I / II期临床试验的自体激活富含血小板血浆(aaPRP)治疗严重疾病2019 (COVID-19)患者冠状病毒

文摘

背景。2019年爆发的冠状病毒病(COVID-19)迅速增加。这种疾病导致促炎细胞因子的增加产量导致细胞激素风暴或细胞因子释放综合征(CRS)。自体激活富含血小板血浆(aaPRP)包含各种生长因子和抗炎细胞因子可能抑制CRS的潜力。本研究I / II期临床试验的目的是评价严重COVID-19 aaPRP治疗患者的安全性和有效性。方法。总共10严重COVID-19 Koja地区公立医院的病人(Koja气道获准进入重症监护室(ICU)。所有患者接受aaPRP政府三次。主要成果包括住院治疗的持续时间、氧需求,复苏的时间,和死亡率被观察到。二次结果涉及c反应蛋白(CRP)、中性粒细胞、淋巴细胞和lymphocyte-to-CRP (LCR)和neutrophil-lymphocyte比率(NLR)进行了分析。结果。所有的病人都被转移到加护病房平均持续时间为9天。所有患者接受氧气的登记和九个十个病人从ICU中恢复,并且转移到病房的房间。有一个病人在ICU由于心脏衰竭去世了。次要结果结果表明,CRP值和淋巴细胞计数明显降低中性粒细胞,电感电容电阻测量,NLR aaPRP政府后略有增加。结论。我们的I / II期临床试验的结果表明,使用aaPRP严重COVID-19病人是安全的和不相关的严重不良事件,这表明aaPRP COVID-19患者是一种很有前途的辅助治疗严重。

1。介绍

2020年初,爆发的严重急性呼吸系统综合症Coronavirus-2 (SARS-CoV-2)确认。疾病被任命为2019 (COVID-19)冠状病毒疾病,导致肺炎相关性呼吸综合症(1]。已知病毒起源于武汉,中国。在2^nd2020年3月,印尼政府确认两个病人感染SARS-CoV-2 [2]。然后病例数大幅增加,达到了8025 194109例死亡病例(4.1%)、复苏的138575例(71.4%),47509例接受治疗(24.5%)9月7日,20202]。

COVID-19范围从没有症状的症状急性双边肺炎,需要住院治疗。症状包括发烧、疲劳、干咳,通常实验室检测显示淋巴细胞减少和高浓度的乳酸脱氢酶(1]。SARS-CoV-2病毒干扰正常的免疫反应,导致免疫系统受损;因此,炎症反应是不控制疾病严重程度(3]。淋巴细胞减少,淋巴细胞的激活和障碍、粒细胞和单核细胞异常,并增加促炎细胞因子生产的特点是细胞因子风暴或细胞因子释放综合征(CRS)的条件,这是常见的严重COVID-19患者(3]。

发生的细胞激素风暴导致炎性损伤capillary-alveoli膜,增加肺部的渗透率。也有渗出液中富含蛋白质的肺水肿的气囊,进而引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS),多器官功能衰竭,大量COVID-19患者死亡的(1,3]。等非特异性炎症标志物c反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、铁蛋白、纤维蛋白原、肺动脉栓塞是升高COVID-19 [4]。第三天疾病,发病后患者的白细胞和中性粒细胞严重症状也发现升高,而淋巴细胞、单核细胞、T细胞、CD8 + T细胞,与CD4 + T细胞、B细胞减少相比COVID-19患者中度症状(5]。

在一些研究,发现,白介素6 (il - 6)水平升高在COVID-19病人的血清,这是与疾病的严重程度相关(5]。il - 6在急性炎症可发挥重要作用。众所周知,il - 6生产增加肿瘤坏死因子的存在α和il - 1β(6]。叫,il - 6受体抑制剂,用于COVID-19严重患者细胞因子风暴。叫可以抑制il - 6水平的使用,可以减少的症状COVID-19 [7]。然而,治疗COVID-19叫是昂贵的,需要住院治疗,副作用和次要是不清楚8]。III期临床试验的叫COVID-19病人尚未完成确定的长期副作用叫(8]。

