皮肤急性伤口愈合:全面审查

文摘

过去二十年的实验工作已经揭示了伤口愈合过程的一般步骤。这个复杂的网络组织在三个连续的和重叠的步骤。炎症阶段的第一步是立即反应损伤;初级感觉神经元损伤和大脑发出危险信号,停止出血和炎症。以下目标的炎症阶段,由外周血单核细胞,是消除病原体和清洁伤口。一旦完成后,炎症阶段解决,恢复体内平衡。增殖的目的阶段,第二个阶段,是修复伤口,开始组织重构。reepithelialization纤维素增生,血管生成,和周围神经修复是这一阶段的核心行为。最后,最后阶段的目标是完成组织重构和恢复皮肤的完整性。本文提供了当今信息参与者的状态的细胞,细胞外基质、细胞因子,趋化因子,生长因子,以及他们在伤口愈合过程中与微环境的相互作用。

1。介绍

1.1。皮肤的结构和功能

皮肤提供life-protective障碍之间的身体和外部环境对物理伤害,病原体,滤失,immune-neuroendocrine功能有助于身体内稳态的维护(1]。它的结构是由两层:表皮和真皮。表皮含有角质细胞,黑色素细胞,树突状细胞、朗格汉斯细胞和其他免疫细胞,感觉轴突,epidermal-dermal基底膜(2,3]。真皮皮肤附属物,肥大细胞、成纤维细胞、抗原呈递细胞真皮,居民和循环免疫细胞(4]。此外,真皮包括细胞外基质复杂,支持细胞间连接,细胞运动,调节细胞因子和生长因子的功能。

皮肤神经支配由一个密集的网络感知和自主的纤维和角化细胞形成紧密连接和传输的感觉疼痛,温度、压力、振动、和瘙痒(5]。皮肤血液循环由平行arterial-venous体温调节分流循环控制的补药肾上腺素能同情血管收缩剂和血管舒张神经起源皮下毛细血管网络,提供氧气和营养的表皮和删除有限公司₂和废物6]。皮肤的淋巴管包括淋巴毛细血管水平运行的表皮下,紧随其后的是precollector血管位于深入真皮和淋巴收集船舶在皮下脂肪层。淋巴管相连的皮肤局部引流淋巴结、淋巴管,退出这些淋巴结收敛区域哨兵淋巴结在到达胸导管(之前7,8]。

2。康复过程

受伤后,皮肤完整性必须及时恢复为了保持其功能。在这个过程中,外周血单核细胞,居民皮肤细胞、细胞外基质、细胞因子,趋化因子,生长因子,和监管分子参与伤口愈合过程。复杂的皮肤组织修复过程已经在三个连续的和重叠的步骤:炎症阶段,增殖阶段,改造阶段。炎症阶段包括皮肤的神经源性炎症和止血;这些早期的事件在受伤后的第一秒开始,持续大约1小时。其次是快速招募中性粒细胞受伤的组织在第一个24小时内及其随后的一周后下降。逐步渗透炎症monocytes-macrophages伤口开始受伤后第二天,继续增加,达到最大值在增殖阶段,开始了下降在接下来的两周,成为占主导地位的单核细胞在组织修复过程中。循环淋巴细胞迁移到皮肤损伤后早期达到高原第四天,他们的存在持续两个多星期下降。最后阶段在受伤后第二个星期开始,包括重塑组织先前形成的扩散阶段和疤痕的组织为了恢复皮肤的完整性。最后一个阶段可能持续好几个月。 This review provides present day information regarding the central role of the resident and peripheral immune cells as well as the microenvironment and their interactions during the wound healing process.

3所示。炎症阶段(报警和停止损害)

3.1。皮肤的神经源性炎症

的周围神经系统首先回应记者的皮肤损伤。皮肤细胞损伤激活瞬时受体电位通道TPRV1 TPRA1出现在初级感觉神经元末梢和等其他细胞的角化细胞,肥大细胞,树突状细胞,内皮细胞作为疼痛的受体(9]。伤害刺激的感觉神经元产生动作电位的旅行orthodromically脊髓启动疼痛。动作电位开始旅游,轴突反射antidromically其他轴突分支的感觉神经末梢促进P物质的释放和降钙素相关基因肽从感觉神经末梢10]。这些神经肽有三个目标:(a)在血管,CGRP怎样作用于微血管平滑肌纤维促进血管扩张,血流量增加,(b) SP引起血管渗透性,水肿、炎症性白细胞和招聘,和(c) SP刺激肥大细胞脱粒与放电组胺、5 -羟色胺,蛋白酶和其他介质(9,11- - - - - -13),促进微血管的渗透性增加血管包围伤口(发红和温暖)[14),促进纤维蛋白原的溢出和其他等离子体派生因素作为化学引诱物的大量炎症细胞在伤口(肿胀)[9,15,16]。此外,从肥大细胞释放组胺引发P物质的释放和CGRP怎样感觉神经末梢,实现皮肤的神经源性炎症的双向链接14)(见图1)。周围神经系统继续有监管与肥大细胞的相互作用17),单核巨噬细胞(18,19),朗格汉斯细胞(20.),淋巴细胞(21,22),以及微血管和其他地方的皮肤细胞在不同阶段的皮肤伤口愈合(23]。

