潜在的缺陷的人源化小鼠建模败血症

文摘

人源化小鼠是一个先进的工具用于研究几种疾病,帮助关闭老鼠和人类免疫学之间的差距。本文关注的潜在障碍之间的免疫系统性能分析人类和人性化的小鼠在急性炎症如脓毒症或其他关键治疗疾病。重组人类免疫系统的程度在老鼠身上充分比较人类免疫系统的性能在人类宿主仍然是一个发展的问题。虽然某些病毒和原生动物感染可以复制在人性化的小鼠,高度复杂和动态的系统性炎症是否像脓毒症可以准确地代表当前的人源化小鼠模型在临床上可翻译方式尚不清楚。人性化的老鼠是异种器官移植动物最一般条款。几个器官(如骨髓间充质细胞、内皮)不能与人类白细胞有效嫁接由于物种特异性。小鼠肠道菌群的相互作用和人类的免疫系统可能是矛盾的。移植通常是使用一个相同的批干细胞在高度近亲繁殖的动物不能占人类的异质性。限制因素包括动物的大量成本和限制供应。最后,人性化的老鼠提供了一个机会来获得知识的类似人类的条件,需要仔细的数据解释就像在nonhumanized动物。

1。介绍

动物模型经常被用作临床试验的前兆,甚至更广泛的研究调查。尽管他们巨大的贡献的科学知识的发展,有一个资金雄厚并接受欣赏他们的局限性(1- - - - - -3]。动物和人类生理可能是类似的,但这不是一个普遍的规则(4]。例如,toll样受体途径在人类和相对保守果蝇,但临床反应配体动物和人类之间的不同(5]。这些差异足够深刻的防止成功,直接翻译发现老鼠进入人体临床试验。然而,高患病率和死亡率造成败血症需要进一步研究领域的急救护理使用炎症动物模型(2,6]。

的一些问题阻碍临床动物模型中发现的实现有关动物实验的一般方法的缺点3]。动物通常是近亲繁殖,保存在无菌条件下,导致高同质性。同时减少个人间的变化有助于纯粹的实验室研究,研究的适用性可能被人类患者的典型的缺乏多样性。也是可疑的动物的环境设施如何像自然条件。稳定的温度,严格控制饮食,多个障碍防止感染,限制动物流动由于住房紧张问题远非典型临床环境(2,7]。此外,只有一个近似的疾病和疾病模型不能很好地反映临床场景8]。例如,盲肠的结扎和穿刺是一个广泛的脓毒症模型使用啮齿动物,但他们一直被批评为缺乏充分反映出典型的临床条件和治疗(3,9]。特别是,抗生素和流体之间截然不同的管理实验室动物和临床设置(2,10]。最后,啮齿动物模型只提供有限的功效在测试几个高阶神经等功能认知、记忆和情绪调节使建模inflammation-induced中枢神经系统的功能障碍有点困难。

已发表的众多论文讨论动物模型的效用3,4,8,9]。毫无疑问,动物模型是必不可少的研究工具,但增加的担忧引发了一场寻找替代方法调查重要的临床问题(3,4,8,11]。与美国国立卫生研究院(NIH)强调“转化研究”,寻找这些替代品添加动力。

桥接这种转化的差距一个很有前景的方法是“人源化小鼠的应用。“在这里,我们将审查的基本理解人类疾病的免疫学及其适用性的急性重症监护病。我们回顾探讨人源化小鼠模型的某些特征可能限制他们的能力研究成果直接转化为临床治疗(9,12]。

2。开发的“理想”人性化的老鼠

人性化的小鼠可以简单地定义为老鼠携带人类基因或白细胞等组织,肿瘤干细胞,器官,(12]。在本文中,我们将只关注动物免疫系统重建,而不是人类小鼠移植肿瘤组织,人类胰岛细胞、心肌细胞、或其他生物材料。一个可行的人源化小鼠模型的成功发展取决于一个免疫缺陷主机启用本机移植免疫系统对抗。因此,人性化的小鼠发展的主要目标是工程师老鼠越来越缺乏本地的免疫系统抑制移植排斥的免疫系统(13- - - - - -15]。二级目标是旨在提供移植细胞与一个特定的微环境中,他们可以成功地解决和茁壮成长16]。