另一种方法,是用来减少细胞激素风暴COVID-19患者间充质干细胞(msc)治疗9- - - - - -11]。众所周知,msc分泌各种营养因素,细胞因子和生长因子,有immunomodulating和抗炎作用。研究7 COVID-19病人使用msc:四个有严重症状,一是至关重要的,和另外两个常见的症状,显示潜在的msc在COVID-19管理(10]。1×10⁶每公斤体重的msc静脉注射时,每个病人的病情恶化。症状(高烧,血氧饱和度下降、呼吸困难和肺炎)是平息后第四天第二msc。胸部CT扫描结果显示显著降低肺炎的渗透。事实上,有一个重要的临床改善老年患者至关重要的条件。在另一项研究中,msc在COVID-19管理的潜力所示COVID-19危重病人,必须辅助通风机(11]。病人收到5×10的注入⁷从脐血msc每3天,病人能够行走在4天。在第二次注入msc、T细胞计数恢复正常。迄今为止,关于immunomodulating 17个临床试验和抗炎的潜在的msc COVID-19管理已经完成(9]。不幸的是,治疗msc仍然很昂贵,msc的生产只能在一些实验室,获得卫生部批准的印度尼西亚共和国。

最常见的msc治疗在印尼是自体msc治疗。然而,自体msc不适合急性疾病,例如COVID-19因为msc需要培养一段至少2 - 3周内获得足够数量的临床应用msc。相比之下,富含血小板血浆(PRP)可以在短时间内获得,很容易与简单的离心分离,并要求相对较低的生产成本。PRP含有各种生长因子、转化生长因子β(TGF -等β),血小板源生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子1 (igf - 1)、肝细胞生长因子(HGF)和表皮生长因子(EGF) [12,13]。血小板生长因子释放的抑制il - 6, TNFα,il - 1βsynoviocytes。在炎症阶段,TGF -β扮演一个角色作为一种免疫抑制剂,抑制促炎细胞因子的表达在自身免疫性疾病,如风湿性关节炎(14]。PRP interleukin-1等也含有抗炎细胞因子受体拮抗剂(IL-1RA) [15),可以抑制il - 6的分泌在癌细胞16]。

卡琳娜et al。17)报道,PRP在糖尿病患者的血小板计数无统计学意义与健康的病人相比,而血管内皮生长因子(VEGF)蛋白的浓度明显高于糖尿病患者比健康的病人(17]。这表明他们的身体调节蛋白质或细胞因子的生产根据他们的需求。我们建议COVID-19病人的血小板也可以产生抗炎细胞因子来管理体内细胞因子风暴,虽然机制仍不清楚。基于这些研究的各种结果,PRP建议临床潜力,可以应用在COVID-19的管理。

为其安全开发的PRP在这项研究是自体激活PRP (aaPRP)进行静脉注射。静脉使用aaPRP包含没有血小板和白细胞,这可能引起的不良事件。因此,它表明,静脉aaPRP没有产生不良事件如凝固问题,感染和过敏反应。此外,静脉使用在不同病理条件下,如糖尿病、高血压、中风、骨关节炎、postcardiac支架,延缓衰老的,和其他各种病态,没有不良事件和被证明是安全的18]。的组合与间质血管aaPRP分数(SVF)管理通过输液也没有严重的副作用报道421例(19]。因此,本研究分析了潜在aaPRP作为静脉注射治疗严重COVID-19病例。

