黄嘌呤Oxidase-Induced在呼吸道上皮细胞炎症反应:回顾COVID-19的免疫病理反应

文摘

黄嘌呤氧化酶(XO)是一种酶,这种酶催化嘌呤的尿酸和超氧化物自由基的生产基地:次黄嘌呤和黄嘌呤,也表现在呼吸道上皮细胞。尿酸,这也被认为是一个危险分子模式相关联(潮湿),可能引发的一系列炎症反应激活inflammasome复杂路径和NF -κB在诱导的内皮细胞和促炎细胞因子释放。同时,XO也将超氧化物自由基转换为羟基自由基,进一步诱导炎症反应。这些条件将最终总结hyperinflammation条件通常称为细胞因子风暴综合症(CSS)。促炎细胞因子的表达和中性粒细胞趋化因子可能减少XO抑制剂,观察到人类呼吸道合胞体病毒(HRSV)来华的A549细胞。我们审查强调XO可能有重要作用作为抗炎治疗呼吸道病毒感染,包括冠状病毒疾病2019 (COVID-19)。

1。介绍

尿酸(UA)是一个危险分子模式相关联(潮湿)释放应力条件和与非特异性炎症反应(1)或中性粒细胞炎症网站招聘2]。尿酸可以激活NALP3 inflammasomes,导致中性粒细胞炎症和白介素(IL) 1β促炎细胞因子释放(3,4]。在灵长类动物,尿酸是由黄嘌呤脱氢酶催化(XDH)和黄嘌呤氧化酶(XO) [5]。黄嘌呤脱氢酶,这是表达的各种组织,如肝脏和小肠,也与促炎细胞因子的增加,如il - 1β肿瘤坏死因子(TNF)α,和干扰素(IFN)γ(6,7]。

黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤的帮助下钼辅因子转移电子通过两个Fe-S集群黄素腺嘌呤二核苷酸(时尚)辅酶部分减少氧气和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)⁺到NADH (6]。钼的氧化反应是高度依赖于pH值和氧气压力。在生理条件下,细胞中次黄嘌呤和黄嘌呤浓度范围在1 - 3μ米,而在缺氧条件下,次黄嘌呤和黄嘌呤的浓度增加到50 - 100μM和引起pH值降低到7 (6]。在这种情况下,这种酶posttranslation修改535年的经历^th和992年^nd半胱氨酸残基或蛋白质水解,导致XDH转换成XO (8]。

NAD的电子转换亲和力(电子通量)⁺在时尚网站减少和氧的亲和力增加在缺氧条件。这将导致单价和二阶电子转换生成过氧化物或过氧化氢6,9]。因此,XO的过氧化来源被认为是细胞和与缺氧损伤(10]。黄嘌呤氧化酶产生的过氧化物可以与一氧化氮(NO),随后将反应生成过氧亚硝基,导致生物利用度,减少从而减少内皮功能障碍(6]。这个改变也由带正电的XO之间的交互和带负电荷的粘多糖(GAG)内皮表面(11,12]。XO的积累也可能导致生产活性氧(ROS)作为超氧化物自由基,从而提高过氧化氢的生产导致内皮功能障碍(13]。各种报道说XO活动可能导致有害的系统条件下,如心脏病、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压,和1型和2型糖尿病(DM),也与内皮功能障碍(6,14,15]。

呼吸道病毒诱导ROS-producing酶,包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(Nox)和XO,因为它是在流感病毒(IV),人类呼吸道合胞体病毒(HRSV),和人类鼻病毒(HRV)来华的呼吸道上皮细胞(16]。例如,在支气管上皮细胞A549被HRSV感染(呼吸道上皮细胞),看到的是XO催化产品(尿酸)和XO抑制剂(别嘌呤醇)相反的影响(对抗)炎症过程,在这种情况下,proinflammation细胞因子和趋化因子的释放中性粒细胞化学引诱物(2]。XO的作用,催化产品(尿酸和超氧化物自由基),和XO抑制剂影响呼吸道病毒感染的炎症过程将在下面描述。