2.1。免疫功能不全的主机的发展

最早的模型包括CB17老鼠应变携带Prkdc^scid突变导致重度联合免疫缺陷(SCID) [13,16]。人类的第一次尝试是一个简单的移植外周白细胞到老鼠(14]。hiv - 1的主要动力是该模型的发展,尽管问题有效嫁接和移植稳定传播的NK细胞活性。nonobese糖尿病的发展——(点头)scid小鼠进一步改善移植相比,以前的免疫缺陷的主机类型(17]。这个后续模型的成功归因于其NK细胞活性下降和额外的先天免疫缺陷的出现,它允许更高级别的移植(10,18]。零- 2受体的突变γ链(IL2rg^零)尤其成功实现这一目标。因此,老鼠菌株包括受体- 2γ连锁突变如点头/ Shi -scid/IL2rgydF4y2Baγ^−−/(支架),点头Rag1^−−/IL2rgydF4y2Baγ^−−/(NRG),点头scid / IL2rγ^−−/(NSG),或BALB / c /Rag2^−−/IL2rgydF4y2Baγ^−−/(BRG)被广泛用于他们最好的承载能力(15,18- - - - - -20.]。的删除β2-microglobulin(点头-说B2m^−−/MHC I),一个关键组成部分,进一步提高移植相比,点头SCID老鼠(16]。点头——最独特的特性Rag1^−−/老鼠是一代第一个防辐射的压力,虽然移植低效率比以前的菌株(19,21]。进步持续发展与日益缺乏的老鼠菌株原生免疫系统改善移植成功和稳定。随后,人性化的小鼠有满意的复苏的最新类型的T细胞,B细胞,NK细胞尽管有一些变化(22- - - - - -24]。同时,他们患有单核细胞和树突状细胞数量下降加上经常表现不佳的功能人性化的白细胞(25- - - - - -27]。高可变性的出现人类单核组件的结果变量信号调节蛋白的表达α(SIRP -α)[28]。

免疫功能不全的主机保留原生免疫系统的重要组成部分,尽管所有提到的干预措施。因此,所有的模型有可能自移植移植物抗宿主病(GVHD) CD8⁺细胞与MHC类我的主机15,28,29日]。不完整的免疫系统消灭本机结果淋巴瘤,更先进的人性化发展的模型有更长的延迟时间和较低的倾向允许长期纵向研究(30.]。

2.2。嫁接的进化

首先,研究人员注意到,人类外周血单核细胞(PBMCs)可以嫁接成功(14,31日]。而注射小鼠PBMCs导致T细胞的结合,移植物抗宿主病的高危有限这样的模型短期实验(14]。在下一步人类胎儿胸腺和肝脏植入肾胶囊和CD34⁺细胞从骨髓(BLT模型)32]。这个系统保存之间的复杂交互抗原呈递细胞(apc)和T细胞,在急性炎症的决议是至关重要的8,10,32]。MHC限制性的选择T细胞发生在这个模型。此外,二级淋巴系统开发以及人类的粘膜免疫系统。在下一步中,CD34⁺干细胞用于嫁接允许更完整的免疫系统恢复(他的模型)33,34]。这个模型出现贪污的稳定性和多样性高,用于移植的细胞的数量成正比(33- - - - - -36]。

