各种形式的结核病患者的炎症性肠道疾病和生物制剂治疗

文摘

虽然有不可否认的优势治疗炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、生物制剂,增加对结核病不应该被忽视。肺结核是一种传染病造成的结核分枝杆菌复杂其中包括结核分枝杆菌,牛分枝杆菌,m . africanum。原发性肺结核在炎症性肠病的设置并不常见:潜伏期肺结核是更大的问题。因此,潜伏性感染应在获得免疫抑制治疗的患者被排除在外。除了文献之回顾,本文还提出了三种不同模式的结核病例发生在英夫利昔单抗治疗,adalimumab或vedolizumab。第一个案例报告的肺结核表现为右侧中部叶肺炎。第二种情况出现粟粒疹的肺结核的肺纵隔淋巴结的参与,肝脏和脾脏。第三个发达的结核瘤病人右顶叶和结核性脑膜炎。必须重申,每个病人预选赛生物代理应该接受测试准确地识别潜在的结核病,以及精确监测的可能发展的各种形式或模式之一在治疗肺结核。

1。介绍

众所周知,生物制剂治疗各种病症对许多病人是革命性的,为积极的转变提供了真正的机会的潜在疾病的病程和预后。生物疗法已成为适用不仅在治疗炎症性肠病(IBD),克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)而且在治疗类风湿性关节炎(RA)等条件,银屑病关节炎(PsA)和强直性脊柱炎(as) (1),在治疗皮肤疾病,如斑块性银屑病(2)和位患化脓性汗腺炎(HS) [3]。这些生物疗法也被评估在肺部疾病如哮喘,但是,尽管有前景的结果从临床前的研究,他们已被证明是无效的(4]。

尽管这些生物疗法的毫无疑问的好处,尤其是在难治性IBD的情况下,重要的是不要忽略一个事实,在某些情况下,生物治疗可能导致严重的不良反应。一个例子是复活的潜伏性感染结核分枝杆菌或者最近诊断为肺结核(TB)。

尽管CD和加州大学共享特性不受控制的复发性炎症,他们可以不同的临床特征,病因和治疗。在5%到15%的情况下(儿童更频繁),它不可能区分基于内镜和组织学检查;在这种情况下,这个术语炎症性肠病非保密(IBDU)是用于描述的条件(5]。

乳糜泻是一种炎症,autoimmune-related病因不明的疾病,这可能涉及胃肠道的每一部分,尤其是小肠。这种疾病的特点是全层,节段性变化的存在noncaseating肉芽肿;它可以并发脓肿的发展,管状器官或肛周的变化。CD患者肠外症状往往是观察(影响皮肤、脉络膜、关节、肝脏、胆管)。此外,患者有更高的患结直肠癌的风险(6]。

一线药物治疗CD往往结合糖皮质激素,在小肠广泛参与的情况下,与steroid-sparing硫唑嘌呤等免疫抑制药物巯嘌呤、甲氨蝶呤。在感染或管状器官的存在的情况下,抗生素环丙沙星和甲硝哒唑等,随后,也使用生物制剂(6]。

加州大学的特征是持续的炎症变化通常从直肠,参与有限大肠。与CD,在加州大学,仅限于粘膜炎症。

在加州,5-aminosalicylic酸等药物,使用布地奈德、倍氯米松。在病人需要,至少两个课程的皮质类固醇治疗前12个月,英国社会的胃肠病学建议使用thiopurine升级的治疗,抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法,vedolizumab或tofacitinib [5]。

2。生物治疗炎症性肠病

在报告中描述本文的后期,adalimumab,英夫利昔单抗,vedolizumab被使用。前两个代理属于组TNFα抑制剂与免疫球蛋白的结构_1。肿瘤坏死因子α是一种细胞因子,在一些炎症的发病机制中扮演着重要的角色失调;它是由巨噬细胞和T细胞分泌和具有强大的促炎的效果。它还在免疫反应中扮演相关角色对微生物和肿瘤细胞。等,其主要作用是激活途径导致细胞凋亡和细胞坏死(7]。增加肿瘤坏死因子α浓度被认为在一些自身免疫性疾病(8]。