2。炎症机制的尿酸由于RNA病毒感染

尿酸将触发释放il - 1通过复杂的激活途径inflammasome caspase-1通过P2X7受体表达在呼吸道细胞的表面,包括淋巴细胞(17)和巨噬细胞细胞(18]。在孵化人类脐静脉内皮细胞(HUVECs),尿酸也发现增加的表达NLRP3 inflammasome和il - 1β,添加高浓度的K⁺和活性氧抑制剂导致减少NLRP3 inflammasome表达式(19]。这表明尿酸激活NLRP3 inflammasome通过ROS中介或调节K⁺流出(19),这是假定通过尿酸的交互和P2X7受体及其配体(17,18]。诺伊曼的,像一个研究et al .,表明P2X7受体之间的相互作用和atp触发inflammasome活动之外,还导致K⁺流出(20.]。此外,尿酸也可以引发炎症通过激活核转录因子(NF -κBκB)通过信号通路HMGB1 /愤怒[21),通过增加toll样受体的表达(TLR) 4, NLRP3, ICAM-1 [22]。炎症机制的尿酸在表中做了总结1。

da Costa等人的研究表明,NLRP3 inflammasome期间激活RNA病毒感染也是引起宿主细胞结构损伤(致细胞病变的)通过中介/ K的监管⁺流出(24]。呼吸道感染RSV所致,negative-single链RNA病毒,还强烈导致HMGB1的表达,两者兼而有之在体外和在活的有机体内(25]。另一方面,帕切科等人强烈怀疑有一个P2X7受体参与严重急性呼吸系统综合症的发病机制电晕病毒2 (SARS-CoV-2)炎症26]。一个支持性的临床观察,报道了黄et al .,证明增加血液中性粒细胞的数量COVID-19患者与健康受试者相比,在重症监护病房(ICU)患者相比non-ICU患者(27]。中性粒细胞增加P2X7受体的表达,可以释放il - 1β通过激活NLRP3 ATP inflammasome在其中起到了中介作用[26]或由P2X7受体之间的相互作用和atp (20.]。细胞外ATP是肺纤维化的炎症的关键中介(28]。现有的临床资料、摄影和尸检显示,病人患有冠状病毒感染肺纤维化的风险和证据表明,肺纤维化也发生在COVID-19 [29日]。基于上述的解释,可以得出的结论是,有炎症机制之间的RNA病毒感染和尿酸。

3所示。XO的炎症机制及其催化产品由于呼吸道病毒感染

宿主细胞的炎症,由病毒致细胞病变的活动(通过)直接或间接由XO活动产品,尿酸,有助于il - 1的活动β细胞因子。丰等人的研究也证明了这一点,XO的添加抑制剂(别嘌呤醇)骨骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)感染HRSV显示表达减少和il - 1β水平相比,没有任何的XO抑制剂(2]。有一个增加il - 1β表达而不增加尿酸。尿酸和XO活动被怀疑在HRSV感染有重要的作用,尤其是在初始阶段HRSV感染。表示在尿酸水平的增加支气管肺泡灌洗液的婴儿小鼠感染HRSV postinfection两天。增加尿酸BALF中也伴随着XO的表达增加肺细胞。

由于呼吸道病毒感染呼吸道细胞炎症可以更大规模发生。肺泡上皮细胞主要是(90%)AT1细胞。感染的大鼠冠状病毒(RCoV) AT1细胞诱导il - 1的表达α和il - 1β,这将进一步派遣更多的信号通过il - 1受体(IL-1R)的细胞感染为了引起更多的科学家趋化因子释放。许多科学家将触发更多的中性粒细胞的数量来感染细胞的网站(30.]。中性粒细胞招聘的插图RCoV感染如图1。

中性粒细胞和单核细胞)招聘,从感染的内皮细胞,显著增加了生产的超氧化物阴离子Nox2期间感染的病毒(16]。产生的超氧化物阴离子自由基的活动过程中中性粒细胞吞噬作用,超氧化物歧化酶(SOD)的酶,将转化为过氧化氢(H₂O₂)化合物。Yasui等人表明,外生SOD可以诱导中性粒细胞凋亡,这意味着H₂O₂是一个中介抑制炎症引起的中性粒细胞(23]。尽管H的形成₂O₂可以通过中性粒细胞凋亡,抑制炎症的下一个反应H₂O₂也引发炎症反应。芬顿反应,H₂O₂将与铁反应^{3 +}生产激进分子。的激进是已知作用诱导细胞因子il - 6 (31日),这是一个proinflammation代理出现细胞激素风暴综合症(CSS)标记,发现在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者32]。

尿酸il - 6生产也在其中起到了中介作用。蔡等人表明,类似于上皮细胞,内皮细胞,尿酸刺激HMGB1的信号通路/愤怒,激活NF -κb . NF -的激活κB诱发的生产和释放il - 6和TNF -α和触发器内皮功能障碍(21]。

