和严重程度非常低出生体重新生儿NEC的70年]。在一个更大的随机、多中心对照试验,林等人发现双歧杆菌bifidum和嗜酸乳杆菌添加到母乳或混合喂养,连续6周,每天两次的发病率降低死亡或NEC (71年]。综上所述,这些数据支持使用口服益生菌预防早产儿的NEC。一种改进的治疗后的结果这种乳酸菌或喂食还观察到一群249早产儿罗密欧等人殖民显示减少了谁假丝酵母,晚发性脓毒症的保护和减少神经系统异常的结果(72年]。这些积极的结果相比,纱丽和丹尼没有发现管理中获益乳酸菌sporogenes或LGG减少NEC的发病率73年,74年]。使用的益生菌类型,以及时间和剂量,可能解释这种差异。新生儿相比,更少的研究已经发表在年长的孩子住进了重症监护病房,其中大部分集中在安全和有益的肠道菌群的变化。Simakachorn等人随机1和3岁之间的94名病人需要机械通气接受测试公式包含synbiotic混合(由2益生菌菌株(乳酸菌paracaseiNCC 2461和双歧杆菌longumNCC 3001), fructooligosaccharides、菊粉和阿拉伯树胶,或控制公式。婴儿在测试组容忍和pro生命学[75年]。粪便双歧杆菌和乳酸杆菌总数更高的测试组,而肠道菌水平下降。作者得出结论,肠内公式补充synbiotics耐受性良好,孩子在重症监护病房;它是安全的和生产的增加粪便细菌组。Honeycutt等人对益生菌的功效降低院内感染的利率在61年病人承认儿科重症监护病房(76年]。孩子们被随机分配接受一个LGG或安慰剂胶囊一天一次,直到医院出院。在这项研究中,LGG没有证明是有效地降低医院感染的发病率。同样,系统回顾999年危重成人没有显示益生菌/ synbiotics的有益影响的临床结果,重症监护室呆的长度,院内感染的发生率、肺炎和医院死亡率(77年]。总之,似乎超出了新生儿的年龄没有明确的证据支持使用益生菌在危重病人。精心设计的、大规模的临床试验因此需要定义最佳益生菌的物种,剂量,以及联合治疗是否优于单药治疗。

8。结论

败血症的细菌易位的直接原因是一个有吸引力的假设前提,在特定情况下细菌穿过肠道屏障,进入体循环,引起众位。病危儿童的风险增加,细菌易位,尤其是在产后早期的年龄。诱发因素包括肠梗阻、阻塞性黄疸、腹内的高血压,肠道缺血/再灌注损伤和二级肠梗阻和肠屏障本身的不成熟。尽管良好的实验研究来支持这个理论的证据败血症的细菌易位的原因,没有明确的证据在人类研究证实易位直接相关血液感染重病的孩子。此外,尝试使用前或益生菌不总是转化为临床病人护理福利,除了预防新生儿NEC的人口。因此,进一步的研究在这个领域需要帮助临床医生做出正确的决定有关保护肠道的重症监护室和决定可能的预处理和益生菌治疗用途。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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