由于缺乏导致的主机间充质细胞的细胞因子和低效的能力支持白细胞的功能,一个更完整的人类免疫系统的出现是受损(23,37,38]。缺乏联锁细胞因子网络的监管不力导致白细胞数量(39]。纳米颗粒、质粒和慢病毒是试图提高小鼠骨髓的支持性环境以来最佳的关键细胞因子环境的出现,一个完整的免疫系统(21,38,39]。尽管这些努力和其他几个修改,妨碍了发展最特殊细胞(40,41]。更令人担忧的是基因工程的出现意想不到的后果,旨在促进人类细胞因子的生产。例如,Billerbeck等人发现干细胞因子表达增加,IL-3, gm - csf不仅导致了单核细胞也表达的增加循环的重要偏态T细胞对Fox3 (+) T细胞(37]。白细胞构成人口的畸变是脓毒症的重要现象之一。因此,任何偏见的介绍可能影响结果的有效性及其翻译成临床实践。目前,工程MIRTG老鼠,可以从内部产生四个人类细胞因子,是最复杂的模型甚至在类似的模型(23,40,41]。评估MIRTG老鼠在脓毒症的表现。

2.3。额外的技术

周边辅助技术嫁接过程演变。最初,所有的动物都受到辐照删除本机免疫系统(15- - - - - -17,19,33,34,36,40]。然而,支持附带损害骨髓和器官结构往往是礼物。人性化的小鼠Rag2突变似乎不太敏感的影响辐射(19,41]。那些携带等一些老鼠菌株c - kit突变不需要照射,但他们尚未评估在脓毒症的研究(42]。最后,可以使用化学消融,但似乎对动物的生存有不利影响(34]。

自小鼠单核细胞吞噬细胞和其他土著负责可怜的嫁接,几个有针对性的技术旨在根除开发如anti-murine SIRP的使用α、CD47或Ncf1淘汰赛,clodronate脂质体(42- - - - - -44]。

此外,重建免疫系统被发现更有效和更好的容忍在新生和成年老鼠特别是增强注入人类移植的因素(12]。

3所示。人源化小鼠免疫系统组件的性能

调整人类的免疫系统是一个相对缓慢的过程,可能需要3个月(53]。B细胞重建最早的白细胞,紧随其后的是T细胞(18]。人源化小鼠B细胞产生所有类的免疫球蛋白(22,53,58- - - - - -60]。这些数据应该被小心的成熟B细胞和抗体类从IgM免疫球蛋白尤其低效和人类系统[61年,62年]。有效的免疫球蛋白类切换对复苏从急性感染过程至关重要。人类il - 6的缺乏被认为是最重要的一个原因低效率。直到最近,一种新颖的人源化小鼠模型与活跃的人类il - 6基因被描述。有趣的是,在免疫球蛋白开关更有效的在这个模型中,B细胞的成熟仍受损(63年]。评估这些il - 6增加了老鼠应该值得注意的il - 6是一种重要的细胞因子在脓毒症的发展。此外,人类干细胞因子的引入,粒细胞巨噬细胞刺激因子,IL-3 BLT模式导致更有效的成熟和优化免疫球蛋白生产基线和病毒感染后38]。

调整后T细胞获得人源化小鼠的精通迟发过敏性反应,但他们的反应能力抗原是次优45]。BLT模型的引入解决了部分问题,人类依靠嫁接胎儿胸腺T细胞克隆选择(53]。T细胞的性能取决于几个因素,但主要是由刺激通过MHC II级或IL-2R [22]。从人性化的小鼠是异种器官移植动物,目前尚不清楚宽容不同MHC抗原状态如何影响他们的表现。缺乏MHC-matched装甲运兵车会削弱这一过程(25,33,64年]。相反,一个额外的致敏树突状细胞移植减轻这一问题,并为未来的研究提供了一个有趣的机会(54]。细胞因子改变环境是另一种提高装甲运兵车的存在像树突状细胞(dc) [33,54,65年- - - - - -67年]。在重症监护的疾病,如败血症,树突细胞从循环单核细胞刺激最佳的T细胞反应(10,32]。最近,只有一项研究调查了单核细胞功能使用人源化小鼠脓毒症(55]。其他T细胞的数量可能会遇到类似的困难。调整T细胞的粘膜取决于膜的存在γδ链,但其表达变量在人性化的小鼠68年]。因为这个亚型T细胞中起关键作用的出现调制的宽容和复杂的T细胞反应,目前尚不清楚赤字将如何影响免疫反应的发展设定的急救护理疾病。T细胞与监管属性()存在于人性化的小鼠,但他们的角色似乎矛盾的功能和数量,并极大地影响了细胞因子环境(37,69年]。也值得一提,平衡不同T细胞的数量可能在人性化的小鼠和异常与人类细胞因子网络的缺陷(22,29日,37,45,48]。