2。方法

2.1。研究设计和耐心

这项研究是一个开放研究探讨安全、严重COVID-19 aaPRP注入病人的早期疗效。从卫生研究获得伦理是伦理委员会,印尼大学Cipto Mangunkusumo医院批准信作品1508号/ UN2.F1 / ETIK / PPM.00.02/2020。这份报告是一个初步研究,是一个临床试验的一部分比较标准的国家协议有/没有aaPRP Avigan和行动。这项研究是注册clinicaltrials.gov与标识符NCT04715360。十个病人招募Koja地区公立医院的重症监护室(Koja气道,雅加达,印度尼西亚,书面知情同意。受试者10 COVID-19患者(可能的快速无功/确认)。

入选标准是男性和女性,18−65岁发烧或呼吸道感染的症状,呼吸速率>每分钟30次,严重的呼吸窘迫,氧饱和度< 90%,呼吸空气,显示模式的地面不清模式在肺,患有严重肺炎败血症。排除标准是艾滋病毒阳性,肝炎,怀孕,破坏肺,癌症患者。

在研究过程中,所有患者接受氧气疗法和被给予药物包括地塞米松1×5毫克/ IV, Avigan 2×1.600毫克,2×600毫克连续五天,头孢曲松钠注射1×2 g / 4 5天,然后改用口服头孢克肟片2×200毫克,以及肝素皮下1×5000 IU。

2.2。自体激活富含血小板血浆(aaPRP)

静脉血样采集无菌使用飞针8柠檬酸管的BD真空采血管,1.2%的柠檬酸钠缓冲(每个管包含3毫升的血液)17,18]。血然后aaPRP离心机在1000 rpm (188×g) 10分钟(热科学Sorvall ST8,美国),直到血浆和红细胞分离。等离子体然后仔细收集转移吸管和转移到两个无菌15毫升管。等离子体又离心机在3000 rpm (1690×g) 10分钟(热科学Sorvall ST8,美国)。然后,上面的等离子体(platelet-poor等离子体,PPP)吸气,直到3毫升的等离子体的管等离子同质化紧随其后。这剩下的PRP等离子体。因此,两个管包含3毫升的PRP然后被融合进一个管,由上下移液均相。钙激活(H-Remedy、Hayandra、印度尼西亚)的解决方案是添加诱导纤维蛋白凝块的形成。纤维蛋白凝块被孤立自体激活PRP (aaPRP)。aaPRP注入一个100毫升0.9%氯化钠输液袋。

2.3。aaPRP管理

准备在100毫升0.9%的aaPRP氯化钠输液袋然后注入静脉注射与输血组10 - 15分钟。每个病人收到aaPRP治疗3次。静脉aaPRP天给1,3,5后,病人被转移到加护病房。

2.4。数据收集

本研究获取和评估人口数据,病人的病史,临床检查结果,药物在ICU住院期间,c反应蛋白(CRP)、中性粒细胞、淋巴细胞和lymphocyte-to-CRP (LCR)和neutrophil-lymphocyte比率(NLR)。患者住院期间每天监测。主要结果是住院的时候,氧气疗法,和他们的恢复或死亡率,定义为第一天当患者符合入选标准为aaPRP治疗的标准。次要结果是临床实验室数据测量之前和之后在aaPRP治疗和住院治疗到患者出院。临床实验室数据包括c反应蛋白、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、电感电容电阻测量,NLR。短期的副作用和并发症发生后aaPRP管理和病人在ICU去世的数量记录进行分析。参见图1配偶的图。

2.5。统计分析

数据提出了平均值和标准偏差(SD)。数值数据和Shapiro-Wilk测试数据分布进行了测试。之间的显著差异和post-aaPRP注入与配对数据与正态分布进行了测试t以及,而非参数测试与Wilcoxon相关测试样品测试。一个 - - - - - -值低于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。富含血小板血浆表征

PRP管理是与钙激活,激活PRP中血小板,红细胞,白细胞没有被观察到。基底血液中血小板浓度为395×10⁶血小板/µL, PRP中血小板浓度超过1.20×10(未激活的)⁹血小板/µl。因此,本研究中使用的PRP 310-00-11按代码由[制定20.],PRP报道在表的特点1。