Infliximab-a嵌合human-mouse人类肿瘤坏死因子与高亲和力抗体α——于1998年首次推出,是第一个生物制剂治疗严重CD和加州大学的批准。研究已经证明效力英夫利昔单抗的诱导缓解和维护的病人,包括那些复杂的疾病(如fistulising疾病)9,10]。除了IBD,英夫利昔单抗对强直性脊柱炎还表示,牛皮癣和银屑病关节炎10]。长期的前瞻性研究结果Lichtenstein et al。11)表明,与英夫利昔单抗治疗涉及到类似的死亡风险的传统医药产品;然而,英夫利昔单抗与越来越频繁地发生严重的感染和自身免疫性和脱髓鞘疾病。

Adalimumab-a重组人类抗体对肿瘤坏死因子α——表示用于严重活跃类风湿性关节炎时以前管理和免疫抑制剂治疗,糖皮质激素,英夫利昔单抗是不容忍或效率低下。此外,adalimumab人类单核细胞凋亡(12]。早期开始的生物疗法减缓疾病的进展(13),并允许避免polytherapy (14]。

治疗adalimumab被认为是相对安全的(15]。这项研究的结果被田中et al。16)表明,四年后开始adalimumab治疗,治疗持续在62%的病人。然而,Lehtola et al。17在2年的观察100例非特异性炎症性肠病指出,只有29处于缓解期。六十三名患者停止治疗,36 CD患者接受了手术过程管理症状的基础条件17]。Adalimumab高效治疗fistulising CD,其有效性在关闭差距已被证明在成人和儿童(18- - - - - -20.]。代理也可以用于维持治疗来维持缓解。之前与adalimumab开始治疗,结核病和机会性感染(特别是的存在p;,但也乙型肝炎和C病毒应该考虑)必须被排除在外21]。的另一项研究的作者表示疗效adalimumab小肠狭窄患者(22]。在多中心研究中,CREOLI Buhnik等人表明,64%的患者症状小肠狭窄(下面)没有接受额外的治疗干预措施在使用adalimumab [22]。由于肺和头部和颈部癌症的风险增加,应该注意吸烟和慢性阻塞性肺病患者5]。

Vedolizumab(自2014年以来,欧盟和美国市场)是一个新的代理表示用于炎症性肠病。Vedolizumab是一种新型治疗性单克隆抗体作用选择性地在肠道通过绑定到α4β7现在整合素激活B细胞和T细胞。这种蛋白质是粘膜addressin受体结合细胞粘附分子1 (MAdCAM1)及其阻断抑制淋巴细胞迁移进入肠道,从而减少局部炎症(23,24]。这种模式的行动不会导致系统性免疫抑制,因此,不应增加患癌症的风险或机会性感染,包括结核病。这些研究结果证实了Ng et al。25]在结核病在观察研究参与者很少和复活的乙肝病毒和丙肝病毒感染是没有见过26]。后续的研究结果Colombel et al。27)涉及2830例非特异性炎症性肠病发生结核病,败血症,梭状芽胞杆菌高达0.6%的患者的感染。大量研究结果表明,vedolizumab高效诱导和维持缓解和被认为是安全和耐受性良好23,24,26,28]。涉及UC患者的研究表明,vedolizumab是有效的,特别是作为二线治疗前治疗后肿瘤坏死因子α抑制剂(28,29日]。研究结果Reenaers et al。30.)展示其卓越的功效作为一线生物治疗严重IBD患者。尽管如此,它仍不推荐使用vedolizumab活动性结核病患者和检测和治疗潜在的结核病在每个病人初始vedolizumab [31日]。