3.2。血小板止血

大约有160000 - 400000 /μl血小板,红细胞后第二个最丰富的细胞。平均健康成年人产生10¹¹血小板,每天循环10天左右。血小板保留许多有核细胞的RNA代谢过程。它们含有大量的非编码rna,包括小分子核糖核酸和长非编码rna,利用postranscriptional机制来保护其大约4000个蛋白质的蛋白质组(24]。后释放到血液,渐进退化凋亡蛋白Bcl -确定血液中血小板的寿命,最后他们的生活,他们从循环在肝脏和脾脏(25,26]。在正常生理条件下,血小板与内皮表面。血液选民倾向于迁移对血液流动的中心,但由于血小板的体积小,他们被迫流通略微向墙,glycocalyx障碍阻碍了他们与内皮细胞接触表面(27- - - - - -29日]。血管损伤使基底膜蛋白和细胞外基质的大分子30.]。血小板膜表面受体与胶原蛋白结合,激活血小板和生产启动凝血酶催化的凝血级联(31日]。血小板整合蛋白纤维蛋白原给起源绑定到纤维蛋白(32,33)与间质胶原蛋白积累,捕获中性粒细胞,红细胞和其他血液成分形成凝块(34,35]。临时细胞外基质是由纤维蛋白单体形成的纤维蛋白原纤丝稳定XIIIa通过分子间链接的作用因素。体外研究表明,纤维蛋白纤维连接到本机胶原蛋白I型纤维与细胞整合蛋白,细胞外临时使用矩阵由成纤维细胞和内皮细胞的迁移和促进protomyofibroblast-mediated收缩临时细胞外基质(36- - - - - -38]。这个最初的细胞外基质金属蛋白酶释放进一步改造成纤维细胞(39和巨噬细胞,40)形成一个新的临时中性粒细胞和单核细胞迁移的细胞外基质支持(41,42]。除了止血,脱粒的α颗粒血小板释放TGF -β作为一个重要的化学引诱物的招聘的各种类型的免疫细胞,包括中性粒细胞和巨噬细胞32]。血小板参与和信息交互和微生物细胞表面受体识别和PDGF等生长因子的释放,TGF -β1、FGF和VEGF与内皮细胞,中性粒细胞单核细胞,树突状细胞,B细胞和T细胞和自然杀伤细胞,促进中性粒细胞的激活、病原体检测、捕获和调制的先天和适应性免疫反应43,44]。

4所示。炎症阶段(消除病原体和清洁伤口)

4.1。外周血单核细胞在炎症的作用阶段

以下4.4.1。中性粒细胞

在健康的成人,中性粒细胞占50 - 70%的白细胞。中性粒细胞在血液中循环静止细胞的寿命8 - 12小时,在组织1 - 2天。最后阶段的寿命,他们被清除的循环在肝脏,脾脏和骨髓45]。中性粒细胞跟随血小板,主要效应细胞在炎症的起始阶段急性炎症或感染的网站。他们发布的招聘是由生长因子和趋化因子激活血液中的血小板凝块(46,47),由N-formyl肽释放细菌和受损细胞(48]。中性粒细胞积聚在伤口增加初始炎症阶段和下降4天后(49]。有关分子的存在模式(抑制)在细胞损伤和坏死,发布和病原体相关分子模式从细菌和真菌(pamp)创建一个梯度所感觉到的大量中性粒细胞模式识别受体(PRRs):跨膜toll样受体,c型凝集素、胞质nod样受体,和RIG-like受体,激活先天免疫反应(50]。中性粒细胞粘附受体(selectins / selectin配体和整合蛋白)结合中性粒细胞的内皮然后白细胞招募级联:滚动、粘附,爬行,迁移到炎症组织(51]。一旦伤口,中性粒细胞释放更多neutrophil-chemoattractant介质继续招募中性粒细胞(46,48]。他们的浓度达到超过5 x10⁶在第一个24小时,第二天继续增加,使中性粒细胞最丰富的免疫细胞在伤口(49]。在炎症组织,调理的病原体的中性粒细胞捕捉fc受体促进吞噬,而活性氧和抗菌蛋白存在于中性粒细胞颗粒释放到吞噬体消除病原体。除了细胞内杀死机制,中性粒细胞单独或引发的炎症分子和血小板、喷射中性粒细胞胞外陷阱(网),由DNA,附加到组蛋白、抗菌蛋白,和裂解酶。正是通过这些机制,网固定并杀死微生物(45,52,53]。此外,中性粒细胞参与细胞相声通过信息联系众多细胞因子,趋化因子和血管生成因素激活居民造血细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、T细胞和自然杀伤细胞调制先天和适应性免疫反应(48]。