骨髓移植后细胞最后重建。干细胞因子,csf, gm - csf和il - 4中支持经济复苏的速度和效率,以及在功能成熟(23,70年]。缓慢和不完整的重建髓线结果的T细胞无法挂载一个熟练应对抗原的挑战。强化开采的粒细胞被MISTRG和MITRG老鼠23]。莫从人性化的老鼠像新生儿获得细胞的能力上调CD80 / CD86,调节T细胞功能(两个关键因素25]。莫从人性化的动物显示生成一个健壮的T细胞反应和细胞因子的生产后脓毒症(35,55]。人源化小鼠的补充在体外生成的同种异体DCs可以恢复T细胞反应(46,64年,65年]。DCs自己出现在一些人性化的模型或之后Flt3补充(46,49]。这样的在活的有机体内生成和antigen-sensitive DCs可以触发T细胞反应特异性抗原(49]。

总之,这些研究表明,一些白细胞数量的功能可以恢复免疫系统的调整。然而,复杂的自然过程,依赖大量的干预,不清楚白细胞的功能能力破坏人性化模型的鲁棒性。

4所示。目前人性化的小鼠和脓毒症的研究

人源化小鼠成功应用研究艾滋病毒(19,30.]。最近,其他病毒感染成功人源化小鼠模型包括Zika病毒和西尼罗河病毒(59,71年]。引入巴尔病毒复制的几个特点的人源化小鼠感染高保真40]。能够复制病毒性肝炎的轨迹,长寿,和模仿应对后续感染了人源化小鼠特别适合找到最佳的药物治疗丙型肝炎(71年]。高致命性的内皮炎症登革热病毒和其他病理代理引起出血热进行了人性化的小鼠,但问题是关于模型的准确性(60,72年,73年]。主要关心的是异种器官移植的能力来模拟血管炎和内皮细胞的小鼠和人类免疫系统之间的相互作用55,74年- - - - - -76年]。这说明了一个典型的缺点人源化小鼠遇到种间差异时,两个器官之间的相互作用,可以克服只有通过进一步修改模型(表1)。这些修改是否使模型更接近现实或更多人工还有待确定。

人性化的成功建立在模仿病毒感染小鼠高预期使用它们来研究脓毒症(2,32]。

脓毒症是一个非常普遍和严重的情况下产生深远而持久的影响发病率和死亡率(6,40,55,74年- - - - - -77年]。Unsinger等人证明了人源化小鼠复制腐败过程的几个关键功能,包括细胞凋亡和细胞因子的生产(10]。骨髓抑制的自然历史类似于败血症被视为好(77年]。HMGB1的关键作用,TLR4和切口在脓毒症和细胞凋亡也演示了使用人源化小鼠[67年,76年- - - - - -78年]。然而,这些过程的复制的复杂性脓毒性反应是完全难以评估。例如,IL-15关键细胞因子sepsis-related凋亡的发展,可以研究人源化小鼠模型的修改后仍然导致了年龄相关性IL-15生产(32,39,78年]。介绍几种人类细胞因子改善细胞复苏,但引入人为扭曲人口(37]。表明扩展抑郁症在骨髓功能是由PU.1基因甲基化变化和再移植postsepsis幸存的小鼠同种异体干细胞部分恢复免疫反应性(55]。然而,csf生产和生物活动仅限于移植干细胞自小鼠环境没有提供自主生产可交叉反应的细胞因子(66年,70年]。它变得明显,这些观察结果可能不反映临床实际缺席这么多的功能模型。