3.2。病人

共有10个病人严重COVID-19条件都被转移到重症监护室(ICU),他们收到aaPRP三次。病人的平均年龄为52.1岁,40%是男性(表2)。所有的病人有两个(40%)或3(40%)或4(20%)的共存条件入学,最常见的DIC,帽子,2型糖尿病,共和人民党,高血压(表2)。

3.3。主要的结果

平均持续时间的住院病人从最初的急诊室在ICU病房的房间,是连续4天,9天,和持续时间从急诊ICU中值为17天。由于日益恶化的条件下,所有患者接受氧气在招生(表3)。有三种类型的氧气支持,全国抵抗运动(20%)、HFNC(50%)和呼吸机(30%)。平均天的病人接受氧气使用全国抵抗运动,HFNC,和呼吸机5、9、6天。例(90)给出了PRP 9天后被找到。然而,有一个病人在ICU(重症监护病房)由于心脏衰竭去世了。

3.4。二次结果

安全数据监控,c反应蛋白后,嗜中性粒细胞、淋巴细胞、电感电容电阻测量,NLR评估。结果表明,c反应蛋白水平明显下降( )aaPRP后管理aaPRP治疗前患者CRP水平相比(表4)。中性粒细胞( )和NLR ( )数量增加但aaPRP治疗后未达到统计上的显著水平。然而,淋巴细胞计数下降( )和电感电容电阻测量是显著增加( ),显示炎症减少的迹象。这些结果表明,降低CRP水平之间存在正相关性和淋巴细胞计数和嗜中性粒细胞和NLR价值增加。这可以得出的结论是,病人可能仍然有感染但显示炎症水平低。

我们的I / II期临床试验的结果表明,使用aaPRP严重COVID-19病人是安全的和不相关的严重不良的结果。

4所示。讨论

印度尼西亚的状态COVID-19已达到了一个新的水平的紧迫感。因此,研究是非常重要的一个安全有效的治疗管理COVID-19症状。现有的法规在印尼限制外源的细胞疗法的使用,使得这一领域的研究需要自己的印尼食品及药物管理局的批准。反思我们的经验从4200例有/没有使用现有疾病aaPRP安全(18),我们设法使用aaPRP开始临床试验。在这项研究中,我们成功地管理aaPRP静脉注射导致生物活性分子,包括肺肺泡肺抗炎细胞因子。的最终产品aaPRP 6毫升稀释在100毫升的氯化钠0.9%。没有观察到的副作用。尽管仍有增加的可能性aaPRP的用量,我们应用处理技术我们已经管理,报告,和注册18]。aaPRP的剂量与疗效之间的关系需要进一步研究探索。另一个可能的PRP政府通过直接将达到肺肺泡肺气道(21]。PRP的可能性作为治疗呼吸道条件也报道(21,22]。

我们目前的研究结果表明,hyperinflammation COVID-19严重性的一个可靠指标和入住ICU (23]。首先发生在postprimer炎症感染的网站。感染细胞激活大量的白细胞,导致许多炎性细胞因子的生产。炎症信号招募更多的白细胞迁移的感染和激活他们(24]。这些炎性细胞因子传播系统在整个身体,可以看到高水平的系统性CRP在这项研究和其他研究[5,25]。的系统性水平等促炎细胞因子- 2,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)、巨噬细胞炎性protein-1A (MIP-1A)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子α)、il - 6在ICU患者增加(26,27]。在这种情况下,预期的生产抗炎细胞因子会抑制。

有趣的是,系统性的il - 10水平提高COVID-19患者在症状出现后的第二个星期28]。il - 10是一个强有力的免疫调制剂与普通函数,它可以抑制抗原递呈细胞,激活,和巨噬细胞渗透到网站的损伤,衰减促炎的表情,和在细胞水平,促进炎性细胞因子mRNA的特定扰动抑制稳定蛋白质的mRNA户珥(人工抗原R) [29日]。免疫系统很可能试图控制的hyperinflammation不幸的是太迟了。此外,失衡的赞成和抗炎系统在初始阶段的肺损伤可能导致未能恢复正常肺结构和导致肺纤维化。一旦纤维组织形成,肺结构变形将是永久性的,和肺功能障碍将是不可逆转的30.]。也已经表明il - 10的长期接触可能会促进纤维化的结果和加重肺损伤(30.]。