4.1.2。单核细胞

传播人类单核细胞来源于monocyte-dendritic祖(hMDP)给起源单核细胞和树突细胞前体(hCDP)骨髓。这两种细胞释放到血液和进一步区分周组织巨噬细胞和树突细胞(54]。在血液中,三个单核细胞与不同的子集表型已确定(55]:CD14^{+ +}CD16⁻古典单核细胞(炎症)能够永恒轮回,进入组织,CD14^{+ +}CD16⁺中间与proangiogenic增加单核细胞和抗原处理和展示活动,和CD14⁺CD16^{+ +}模单核细胞,血管内皮细胞和组织巡逻监视功能(56]。这三个单核细胞不同的大小、形态和转录概况(57]。在最近的一项研究在活的有机体内白细胞动力学使用氘标记,顺序从单核细胞祖细胞转变为模单核细胞被报道(58]。这项研究表明,骨髓中,单核细胞前体分化成古典单核细胞仍有存在的postmitotic成熟期38小时,然后释放到血液循环寿命很短1天。然而,大多数这些细胞离开血液或死亡,其中只有一小部分成熟为中间单核细胞的寿命4天。最后,这些细胞转换成模单核细胞的寿命7天离开前循环或死亡58]。在稳定状态下,单核细胞移民发生结构上,在那里他们可以保持组织内单核细胞,获得抗原递呈能力,或成熟的巨噬细胞59,60]。循环单核细胞有助于形成皮肤组织monocyte-macrophage人口(61年]。

4.1.3。单核巨噬细胞

受伤后,抑制和pamp感觉到tissue-resident巨噬细胞,进而激活单核细胞迁移到伤口(巡逻62年]。一旦进入,单核细胞释放细胞因子和趋化因子(46,47招募中性粒细胞在伤口。中性粒细胞颗粒的释放内容促进炎症的招聘单核细胞,成熟巨噬细胞很快成为主导monocyte-macrophage人口在伤口62年- - - - - -64年]。这些细胞计数以极大的可塑性(65年- - - - - -67年),使他们能够分化成不同monocyte-macrophage表型(68年]或transdifferentiate其他细胞来响应特定的微环境的伤口64年,69年- - - - - -71年]。例如,巨噬细胞检测pamp和抑制通过模式识别受体(PRRs) (72年),而干扰素(干扰素的生产γ)和肿瘤坏死α(TNF -α由先天和适应性免疫细胞)诱发巨噬细胞采用炎性表型(M1),进而产生促炎细胞因子(65年)以及活性氧和氮物种需要杀死和控制微生物病原体(73年,74年]。结合中性粒细胞,巨噬细胞参与的细菌,死细胞,凋亡中性粒细胞,组织碎片,和其他外国材料。这myelomonocytic交互是伤口修复的重要组成部分62年,66年,75年]。中性粒细胞和单核巨噬细胞作为合作伙伴在时间和空间在启动期间,进化,和分辨率的炎症阶段76年]。中性粒细胞和单核巨噬细胞的共同祖解释了他们分享类似的功能:吞噬作用,细胞内死亡机制,网络的形成,相似的转录概况,和细胞表面受体,以及他们参与的调制先天和适应性免疫反应(66年,75年]。一旦伤口清洁,中性粒细胞和巨噬细胞合作协调解决炎症阶段(77年]。这个阶段开始后一到两天的嗜中性粒细胞炎症组织的到来。恢复体内平衡的开始与中性粒细胞释放微粒包含proresolving蛋白质膜联蛋白A1和proresolving脂质介质(78年];凋亡中性粒细胞表面磷脂酰丝氨酸暴露指定efferocytosis。在这个过程中,中性粒细胞微粒升级它们的分子转移到巨噬细胞的生物合成proresolving介质:lipoxins, resolvin,保护,maresins释放到伤口组织(79年,80年]。Efferocytosis炎性巨噬细胞的凋亡中性粒细胞刺激miR-21的合成,促进抗炎postefferocytotic巨噬细胞的表型(81年,82年]。这个替代分化途径创建异构消炎M2人口(83年,84年]。M2a巨噬细胞显示抗炎表型,释放il - 10,抑制il - 1的生产β和肿瘤坏死因子- - - - - -α,并参与炎症的解决阶段。M2b和M2c巨噬细胞主要是有助于解决炎症阶段通过减少造成的损害长期激活巨噬细胞M1 (67年,83年,84年),并推动解决炎症。有序和控制炎症阶段是必不可少的组织修复和重建阶段的正常进展的伤口愈合68年,85年]。