3所示。生物处理和肺结核

结核病是一种传染性疾病造成的结核分枝杆菌复杂其中包括结核分枝杆菌,牛分枝杆菌,m . africanum。在初始阶段,结核分枝杆菌细胞被巨噬细胞吞噬。他们迅速把死去的巨噬细胞内,巨噬细胞解体后,分枝杆菌形成肉芽组织由细粒度的干酪样坏死和攻击连续的细胞。在这一点上,激活T细胞,增强细胞反应。最初,感染可能是无症状;然而,结核细菌可能潜伏多年,在有利的条件下,变得活跃。因此,潜在的(LTBI),以及一个活跃的肺结核、感染应排除在获得免疫抑制治疗的患者,特别是那些anti-TNFα代理(32]。

由于机载路线的感染,肺结核的肺是主要的网站。非特异性临床表现。一般来说,慢性咳嗽,少、咯血或呼吸困难。体格检查,特别是在疾病的初始阶段,听诊的变化可能会缺席。一般结核病的症状包括低热、多汗、食欲下降,体重减轻。然而,应该注意的是,结核性过程可以影响身体的所有器官,特别是血液播散[33]。

结核病是一种少见的并发症与TNF治疗α抑制剂;然而,研究风湿性疾病患者显示结核病患者的风险增加生物疗法。在这些研究中,0.21%的患者使用英夫利昔单抗治疗,0.2%接受adalimumab, 0.05%服用依那西普治疗开发结核病治疗过程中(33]。

肺结核病的诊断测试包括x光胸透检查和γ干扰素(IFN -γ)释放试验(干扰素释放),它提供了一个替代常规结核菌素试验(诊断价值较低,尤其是在患者先前接种BCG) (34]。应该注意的是,假阴性患者干扰素释放试验结果可能发生受损细胞介导免疫反应。检测细菌的存在,尤其是在细菌培养检测,是确凿的结核病诊断方法。然而可以诊断结核病没有积极的细菌培养试验结果(35]。整个的测序分枝杆菌基因组似乎也是一种很有前途的方法,结核病检测(36]。

一个典型的结核治疗方案包括两个月的利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺,然后进一步仅四个月的利福平和异烟肼。结核病治疗应持续,至少九个月患者潜在的免疫缺陷或接受免疫抑制治疗。在结核病的设置诱导肿瘤坏死因子-α抑制剂,该代理应该停止,尽管这可能并不总是必要的(36]。没有共识是否安全readminister生物处理在IBD患者疾病恶化撤军后的生物治疗活动性结核病。同样,没有准则定义生物治疗的最佳时间,重新开始公开病人治疗。

文献中的数据稀疏和主要指风湿性疾病患者。在一篇描述的readministration TNFα抑制剂在RA患者或发达anti-TNF训练时活动性结核病α从停止anti-TNF治疗,平均持续时间α治疗恢复是3(范围2 - 7日)在RA和12个月(范围6-29)个月(37]。

在另一项研究涉及21个病人(其中两个CD)开发结核病在TNFα阻断剂治疗,6个病人重新开始TNFα在2 -受体阻滞药(n= 1),3 (n= 1),7.5 (n= 1),12个月(n= 3)抗结核治疗开始后的38]。

在另一篇描述13风湿性疾病患者TNF发达活动性结核病感染治疗期间α肿瘤坏死因子抑制剂,α抑制剂治疗三周在六个病人:四个结核病治疗后2个月内完成之后和两个结核病治疗(39]。

有意见的生物治疗一个月后可能会三周足够的抗结核治疗(结节杆菌抗结核药物的敏感性是如图所示)(35),但我们认为,生物治疗应该被打断,如果可能的话,至少三个月。

预防结核病治疗的病人有资格接受肿瘤坏死因子α抑制剂建议积极的结核菌素皮肤或IRGA测试结果(当前或历史),无效地治疗结核病的历史,或接触个体活动性结核患者35]。治疗包括异烟肼单药治疗或结合利福平或rifapentine,或利福平单药治疗。使用异烟肼结合rifapentine允许缩短治疗三个月,60 - 90%的效率(40]。然而,结核病的发展是可能的,尽管标准化学预防(41,42]。