这些发现让我们不仅发现药物具有良好的临床安全性和有效性,但也提供他们在正确的时间。在这项研究中,我们发现,尽快给aaPRP治疗临床观察条件恶化可能导致ICU更短的住院时间,降低呼吸机支持的必要性。PRP治疗后CRP值低于初始值,表明临床改善是由于炎症控制。虽然aaPRP控制炎症如何还不清楚,aaPRP已知含有多种生长因子,控制炎症和刺激治疗过程(31日]。VEGF aaPRP中包含的是一种有效的血管生成剂。VEGF在肿瘤坏死因子的存在α可能会干扰IkB的退化,导致降低NF-kB激活,一个转录因子,在炎症和免疫中起着举足轻重的作用32]。众所周知,NF-kB激活导致许多促炎细胞因子的生产,如il - 1、- 2、il - 6,引发,白介素、肿瘤坏死因子α(33]。肿瘤坏死因子α本身,一旦激活,可以刺激激活的NF-kB加重炎症。因此,抑制NF-kB可以控制炎症,这或许可以解释aaPRP COVID-19患者的生物功能。HGF, PRP的主要活性成分,在细胞内途径。它有一个重要的作用是一种抗炎抑制NF-kB,减少细胞因子风暴COVID-19患者(21]。HGF对促炎也有凋亡作用刺激对上皮细胞(34),这是很重要的血管生成和恢复代理COVID-19病人。

炎症是交联氧化应激(35]。抗氧化剂,如锌和n -乙酰半胱氨酸常用于COVID-19病人减少炎症(36,37]。最近的研究表明,一些生长因子包含在aaPRP,如表皮生长因子(38和igf - 139),也有抗氧化作用。此外,igf - 1和肝细胞生长因子也称为antifibrogenic代理帮助减少inflammation-mediated COVID-19患者的肺纤维化(40]。此外,各种生长因子在aaPRP可以与内源性干细胞和祖细胞在肺组织的修复过程,涉及血管生成,成纤维细胞激活,和胶原沉积41]。血管生成生长因子,如VEGF和纤维母细胞生长因子诱导的内皮细胞的迁移和增殖导致肺毛细血管生成(42]。EGF和TGF -α刺激内源性干细胞的增殖肺泡上皮再生(43]。成纤维细胞的入侵肺泡发生和转换成myofibroblast导致胶原蛋白沉积,恢复肺结构变形(41]。

正如预期的那样,这项研究显示,需要侵入性机械通气减少aaPRP管理。这表明aaPRP治疗的力量促进肺功能的加速复苏COVID-19患者呼吸窘迫。减少需要侵入性机械呼吸机支持后还发现干扰素的管理β1 b (44]。也已经表明,系统性的il - 10水平显著增加40小时后单剂量干扰素β1 b在多发性硬化患者45]。它应该进一步研究aaPRP治疗是否会产生同样的效果作为干扰素的政府β1 b和探索其他潜在aaPRP机制在控制细胞因子风暴。然而,在安全方面,我们不遵守任何并发症或严重不良事件,除了那些aaPRP之前观察治疗。在其他的研究中,干扰素β1 b经常导致interferon-b-1b显示,流感样症状,注射部位反应,淋巴细胞减少,抑郁,自杀意念,注射部位坏死(46]。