4.1.4。淋巴细胞

皮肤免疫系统维护和保护身体的完整性。先天免疫系统,包括中性粒细胞和单核巨噬细胞,提供了一个非特异性立即响应病原体和毒素。天生的细胞与T细胞和B细胞的适应性免疫系统保留特定内存很长一段时间对抗特别是细胞内和细胞外的病原体。

4.1.5。先天淋巴细胞

先天淋巴细胞(ilc)包括三个家庭子集与不同的细胞谱系标记相比,T, B,和自然杀伤(NK)细胞。组1包含NK细胞,释放干扰素γ(正无穷γ)和肿瘤坏死因子(TNF -α)和溶细胞的功能(86年,87年]。ILC2细胞存在于健康皮肤和增加数量在炎症。IL-33刺激下,ILC2反应促进reepithelialization和伤口关闭(88年]。不变的NKT细胞(iNKT)促进皮肤伤口愈合的正通过增加生产γ在伤口愈合的早期阶段,刺激巨噬细胞和成纤维细胞分泌VEGF, TGF -β,增加胶原蛋白沉积,产生myofibroblast分化和血管生成89年),和预防中性粒细胞炎症反应(90年,91年]。

4.1.6。CD8 + T细胞

受伤后,抑制和pamp释放受损细胞和病原体由多样性的免疫和多发地感觉出现在皮肤细胞通过一个系统的模式识别受体,包括跨膜toll样受体和c型凝集素受体和胞质蛋白,维生素a acid-inducible gene-I-like受体,和nod样受体(NLRs) [92年,93年]。PRRs启动免疫应答通过促炎细胞因子的生产和抗菌肽,通过招募中性粒细胞和巨噬细胞(94年]。toll样受体的作用在急性皮肤伤口最近审查(95年]。急性创伤后早期,抑制和pamp抗原转移细胞内通过内吞作用和加工专业和非专业的皮肤居民树突状细胞(DC)。然后,专业DC迁移到皮肤局部引流淋巴结(LN)和现在的天真的CD8 + T细胞的抗原。识别同源抗原的淋巴结促进幼稚T细胞分化成CD8 +皮肤自导效应记忆T细胞( )和中央记忆T细胞(CD8 + )。皮肤淋巴细胞表达抗原(CLA)和CCR4迁移到皮肤伤口调解病原体间隙通过释放促炎、免疫调节、杀菌剂的介质(96年]。一旦取消了抗原来源,多数从细胞凋亡细胞死亡,人口不多的抗原特异性T细胞表达CCR8仍在皮肤97年]。被称为CD8 +静tissue-resident记忆t细胞( ),这些细胞是最丰富的t细胞在休息状态下人体皮肤,估计2 x 10¹⁰,两次在全血T细胞的数量。百分之九十的这些细胞保持皮肤和只有10%的循环血液中(98年]。在二级淋巴器官表达淋巴结归巢受体CCR7和CD62L增殖和分化成迁移到其他周边淋巴结提供系统性免疫记忆和局部皮肤炎症期间他们迁移到红肿的网站(99年,One hundred.]。在reexposure病原体,当地DC的抗原皮肤CD8⁺ 增殖和招聘从血液中调解病原体间隙(99年]。后来,CD8⁺ 迁移到表皮填充网站以前是由γδT细胞(101年]。负责第一行对再感染免疫记忆保护皮肤。

4.1.7。CD4 + T细胞

皮肤内稳态和外围宽容共生体和自体抗原是由皮肤免疫抑制CD4 + Foxp3 +调节性T细胞( )抑制反应的异常影响免疫细胞的反应(102年,103年]。循环皮肤淋巴细胞抗原表达(CLA)和skin-homing受体CCR6迁移和积累在皮肤的毛囊利基(104年]。增加表皮生长因子受体(EGFR)的表达有利于伤口reepithelialization伤口闭合,通过限制干扰素调节组织炎症γ生产,减少炎性巨噬细胞的数量(105年]。病原体的清除皮肤后,需要IL-7留在皮肤和表达CD45RO表明以前的抗原暴露,以及内存相关的标记CD27和bcl - 2;数据描述它们作为监管居民记忆T细胞(Treg Trm)在皮肤上。在成人健康的人体皮肤,tissue-resident CD4的大约20%⁺t细胞是转录因子Foxp3表达,只有5%的再流通(104年]。在抗原reexposure,树突细胞过程和现在同源抗原居民Treg Trm允许他们迅速做出反应。