除了氮氧化物,超氧化物阴离子生产也发生由于XO上皮和内皮细胞的活动。丰等人表明,提供XO抑制剂(别嘌呤醇)HRSV-infected A549细胞表明XO的表达减少,IL-33 CCL2,相比细胞没有任何别嘌呤醇条款(2]。相反当HRSV-infected A549细胞与尿酸增加,哪里有XO的表达增加,IL-33, CCL2,相比与尿酸不添加。目前,IL-33被描述为大量表达的il - 1的家庭成员在上皮和内皮细胞(33]。这也是前面描述的,在RCoV的感染,il - 1及其受体之间的相互作用在肺泡上皮细胞将促使科学家趋化因子的分泌34]。两个CCL2 [34和科学家30.中性粒细胞化学引诱物)趋化因子与角色。类似的情况还发现在鼻病毒(RV)来华的A549细胞;oxypurinol行为减少生产超氧化物自由基,引发和处于受控35]。它可以得出结论,XO抑制剂采取行动减少中性粒细胞的招聘到感染细胞,最终也可以抑制proinflammation细胞因子的分泌。

据陈et al ., 423年>的血清尿酸水平mol / L与风险增加有关的综合结果和机械通风,而278 mol / L的水平与风险增加有关的综合结果,ICU护理,和机械通风36]。hypouricemia的条件可以与近端肾小管损害由于病毒感染和痛风37]。近端小管损伤被从尿尿酸水平的增加发生在非典病人和COVID-19,这表明受损尿酸再吸收(38]。因此,可以假设在SARS-COV-2感染,XO活性的增加。只是,当大量的尿酸和/或病毒的循环量增加,hypouricemia可能发生如上所述。图中描述的这样一个过程2。

4所示。系统性炎症的影响性能的XO由于呼吸道病毒感染

在上面的评论中,它被描述,在呼吸道病毒感染,XO及其反应产物,即。,superoxide anions and uric acid, have important roles in the formation of proinflammation cytokine in macrophage cells [2),上皮细胞(2,30.),内皮细胞(19,21]。促炎细胞因子形成在呼吸道病毒感染是il - 1、TNF -α,il - 6。与COVID-19一样,il - 1的增加β、il - 6和c反应蛋白(CRP) (39]。苏西洛等人报道,proinflammation细胞因子,即。肿瘤坏死因子-α、il - 1和il - 6,也引发,感染标志物如原降钙素、铁蛋白,高c反应蛋白,也发现严重COVID-19 [40]。

呼吸道病毒感染期间,XO还可以诱导趋化因子的分泌(科学家、处于受控和CCL2,等等),中性粒细胞化学引诱物(2]。在COVID-19 ARDS患者,hyperinflammation发生由于proinflammation大量细胞因子释放,也由于大量的趋化因子的分泌(CCL2, CCL3 CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10,) (40]。趋化因子的释放大量将增强中性粒细胞的招聘,增加超氧化物阴离子产生中性粒细胞的吞噬作用过程,最终提高proinflammation细胞因子分泌的数量和加剧炎症反应。

中性粒细胞的招聘炎症网站可能成为关键解释严重病毒感染,如流行性感冒,和不限于SARS-Cov241]。中性粒细胞迁移通过感染细胞附近最近的内皮如肺泡上皮细胞可能导致中性粒细胞凋亡,诱导中性粒细胞没有血管的陷阱(净),和积累在一起与血小板内皮细胞(42]。这种现象可能导致microthrombus形成和可能引发肺缺氧损伤(43- - - - - -45]。它主要是一个类似的机制在COVID-19肺炎病例(46]。

解释在前款规定的期间,呼吸道病毒感染,hyperinflammation特别是发生由于中性粒细胞招聘的细胞无毒性。同样的事情也发生在痛风发作。中性粒细胞的招聘时应对单钠尿酸盐的结晶沈积的关键因素在急性炎症或hyperinflammation [47]。然而,它往往是发现痛风发作和炎症反应可能发生在正常的患者血清尿酸水平。回顾性研究30痛风患者攻击由Badulescu等人发现,63.3%的患者正常血清尿酸水平(48]。赵等人甚至说在痛风发作时,34.92%的126名患者有降低血清尿酸水平}[44]。Badulescu等人还说,炎症综合征患者中检测出76.6%的高红细胞沉降率(ESR) [49]。它可以得出的结论是,患者正常血清尿酸水平也有痛风攻击和ESR的增加,发生炎症的标志。可溶性尿酸也能够激活NLRP3 inflammasome [50]。正常尿酸水平或小于6 mg / dL也可以触发hyperinflammation。在呼吸道病毒感染,过度招募中性粒细胞似乎也受到了许多细胞感染。