因为结核病通常发展的重新激活潜伏性感染在成人中,至关重要的是,宿主的免疫系统能够控制结核分枝杆菌人口。细胞介导免疫反应基于CD4 +淋巴细胞和细胞因子(也就是说,干扰素γ,肿瘤坏死因子α和il - 12)起着关键的作用。在结核病感染dendric细胞(DCs)迁移到淋巴结,白介素激活T细胞介导的Th1表现型。回到肺部后,这些淋巴细胞分泌干扰素γ刺激感染巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α(然而,这也是由中性粒细胞分泌,DCs,和淋巴细胞)。肿瘤坏死因子α具有多效性的特性与细胞反应有关,也就是说,当激活巨噬细胞和CD4 +淋巴细胞和诱导其他促炎细胞因子的生产,包括干扰素γ。看来,在结核,肿瘤坏死因子α肉芽肿的形成和维护起着至关重要的作用。建议肉芽肿可能是一种细菌感染控制保持在一个地方。此外,肿瘤坏死因子α加速胞内分枝杆菌的消除;其阻断抑制phagosomal成熟(43]。肿瘤坏死因子的另一个角色α是感染细胞诱导凋亡通过激活半胱天冬酶的级联。使用TNFα抑制剂也可能导致免疫抑制由于Treg细胞反应的强化,具有抗炎作用[44]。

检测小鼠肿瘤坏死因子与阻塞α表明,动物是非常容易的结核分枝杆菌感染、潜伏感染被激活。如上所述,它的发生与不变与干扰素反应相关γ和il - 12。这是表明TNFα扮演着特殊的角色在潜伏性感染的控制。研究显示人类结核病的发病率增加了五倍抑制TNFα,25%的患者有粟粒状的肺结核和33%的患者单肺外疫源地,建议重新激活的潜伏性感染(44,45]。

它已经表明,anti-TNF生物治疗结核病(与风险增加有关46)和anti-TNF感染这种疾病的风险更高α单克隆抗体与可溶性肿瘤坏死因子α受体疗法(47]。

针对延迟清除生物制剂停止后,接受生物疗法的病人应该为结核病监测一段停药后5个月的adalimumab疗法和英夫利昔单抗治疗结束后6个月(5,48]。

4所示。三种形式的结核病开发与生物制剂在炎症性肠病的治疗

在我们的临床实践,生物治疗越来越多地使用,我们注意到一些结核病例,发达与生物治疗治疗期间。下面,我们简要介绍三IBD患者结核病例发达后不久开始治疗的生物制剂。这些情况下是不同的;其中两个有一个戏剧性的课程。因此,本报告的目的是强调各种类型的结核病规划时应考虑使用生物处理不仅IBD患者也在其他领域。

案例1。25岁的患者CD(图1)接受adalimumab和咪唑硫嘌呤几个月住院是因为发烧40°C,持续了十天。在住院之前,病人已经无效的处理头孢呋辛。我们注意到高炎症实验室参数,一个积极的干扰素释放试验结果,和消极的血培养结果。文化的痰样本测试没有获得。x光检查显示右侧中部叶的炎症的特点(RML)(图2)。病人接受经验性治疗与头孢他啶,阿莫西林与clavulonic酸、克拉霉素、阿昔洛韦。结核分枝杆菌感染随后证实了分子测试、文化测试,bacterioscopic检查支气管送气音。抗细菌治疗开始后,快速的临床观察和实验室的改进。他保持mesalazine和益生菌的CD,没有恶化。病人出院,转移到在肺结核疗养院进行进一步治疗。

例2。一位37岁的CD患者最初诊断为pseudomembranous结肠炎复杂化肛周的管状器官和脓肿形成。对部分结肠切除术和部分乙状结肠切除术已经过去的表现。病人接受英夫利昔单抗治疗一年。进入我们的诊所是基于病人的症状(dysponea和咳嗽)和CT结果,这表明存在肺粟粒状的肺结核(数字3和4与纵隔淋巴结(图)5)、肝和脾介入。由于存在的神经和精神障碍(焦虑和积极的精神病症状),大脑的CT表现和脑脊液样本收集:结核分枝杆菌检测使用的分子测试(细菌培养检测——消极;bacterioscopic考试- -)。的痰培养结核分枝杆菌和干扰素释放试验结果是积极的。
由于实验室功能的骨髓再生障碍性贫血、结核分枝杆菌扩散到骨髓被怀疑。治疗包括白细胞生成素、红细胞、血小板聚集和新鲜冷冻血浆。临床和实验室改进抗细菌治疗开始后的实现(阿米卡星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)。管理病人的CD包括mesalazine和益生菌。病人被转移到一家疗养院进行进一步的治疗。