CD4 +辅助T细胞包括几个子集:Th1、Th2, Th17, Th22, Th9提供宿主防御通过释放多种细胞因子,进而促进INF的释放γ、defensins和抗菌肽和供应一种保护性的炎症反应,保护皮肤不受细胞内和细胞外的病原体106年- - - - - -108年]。

4.1.8。B细胞

B细胞体液免疫系统的分支的一部分。他们分化成抗体生产浆细胞提呈抗原T细胞,调节局部免疫反应通过释放生长因子和促炎和抗炎细胞因子109年- - - - - -111年]。splenectomized受伤的老鼠模型,发现伤口愈合过程被推迟和增加外部B细胞产生抗体受伤的组织,这些老鼠,恢复正常的伤口修复程序(112年]。B细胞的细胞因子的生产提高了伤口愈合过程也被报道(113年]。最近的一项重要工作Sirbulescu et al (114年]表明,B细胞存在于创面损伤后4天持续受伤后17天。使用小鼠模型,一个5毫米的活检是背侧皮肤和局部应用成熟的B细胞在损伤加速伤口愈合过程的时间2 - 3天(114年)(见图2)。

图2

中性粒细胞积聚在伤口增加初始炎症阶段并开始下降4天直到本周晚些时候(49]。巨噬细胞在炎症阶段增加它们的数量,达到最大浓度在增殖阶段,和在重构阶段逐步下降,伤口修复的所有阶段中最丰富的细胞(63年,115年]。淋巴细胞损伤后开始增加它们的数量和达到高原在第四天,继续存在,直到最后阶段。皮肤居民细胞数量在树突细胞,肥大细胞,Trm,和Treg rm是未知的,但是在人口众多的皮肤T的记忆细胞保护皮肤免受再感染(99年];进一步的研究需要阐明其功能在伤口愈合过程。伤口愈合的每个阶段的近似时间见底部的酒吧的图形41]。

5。增殖期(伤口损伤修复)

(a)发现的增殖阶段纤维素增生,包括成纤维细胞增殖和分化成myofibroblasts,细胞外基质沉积,伤口收缩,(b) reepithelialization epithelial-mesenchymal角质细胞和纤维母细胞之间的相互作用,(c)血管生成,包括内皮细胞增殖和新血管的形成,和(d)周围神经修复,包括间接再生和神经再生。巨噬细胞是占主导地位的炎症细胞组织的增殖阶段皮肤伤口修复(63年,68年,116年,117年]。

5.1。纤维素增生

成纤维细胞是一个不明确的异质群体细胞的可塑性和不同的角色在不同的皮肤层(37,118年]。成纤维细胞能够应对组织可溶性细胞外信号如il - 1、肿瘤坏死因子α(TNF-a)、转化生长因子βTGF -β1 (119年),血小板源生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)和纤维母细胞生长因子2 (FGF-2)发布的血小板、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角化细胞41,118年- - - - - -121年]。这些细胞因子和生长因子激活成纤维细胞增殖,调节生产金属蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶(122年]。成熟的成纤维细胞迁移到肉芽组织,启动胶原蛋白合成,取代纤维蛋白临时矩阵(41),分化成myofibroblasts增加胶原蛋白沉积和启动伤口收缩(38,123年]。成纤维细胞也感觉机械负荷的强度和方向并将这些信息通过转导信号转化为基因表达和生长因子的生产表示为有意义的适应性反应,变换成纤维细胞表型(37,124年,125年]。例如,波形蛋白中间丝,激活TGF -β蛞蝓信号,触发epithelial-mesenchymal转型,控制纤维母细胞增生,胶原沉积增加反过来激活角化细胞间叶细胞分化和reepithelialization126年]。