ESR的增加也常见COVID-19病人,在住院病人总数的85% (51]。很可能这个增加ESR不是血清尿酸水平的增加,发生在病人有急性痛风发作。中性粒细胞淋巴细胞比例监控也可以做,可以用作hyperinflammation的一项指标。血清尿酸水平监测可以特别是COVID-19 ARDS患者。李等人。52)和Elshafey et al。38提到ARDS患者,血清尿酸水平是死亡率的预后标记。血清尿酸在ARDS患者通常会导致低水平的临床改善。相比之下,血清尿酸水平高于8.4 mg / dL的阈值是与ARDS患者的死亡率(38]。

过度超氧化物自由基的形成也可以损害淋巴细胞T细胞(53通过坏死[]54),会导致淋巴细胞减少。淋巴球减少症是发生在超过80%的COVID-19患者(40),以减少循环T细胞和T细胞(55,56]。低水平的细胞导致的减少中和抗体,影响免疫系统平衡的干扰。减少细胞毒性 ,然而,导致抗体生产疲软和低效的病毒清除54,55]。Lymphopenic T细胞也有对吞噬细胞的减少细胞凋亡能力的影响,也会导致过度免疫反应(39]。

过度免疫反应、或CSS proinflammation引起的细胞因子,趋化因子,和中性粒细胞生产可以触发急性COVID-19或ARDS患者的条件。过度的免疫反应也可以导致multiorgan衰竭(MOF),肺损伤和纤维化等由于内皮功能障碍。它已经表明,炎症反应的XO或尿酸活动可能引起内皮功能障碍(13,21]。

XO是发起当XO内皮功能障碍的循环结合硫酸呕吐在内皮细胞表面的7,11,57),催化尿酸的形成和超氧化物自由基,引发的生产proinflammation细胞因子(19,21),然后独立引发细胞凋亡(38),令人不安的渗透性和细胞的功能障碍(58),最后导致内皮功能障碍。与上述一致,众所周知,XO抑制剂将改善内皮功能,如冠状动脉疾病患者、慢性心脏衰竭,DM1 DM2 [39]。在COVID-19患者中,高血压和糖尿病是共病的疾病增加SARS-CoV-2感染的风险(40]。根据世界卫生组织数据,心血管疾病、糖尿病、高血压、慢性呼吸道疾病和癌症死亡病例中发现共病疾病COVID-19患者(39]。鉴于上述情况,XO活性的抑制,包括SARS-CoV-2等情况下呼吸道病毒引起的,可以作为治疗的目标,特别是维护COVID-19患者的临床状况,这样共病疾病不发展成严重的并发症,可导致MOF和导致死亡。

5。黄嘌呤氧化酶(XO)作为治疗目标在COVID-19缺氧

一项研究表明,SARS-CoV-2感染诱导形成净(59]。这些细胞外纤维由中性粒细胞的DNA结合病毒和细菌等致病原(60]。然而,网也看见不良影响宿主,如诱导炎症、血管内皮损伤,和microthrombus形成(61年]。网也被报道在艾滋病毒感染导致凝血障碍和中风相关的血小板期间发挥作用62年,63年]。此外,一项荟萃分析研究,评估COVID-19患者的组织学研究表明,肺损伤患者肺泡blood-air障碍造成的损害,与透明膜形成和microthrombus静脉的肺泡vascularate [64年]。因此,我们认为这种发病率SARS-CoV-2感染诱导净形成。

在COVID-19患者中,ARDS可能通常是由肺泡血管收缩引起的。血管收缩过程可能发生由于microthrombus形成肺毛细血管肺泡低氧反应和血管紧张素ⅱ的数量的增加。因此,有抑制ACE2活动的病毒。这导致肺血流量与高压流持续肺泡。此外,这可能导致肺血管压力的增加,后来导致血管流体泄漏进入肺泡,引起水肿。增加水肿会导致肺不张,并将引发肺从右到左的分流,导致一个不完整的肺泡的气体交换。因此,氧饱和度将继续减少,血氧不足依然存在,即使分数是通过增加氧的管理补充(45]。这是显示在图3。