人源化小鼠的其他人类疾病模型成功地模仿包括中毒性休克综合征Toxin-1——(TSST-1)介导的冲击和葡萄球菌感染40,76年]。到目前为止,只有少数研究调查主要集中在人源化小鼠脓毒症(10,27,55,67年,76年,77年]。脓毒症的CLP模型是迄今为止最受欢迎的研究脓毒症尽管CLP本身的一些缺点和人性化的小鼠发生脓毒症的一些独特的特征。

进一步的研究与人性化的小鼠治疗脓毒症的临床测试化合物。王等人测试潜在的姜黄素类似物逆转肺损伤二次在人源化小鼠脓毒症(27]。自体干细胞移植了一个潜在的扭转一些postseptic免疫系统畸变,但临床意义还有待观察55]。在另一个例子中,人类毒素抗体测试(79年]。最后,研究人员利用人性化的小鼠测试吲哚美辛的调制器免疫反应在新生儿败血症的假设的功能不成熟新生儿免疫移植的免疫系统是一个很好的模型(79年,80年]。这些结果谨慎由于证据不足是否成熟的人源化小鼠和新生儿免疫学实际上是等价的。

5。人源化小鼠模型来研究脓毒症的局限性

人源化小鼠似乎是一个吸引人的选择调查的病理学和治疗脓毒症(2,10,32,75年]。然而,利率仍相对较低。PubMed引用了大约90的出版物”脓毒症”和“人性化的小鼠”是关键词。许多作者认为一些局限性的人源化小鼠防止广泛的实现主流脓毒性研究(表1)。人源化小鼠获得合理的赞美从几个研究人员。然而,这个模型的继承问题已经被几个承认(8,10,12,29日,42,62年,77年,81年]。

首先,人类和小鼠生理之间存在根本性的差异11]。更具体地说,人性化的小鼠表现出一些差异在脓毒症的自然历史。减肥和死亡率比野生型老鼠更人性化的小鼠在短期和长期的数据分析(35,55,67年,81年]。只有广泛的措施(抗生素、液体复苏和改变饮食习惯)导致动物生存超过几天(35,55]。出现长期研究复杂的移植物抗宿主病、淋巴瘤以及保存组件的抑制效应的土著老鼠免疫系统(15,29日,82年]。此外,粒细胞的复苏室需要补充人类g - csf (50]。考虑到粒细胞关键防御微生物感染,这需要补充一个缺点的人源化小鼠模仿它们的功能和异质性显著限制模型(2,32]。粒细胞隔间的赤字也可能构成早期死亡率在脓毒症,需要更积极的治疗方法55]。此外,所有白细胞类型展示功能不成熟的标志,除非实施补救措施(25,31日,36,46,66年]。纠正修改可以自行创建一个人工条件或只能部分有效(37,38]。的例子扩张在人性化的细胞中,不平衡可能不反映脓毒症的自然历史或postseptic白细胞人口变化37]。其他T细胞的人口构成的变化被报道,但是几乎没有研究调查人口异质性的单核细胞,NK, B细胞的背景下应对感染(35,45,55]。最后,另一个限制中存在的一些关键的细胞移植的免疫系统并不是取代。尤其是小胶质细胞不人性化移植系统的一部分潜在的深远的负面影响中枢神经系统的建模与脓毒症的影响。

第二,嫁接后时间调节免疫反应的关键。至少需要8周NSG嫁接但更长相关淋巴瘤和移植物抗宿主病的出现28,50,60,82年]。如何衡量问题的人源化小鼠的时代依然存在。可能的测量包括宿主的年龄、嫁接时间、或嫁接的时代人类的免疫系统。这个重要的问题有一些生物学基础细胞因子的生产以来应对病原体被报告为一个变量依赖于移植后的时间(78年]。因为败血症不成比例地影响上下极端的时代,年轻的老鼠仍然重组他们的免疫系统而年长的是免疫系统疾病的风险更高;人性化的小鼠可能不是最合适的模型在脓毒症与年龄相关的研究(2,6,32,83年]。