5.2。Reepithelialization

Reepithelialization受伤后24小时后开始,一直持续到伤口修复的重构阶段(3]。损伤后的早期,角质细胞分化和迁移之间的纤维蛋白凝块和丰富的胶原真皮而suprabasal角质细胞位于前缘增殖提供更多的细胞来填补这一缺口。Suprabasal角质细胞接近前缘改变形状和迁移基底角质细胞,成为主要的细胞。在reepithelialization的最后阶段,细胞去分化为上皮细胞,仍然牢牢地附着在基底膜。信息和cell-ECM交互、生长因子和细胞因子释放各种细胞类型在临时刺激角质细胞迁移矩阵存入凝块覆盖在伤口上,当角质细胞在伤口边缘开始增殖,迁移前(3,127年]。细胞外基质的过程中起着关键作用reepithelialization [128年,129年]。同时,一个活跃的旁分泌角质细胞之间的相互作用,成纤维细胞,中性粒细胞,monocytes-macrophages,和增加内皮细胞细胞因子,生长因子,和其他生物分子相互作用促进epithelial-mesenchymal角质细胞和成纤维细胞,角质细胞刺激成纤维细胞释放生长因子,进而刺激角化细胞增殖(118年,122年,130年]。最后,成纤维细胞分化成myofibroblasts,增加胶原蛋白沉积和启动伤口收缩38]。

5.3。血管生成

在增殖阶段,巨噬细胞抗炎表型(M2)成为主要的细胞群体,策划与内皮细胞的相互作用,成纤维细胞,角质细胞、细胞外基质(ECM),和周围神经68年,122年,131年,132年]。血液供应减少,加速细胞的新陈代谢努力修复损伤导致伤口组织缺氧,血管生成的主要刺激。缺氧条件刺激的合成缺氧诱导因子- 1 (HIF1)巨噬细胞(133年,134年),成纤维细胞(41,135年),血管内皮细胞(136年),和角化细胞137年]。proangiogenic因素如VEGF的释放,VEGFA, FGF2, PDGF TGF -β1,内皮细胞的代谢开关启动新血管形成(138年]。三种内皮细胞血管生成的中心:高度洄游提示细胞,引导新生长芽,增殖茎细胞伸长的新船,和静止falanx细胞形成血管支架(138年- - - - - -140年]。内皮细胞的分化到每个子类型主要是指导下增加VEGF和巨噬细胞(138年]。不成熟的内皮细胞的结构与其他先前存在的血管吻合,融合了巨噬细胞(139年]。这些结构获得流明,新的基底膜和内皮细胞释放PDGF招聘周,表达受体β(PDGF-Rβ这些壁画细胞)和封面的新船(141年),形成新的稳定血管(138年,142年,143年]。最后,成纤维细胞合成和沉积新细胞和细胞外基质,使支持新血管(41,144年),形成肉芽组织。

5.4。周围神经修复

受伤后,切断神经影响皮肤的自我平衡的功能。创伤性周围神经损伤后神经功能的恢复涉及两个过程:间接再生和神经再生。去神经刺激抵押品发芽疼痛的皮肤传入从关闭的轴突reinnervate皮肤145年- - - - - -147年]。在成年人中,周围神经系统(pn)受伤后能够再生神经功能,通过再生的有髓神经两个树桩和重新受伤的神经。单核巨噬细胞、雪旺细胞(SC)、成纤维细胞、炎症细胞因子,转录因子,补充,花生四烯酸代谢产物参与这个过程(148年]。SC商店相当大的可塑性,受伤后,髓鞘被丢弃和SC去分化progenitor-like细胞促进轴突再生(149年]。SC退出神经树桩和与成纤维细胞累积损伤部位。Ephrin-B出现在成纤维细胞接触SC EphB2受体,这种信号可以促进他们的定向运动150年]。同时,SC去分化诱导单核细胞的释放化学引诱物蛋白1 (MCP - 1), il - 1α,il - 1β第三,pancreatitis-associated蛋白质(PAP-III) [151年],新兵循环单核细胞/巨噬细胞在损伤部位,这些细胞释放额外的因素,从而进一步增加单核细胞/巨噬细胞招聘。巨噬细胞感觉缺氧环境释放血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧促进血管生成生长因子(HIF)。随后,SC绳索使用新的对齐的血管支架引导轴突生长的过桥的两个神经树桩(152年- - - - - -154年)(见图3)。