尽管ARDS肺泡血管收缩引起的可能出现在一些病人,最近的证据显示在肺毛细血管扩张(67年]。这可能与炎症和内皮损伤由于净,如上所述。损失的血管收缩调节缺氧反应似乎解释COVID-19病人的发现没有气短的症状(呼吸困难)。除了在内皮细胞炎症、肺血管收缩失调可以增加VGEF-A,一种蛋白质,这种蛋白质可以调节血管扩张,从COVID-19患者在支气管肺泡灌洗液68年]。众所周知,病毒蛋白质绑定到neuropilin-1,这是一个VEGF-A coreceptor和表达于肺血管内皮细胞69年]。这导致VEGF-A往往结合VEGFR-1 VEGFR-2,也表达了对肺血管内皮细胞和调节血管舒张。

尽管ARDS引起肺动脉高压出现在一些病人,一种常见的发病率,可能显示肺泡血管舒张(67年),这是由于NETosis内皮损伤和炎症相关描述。血管收缩的损失规定缺氧反应可能在无症状的描述COVID-19患者没有呼吸困难,通常称为“快乐缺氧。”

总之,SARS-CoV-2可能触发净导致缺氧细胞损伤由于贡献由XO的激进的过氧化物。Al-khafaji证明中性粒细胞孵化XO和次黄嘌呤,引发了网络的形成。按顺序,别嘌呤醇政府中性粒细胞显示网络的形成。因此,这可能表明,NETosis别嘌呤醇可以减少,这可能是由于减少的表达citrullinated组蛋白H3 (Cit-H3) [66年]。这些过程如图4。

病毒感染已被证明在RSV感染诱导XO活动。(2)尿酸是由RNA,可能扮演一个角色在IL-1b形成如图所示的尼古拉斯et al。70年]。此外,低氧诱导因子1 (HIF-1)缺氧生物标记物也可能导致这样的机制(70年]。这也可能与ATP的作用顺序反应IL-1b形成和释放,这是一个异化的活动增加了细胞的迹象。如前所述在图1科学家,吸引中性粒细胞(30.),可能引起网络的形成,hyperinflammations,肺泡毛细血管内皮损伤,和microthrombus岩层,后来导致血氧不足如前所述[59,61年,66年]。因此,XO及其催化产物,尿酸,超氧化物自由基可能引发COVID-19缺氧细胞损伤。

在一些研究中,尿酸可能成为ARDS的预后标记,这是由于肺泡液体的积聚71年]。相比之下,在一些情况下,COVID-19 normourisemia条件或hypouricemia。Werion等人解释说,这种情况可能是由于肾小管近端已经受损,这可能扰乱尿酸吸收。这可能表明尿尿酸水平的增加和部分排泄尿酸(FEUA) COVID-19患者[72年]。Koitka等人还指出,ACE2充分表达在肾脏近端tubulus [73年),因此可能容易SARS-COV-2感染。此外,尿酸已被证实能诱导细胞凋亡在肾小管近端(74年]。这两个事实可以解释极有潜力的人/ normosermia COVID-19病人。

一个更好的角度尿酸药物可用于COVID-19治疗报道Tardif et al。75年];在这个报告中,秋水仙碱作为一种尿酸药物报道减少25%的病人住院治疗,50%的患者,需要呼吸机,和44%的死亡75年]。众所周知,秋水仙碱有抑制中性粒细胞炎症网站引起的尿酸晶体。因此,别嘌呤醇,与秋水仙碱相同的机制,可能看哪有类似的效应招募中性粒细胞减少和防止网与内皮细胞有关。

最后,秋水仙碱和别嘌呤醇是便宜的药物更容易在市场76年),与知名的副作用。因此,看其他潜在应用这些药物。然而,正确的政府协议作为第二线,COVID-19病人应该研究。别嘌呤醇,应该执行临床试验。

6。结论和未来的前景

控制proinflammation细胞因子引起炎症的形成是一个关键因素在疾病治疗呼吸道病毒感染引起的,也包括SARS-CoV-2引起的疾病。在这种情况下,使用抗炎和病毒可能比只使用一个更有效的方法。失败在控制炎症反应在呼吸道病毒感染可导致内皮功能障碍导致MOF和CSS导致ARDS。也已经表明,XO活动一个重要的角色在炎症反应在呼吸道病毒感染。因此,XO可以用作抗炎治疗的目标由呼吸道病毒引起的,也包括COVID-19。

XO及其催化产品的潜在治疗靶点COVID-19患者,特别是在早期阶段的感染或同时出现症状。尿酸也可能是潜在的炎症和缺氧监测COVID-19病人在感染的早期步骤尿酸疾病患者或其他人受到尿酸条件。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本文是由Publikasi Terindeks(菩提)所持Penugasan (Covid-19)印尼2020(格兰特ID: nkb - 2615 / UN2.RST / HKP.05.00/2020)。

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