为了提高嫁接,动物经常辐照。尽管这个过程的广泛接受,但辐照对人源化小鼠的影响生理和败血症仍然复杂,超出的免疫系统(56,84年]。一些人性化的模型不需要照射,但他们一直在评估感染性条件(19,24,85年]。

第三,肠道菌群的性能有很大的影响免疫系统和日益被视为一个修饰符的败血症轨迹(2,32]。人性化的老鼠老鼠肠道菌群与人体免疫系统交互,但重大的改变也引入了辐照(41,84年]。一些试图建立人类特有植物在人源化动物试图增加模型的保真度因为肠道免疫交互获得增加识别在脓毒症的病理72年]。

第四,脓毒症是一种multiorgan疾病定义糟糕的病因。多种病原体和宿主器官之间的相互作用以及宿主器官之间本身是理解的关键临床轨迹2,32,85年]。间充质细胞、中枢神经系统和内皮在脓毒症(经常被引用的罪魁祸首不利的结果57,85年,86年]。几个赤字移植人类免疫系统之间的串扰和老鼠的器官可以创建的翻译障碍实现人性化的小鼠脓毒症研究[73年]。异种器官移植自然固有的限制他们的效用,因为它已经在研究出血热或脑膜炎57,86年]。此外,内皮细胞是免疫系统的关键性能,和人性化的老鼠被认为不利于模型介绍了除非重大修改(57]。此外,免疫系统之间的交互水平的APC和效应细胞明显无效的。迷走神经的神经或皮层下结构也被认为是发挥了作用在脓毒症的结果2,32,86年]。与此同时,目前尚不清楚如何鼠神经系统与人类的免疫系统在急救护理疾病。最后,间充质细胞不能有相声有效嫁接人类免疫系统,除非修改(51]。

这些都是很大的局限性的人源化小鼠脓毒症模型由于这些动物异种器官移植的本质。相比之下,人性化的小鼠健壮的模型来研究病原体周期或相对简单,最有可能保守,免疫过程,因为这些疾病引发特定的免疫系统反应或免疫系统的一个独立的生命周期(40,59,71年,72年,82年]。

第五,一个常常被忽视的限制人源化小鼠模型的统计方法嫁接的动物。例如,几个老鼠可以注入相同的干细胞。然后争议是否这些老鼠代表一个生物/生态系统重复几次或如果他们是独立的实验。使用相同的细胞在高度修改NSG老鼠将直观地支持前者的结论。另一方面,老鼠身体的免疫系统之间的相互作用会导致不可避免的(也许是可取的)免疫系统的随机变化特征。

最后,一个不能忽视的昂贵的人源化小鼠模型。高初始成本的成本来源于干细胞用于移植自嫁接效率成正比的细胞用于移植。此外,动物必须安置在异常保护条件和可能需要一个特殊的维护方案。通常,老鼠生产是漫长的,在某些情况下,受专利限制。

6。结论

总之,人性化的小鼠承诺更好的近似人体生理学和经常推荐的工具之间的桥梁啮齿动物模型和临床场景。然而,这种观点可能过于简单化。我们的审查显示,人性化的小鼠有几个不清楚的偏见,这可能深刻地影响到他们模仿败血症的临床相关场景的能力。此外,大量成本和限制与这个模型可能无法证明他们的使用有关。毫无疑问,人性化的老鼠是一个有用的工具来研究脓毒症的部分机制,但这种疾病的复杂性要求更复杂的模型,一些复杂的系统可能会相互影响。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者想表达感谢卢西亚DiNapoli校对这个手稿。这项工作是由美国国立卫生研究院的美国1 k23gm120630-01a1。

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