例3。这个41岁的UC患者vedolizumab对待。他由于复发性胸腔积液和入院最初胸外科的部门管理。videothoraoscopy后,左轻偏瘫和神经症状(建议中风发生或癫痫发作)被观察到。基于组织病理学检查胸膜液体,被诊断为结核性胸膜炎。大脑的核磁共振显示右顶叶的结核瘤的存在(数字6和7),结核性脑膜炎。由于呼吸衰竭恶化,病人被转移到重症监护部门结核病是证实了基于支气管送气音文化的结果。干扰素释放试验的结果是不确定的。病人被转移到我们的诊所的治疗包括管理水肿(地塞米松、甘露醇、速尿),镇静剂(苯二氮、氟哌啶醇、和喹硫平),和抗细菌剂(阿米卡星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)。他的UC治疗包括mesalazine和氢化可的松。神经和精神症状持续尽管回归在重复提到的病变MRI的头。病人被转移到一家疗养院进行进一步的治疗。

5。有可能降低患肺结核患者的炎性肠道疾病的风险与生物制剂治疗?

众所周知,患结核病的风险随之潜伏感染患者的炎症性肠病进行生物处理增加:首先,由于疾病本身,其次,因为治疗。结核病可以出现在不同的位置:不仅是肺病,还可以有91%,至少,一个肺外的位置(49]。杜丽莎et al。50]报道34%的播散性肺结核和肺外的本地化的26%人口50结核病例患者IBD-treated anti-TNF。这些研究结果,以及我们的报告,应该导致的结论是,不同形式的结核病患者可能发生炎症性肠病。

开始之间的时间间隔的治疗和症状或诊断肺结核不同在不同的研究中位数的6 (50- - - - - -52)至14.5个月(49]。因此,很明显,这段时间的观察不应该只覆盖生物制剂治疗的开始。

不幸的是,甚至负初始筛选不排除这些患者的结核病风险的发展(49]。结核病筛查的方法(例如,记忆,胸部x光片,结核菌素皮肤试验,和干扰素释放)可以不可靠49]。干扰素释放试验似乎比皮肤更敏感测试,但应该注意的是,免疫抑制也能导致假阴性的结果(52]。减少的风险而不是检测结核病的发展与生物制剂治疗的患者,我们建议每年与干扰素释放试验和x光胸透筛查,以及结核病症状的详细评估。如果指出可疑症状,诊断结核病可能应该执行一个完整的。

它总是更好的预防比治疗。IBD患者接受生物治疗应该遵循世卫组织在结核病感染预防方面的建议(53)比健康的人更密切。这些建议包含行政和环境控制和呼吸保护方式,可以减少人口结核病传播的风险。分流的作用,病人分离系统,有效治疗那些已经开发了结核病,和严格的呼吸道卫生(如咳嗽礼仪)是强调。另一种降低结核病传播的风险中提到的建议是谁用高效微粒空气净化空气(HEPA)过滤或杀菌紫外线系统,特别是在人口结核病发生(高53]。作为练习临床医生,我们应该通知并鼓励所有患者遵循这些建议。

6。结论

准备CD患者接受生物治疗需要精确的识别潜在的结核病感染,尽管这可能是困难的,由于疾病本身的效果在诊断测试的结果,如干扰素释放试验。此外,我们应该始终检查疾病的症状,特别是当它可能被非典型特征,影响每个身体器官和系统。过失不仅在这方面可能会有负面影响病人也有人口的后果与传播感染有关。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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