5.4.1之前。纤维素增生

急性皮肤损伤后,纤维蛋白原、纤连蛋白、蛋白多糖、胶原蛋白和血小板从等离子体接触的细胞外基质(ECM),形成纤维蛋白丰富的早期临时矩阵与纤连蛋白交联(EPM) [41,155年]。地方休息成纤维细胞被激活并开始生产胶原蛋白逐渐将按照项目转换成胶原蛋白丰富的ECM。激活成纤维细胞胶原蛋白沉积和分化成myofibroblasts (MFs)。受TGF -β1,MFs表达α-平滑肌肌动蛋白和肌凝蛋白,形成胞内压力纤维附着在fibronexus, cellular-ECM结构细胞内肌动蛋白丝与细胞外纤连蛋白纤维通过跨膜整合蛋白(38,41]。通过fibronexus MFs结合细胞内压力纤维细胞外胶原蛋白复合物。此外,收缩应力纤维局部凝结ECM留下空间与新合成补充胶原蛋白。重复这一过程被其他地方MFs和小段ECM的改造产生伤口收缩(41,156年]。胶原蛋白的积累在伤口部位逐渐导致几乎无血管的和非细胞疤痕形成的80 - 90%通过定期组织胶原蛋白I型纤维,其余III型胶原纤维。

5.4.2。Reepithelialization

受伤后,基底角质细胞在伤口边缘开始的内皮间充质转变失去细胞桥粒连接,基底膜的半桥粒债券。细胞骨架重组,失去其立方形的形状和采用板状伪足的扁平的形态,表达转K6和K16让他们开始迁移到临时矩阵来填补这一缺口。同时,边缘开始激增背后的角化细胞,(127年,128年,157年]。

5.4.3。血管生成

伤口愈合血管生成被认为是一个持续的过程的两个阶段:新血管的增殖和修剪和装修阶段。受伤后缺氧条件刺激的合成缺氧诱导因子- 1 (HIF-1)在血管内皮细胞、成纤维细胞,角质细胞,巨噬细胞,其次是释放血管生成因素VGEF、FGF, PDGF和TGF -β1,这些细胞,引发新血管形成。血管基底膜的降解是紧随其后的是周皮细胞损失和毛细管发芽由三个不同的EC子集:(1)高度洄游提示细胞引导新发芽,让这些细胞VEGF作为主要化学引诱物,(2)高度增殖茎细胞伸长发芽,和(3)静止方阵细胞形成血管内壁(138年,139年]。腔内形成发芽给新生的血管起源,后由周和内皮细胞结合,形成一个新的基底膜,一个成熟的船被基底膜和壁画覆盖细胞(158年]。回归和重塑的过程开始于选定的收缩血管。内皮细胞绑定到相同的细胞血管壁的另一侧,直到腔闭塞和血液停止流动。欧共体的缩回分支瓦解和EC死于细胞凋亡,留下一个重建血管网络(159年]。

5.4.4。周围神经再生

周围神经损伤后的横断面收缩的树桩紧随其后。之间的差血管桥树桩变成缺氧。巨噬细胞缺氧和释放VEGF、促进血管生成的原始管基底膜的桥形成。与此同时,远端树桩沃勒变性退化;雪旺细胞的退化是分离的轴突,释放他们的髓鞘,去分化成progenitor-like状态。这些肉瘤SC招募更多的巨噬细胞,在一起,干净的髓鞘和轴突的残骸。巨噬细胞促进之间的桥梁的血管化两个树桩,准备轴突再生的网站。同时,沿着最近成立的血管肉瘤雪旺细胞迁移,形成Bungner的乐队和引导再生轴突到原来的目标。轴突reinnervate后,原来的目标,雪旺细胞,redifferentiate remyelinate轴突,导致炎症反应的终止(152年,153年]。

6。重构阶段(恢复皮肤完整性)

在伤口愈合的最后阶段,肉芽组织经历逐渐递减的过程。表皮,真皮血管、神经和骨骼肌的肌纤维改造,形成一个功能组织。血管成纤维细胞的组件和myofibroblast肉芽组织的减少和PBMC细胞凋亡或留下伤口。同样,大量蛋白聚糖和粘多糖提供结构和水化作用减弱。胶原质金属蛋白酶释放由成纤维细胞和巨噬细胞降解胶原蛋白类型III的肉芽组织,代之以胶原蛋白I型,这是进一步重组为平行纤维,形成多孔性疤痕较低(42,68年,117年,160年]。这最后阶段会持续数月之久(见图3)。

6.1。正常皮肤急性伤口愈合过程的常见并发症

两个常见的并发症是与正常皮肤急性伤口愈合过程的改变:纤维化和慢性皮肤伤口。这些改变影响数以百万计的世界各地的人们,代表患者的一个主要卫生挑战和医疗保健支出全球和国家。将简要解决一些具有挑战性的问题在接下来的段落。