在血小板的情况下变更由于冠状病毒感染,赞成或抗炎应该评估水平。根据我们的结果,似乎PRP释放抗炎细胞因子,以防止细胞因子风暴。我们之前研究血小板及其蛋白质浓度在糖尿病献血者相比健康献血者表明,血小板数量无显著差异,但从糖尿病血小板捐献者发布了一个更高的VEGF蛋白在血管生成过程中所起的作用(18]。相比之下,糖尿病患者愈合伤口的能力问题。似乎从糖尿病血小板捐献者不能激活(障碍)由于其微环境条件。因此,这种情况也可能发生在COVID-19血小板。然而,赞成和抗炎标记水平的细胞因子水平尚不清楚。

已经有一个参考建议使用PRP从健康的病人被认为是一个外源的潜在治疗COVID-19 [21]。缺少我们的经验使用同种异体的PRP治疗,比较自体和同种异体的PRP治疗COVID-19需要在进一步的研究证明疗效评估。

结果显示良好的临床安全性和有效性aaPRP治疗是有效的和可行的辅助治疗严重COVID-19病人。然而,我们的研究仍然有很多限制,包括小样本大小和没有评价细胞因子或生长因子相关专业或抗炎。因此,应该在一个更大的样本量进行更多的研究得到的确切估计生存和临床aaPRP治疗的好处。

5。结论

这项研究表明,aaPRP承诺作为辅助疗法治疗严重COVID-19病人在等待根除病毒感染的疫苗。aaPRP治疗可以有同情心的基础上使用,由于他们的力量在促进炎症控制,促进组织再生,改善临床结果严重COVID-19病人。多中心研究通过适当的设计需要充分建立aaPRP严重COVID-19患者的安全性和有效性在印尼和全世界。也有利于探索aaPRP治疗轻度到中度的好处COVID-19病人为了减少ICU招生的必要性。

缩写

aaPRP:	自体激活富含血小板血浆
COVID-19:	2019年冠状病毒病
CRS:	细胞因子释放综合征
电感电容电阻测量:	Lymphocyte-to-CRP比率
NLR:	Neutrophil-lymphocyte比率
c反应蛋白:	c反应蛋白
迪拜国际资本:	播散性血管内凝血
帽子:	社区获得性肺炎
计算机辅助设计:	冠状动脉疾病
CKD:	慢性肾脏疾病
ARDS:	急性呼吸窘迫综合征
ESR:	红细胞沉降率
IL:	白介素
msc:	间充质干细胞
TGF -β:	转化生长因子β
PDGF:	血小板源生长因子
VEGF:	血管内皮生长因子
bFGF:	碱性纤维母细胞生长因子
igf - 1:	胰岛素样生长因子1
HGF:	肝细胞生长因子
表皮生长因子:	表皮生长因子
IL-1RA:	Interleukin-1受体拮抗剂
购买力平价:	Platelet-poor等离子体
加护病房:	重症监护室
MIP-1A:	巨噬细胞炎性protein-1A
MCP-1:	单核细胞化学引诱物蛋白1
肿瘤坏死因子α:	肿瘤坏死因子-α。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

伦理批准

本研究经卫生研究伦理委员会批准,印尼大学Cipto Mangunkusumo医院批准信作品1508号/ UN2.F1 / ETIK / PPM.00.02/2020。这项研究是注册clinicaltrials.gov与标识符NCT04715360。

同意

患者的知情同意前提供样品。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

KRN IRA, IRI、SSH和LMC导致的概念和设计工作。爱尔兰共和军和IRI分析数据。LMC、RNI SRH NFN,这和NPM收集血液和负责aaPRP处理和管理。采用、IAI和DEA导致PRP装备和转移的准备材料。KRN, IRI,爱尔兰共和军和SSH导致了数据收集和条目。KRN、IRI和IRA负责数据分析和解释。KRN、爱尔兰共和军和IRI写的手稿。KRN, IRA, IRI和SSH负责手稿的最终批准。所有作者同意最后的手稿。

确认

作者要感谢博士Ida Bagus Nyoman Banjar, MKM,地区公立医院,主任的支持进行aaPRP治疗COVID-19病人在审判。作者还要感谢参与者参加了审判。

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