纤维化的特征是细胞外基质的过度生产。在人类皮肤纤维化被公认为肥厚性疤痕和瘢痕疙瘩。肥厚性疤痕种植手术后、外伤或烧伤引起畸形和关节挛缩。瘢痕疙瘩形成丰富的疤痕,超出原始损伤的限制导致畸形,瘙痒,感觉过敏(161年]。正常皮肤伤口愈合,设置的组织重构,疤痕形成,外周血单核细胞,皮肤细胞,细胞外基质成分,和信号通路是高度管制过程中策划恢复组织内稳态。相比之下,皮肤纤维化提供了一个放松管制的过程,包括:(1)病理上持续的炎症巨噬细胞和炎症由于永久改变巨噬细胞之间的通信,成纤维细胞和上皮细胞和内皮细胞68年];(2)增加纤维化不断激活myofibroblasts和hyperproduction胶原蛋白(38,68年,162年];(3)改变信号通路的纤维母细胞生长因子(FGF),肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)和转化生长因子(TGF -β);(4)持续epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [38];(5)改变广泛不同的ECM组件间的通信,生长因子,细胞沉浸在它;(6)改变了ECM的合成,改变ECM和细胞之间的转导机制(163年- - - - - -165年]。最近出版总结参与肝纤维化的主要因素:巨噬细胞,myofibroblasts,矩阵,力学,和误解166年]。

第二是慢性并发症无法愈合的伤口,临床上称为静脉和动脉小腿溃疡,褥疮、糖尿病足溃疡。我们将简要地提到最重要的病理生理挑战糖尿病足溃疡。

糖尿病足溃疡是一种非常严重的、昂贵的糖尿病并发症与周围性血管疾病和神经病变在经常结束的下肢截肢167年]。糖尿病高血糖破坏葡萄糖代谢体内平衡的内皮细胞,神经元,雪旺细胞和外周血单核细胞(PBMC),因为这些细胞不能够降低细胞内葡萄糖运输存在高血糖(168年]。多余的葡萄糖打断正常的糖酵解通量。这使中间体转向间接途径增加活性氧的生产,过氧亚硝基,有毒晚期糖化终端产品(年龄)。PKC活性的增加导致血管畸形和促炎基因表达(169年]。这些有毒的改变导致血管、神经和PBMC损害,表现为血管疾病,神经病变,和免疫变化。高血糖引起的变化也体现在皮肤上(170年),角化细胞(171年),和成纤维细胞172年]。因此,糖尿病足溃疡表现出慢性炎症状态和改变分子环境包括生长因子、细胞因子、蛋白酶(173年)和炎症细胞呈现出不正常的表型(174年,175年]。

7所示。结论和观点

过去二十年的实验工作已经揭示了伤口愈合过程的一般步骤。所有细胞,组织,细胞因子,趋化因子,生长因子参与皮肤伤口愈合过程,揭示冗余和多向性的功能和交互在许多伤口修复的细胞和细胞外的参与者。进一步了解这个复杂的网络将阐明皮肤细胞与组织微环境的变化是如何定义他们在组织修复的每个阶段的表型。目前的知识表明,当细胞健康,炎症阶段策划,持续几天,和组织修复的以下阶段:reepithelialization伤口,肉芽组织形成,伤口收缩,疤痕形成,正常进行。然而,当细胞功能失调,如糖尿病、炎症过程延长,皮肤的完整性不是恢复,和溃疡或病理纤维化发生。巨噬细胞是占主导地位的细胞出现在所有阶段的组织修复。他们有一个重要的监管作用,因此被视为重要的治疗目标在未来控制伤口愈合过程。

缩写

ANG-1:	检验1
TIE-2:	检验受体
CSF-1:	巨噬细胞集落刺激因子- 1
表皮生长因子:	表皮生长因子
FGF-2:	纤维母细胞生长因子2
FGF-7:	纤维母细胞生长factor-7
FGF-10:	纤维母细胞生长10倍
gm - csf:	集落刺激因子
低氧诱导因子:	缺氧诱导因子
HGF:	肝细胞生长因子
il - 1:	Interleukin-1
2:	白介素2
il - 4:	Interleukin-4
IL-5:	Interleukin-5
il - 6:	白细胞介素- 6
il - 10:	白细胞介素- 10”
IL-17:	Interleukin-17
il - 22生成:	Interleukin-22
董继玲女士:	胰岛素样生长因子- 1
MCP-1:	单核细胞化学引诱物蛋白质
PDGF:	血小板衍生生长因子
PDGFB:	血小板衍生生长因子B亚基
TGF -β:	转化生长因子β
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子α
VEGF:	血管内皮生长因子。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

确认

我们要感谢埃达Schiutto和马里奥·克鲁兹的宝贵意见手稿和马里亚纳Ceballos Canedo为她做出的突出贡献人物的设计和概念在本文中呈现。

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国际期刊的炎症

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