地中海(MEFV)基因突变与家族性地中海热儿童的父母:异常是什么?

文摘

目标。家族性地中海热(FMF)是最普遍的一个周期性发热症状;MEFV,负责基因疾病,chromosome16的短臂上。FMF相当数量的病人,只有一个突变MEFV和父母,他们的义务运营商突变,是无症状的。本研究的目的是评估这些无症状的父母关于MEFV基因的突变和相似性父母与子女之间的病人。方法。在这个横断面研究,无症状的父母FMF研究被称为周期性发热病人登记或儿科风湿病学诊所德黑兰大学医学科学。病人应该有至少一个MEFV基因的突变和没有人有任何autoinflammatory疾病的家族史。十二MEFV突变基因参与了父母维也纳实验室FMF地带MAS PCR /反向杂交分析工具包。结果。43个病人和他们的父母参与了这项研究。百分之六十三(27)的患者是男性。疾病的症状出现在31个病人(72%)之前4年旧的。9个(21%)患者的纯合体,16(37%)复合杂合子,和17 (40%)MEFV突变杂合子;有一个复杂的等位基因突变(2%)。M694V / M694V 4例(9%)是最纯合子基因型,和M694V / R761H 4(9%)和E148Q 7(16%)是最复合杂合子和杂合子基因型,分别。M694V、M680I E148Q最突变的父母。总的来说,41名患者突变类似父母的突变,除了2父母没有突变,但病人。结论。似乎发生的新突变的后代中并不普遍FMF患者还有其他原因的不同临床表现类似的突变携带者。另一方面,在种族FMF患病率高,新突变后代可能发生,很少。

1。介绍

家族性地中海热(FMF)是一种最常见的周期性发热症状(1,2]。基因MEFV负责疾病在1997年被发现,在染色体的短臂上16和编码合成pyrin / meranostrin [1,2]。今天有超过300 MEFV基因的差异(2]。FMF被称为常染色体隐性遗传性疾病有不同的临床表现因类型的突变,即。、纯合子或杂合子的模式。其他病人没有任何已知的突变或只有一个突变(杂合子)[1,2]。攻击之间的病人无症状,但值得注意的是,炎症反应不仅活跃在各个事件之间的攻击,但也在FMF的病人。另外,在无症状的突变携带者炎症现象已经证明(3]。FMF最重要的并发症是淀粉样变;当涉及肾脏和其他器官如阴囊,不利预后是不可避免的1,4]。FMF的诊断是基于特征周期投诉发烧、浆膜炎,临床反应秋水仙碱(1,2]。

我们所知,没有发表的研究表明MEFV基因的突变在无症状的父母FMF病人,所以我们发现MEFV基因健康和无症状的父母,有一个孩子患有FMF袭击,至少有一个已知的突变。我们想知道变异传播FMF患者人群。

2。方法和材料

在这个横断面描述性研究,健康的父母FMF病人评估了MEFV基因突变。每个病人的契机标准的两个或两个以上的标准(5](发热、腹痛、胸痛和关节炎)和异常积极的家族历史FMF的父母是包含在我们的研究中。排除标准在每个攻击口腔疾病和口腔炎口疮的病变包括周期,周期咽炎,周期性淋巴腺炎(元帅综合症),周期性noncharacteristic皮疹,对中枢神经系统责任人。周期性发热门诊患者的观察,儿童医学中心(CMC)和Valiasr儿科风湿病学诊所,德黑兰大学医学科学院(TUMS)。所有涉及的患者应该至少有一个已知的突变,和家长应该没有任何历史autoinflammatory疾病。

起初,突变的父母是评估;如果是负面的或者是不兼容的后代突变或病人有多个突变,其他家长也被评估。一毫升静脉血样本需要评估MEFV基因突变与维也纳实验室FMF地带化验设备。装备装备评估12个外显子2的突变,5日和10 MEFV基因,包括突变:E148Q, P369S, F479L, M680I (G / C), M680I (G / A), 1692 del M694V, M694I, K695R, V726A A744S, R761H。根据制造商的指示,多重PCR扩增,同时生物素标记,分别和反向杂交进行。MEFV基因遗传实验室癌症研究所评估完成(TUMS)。

这项研究在研究委员会批准TUMS伦理IR.TUMS.REC.1394.1855数量。所有的参与者意识到过程和自由参与这项研究,他们不应向实验室支付任何费用。他们签署了知情同意。

3所示。结果

的父母58例(116人)被邀请参加这项研究。其中,11个患者的父母拒绝参与研究;在4例,一方是评估和MEFV基因状态不符合病人,和其他家长不能参与这项研究。最后43病人的信息和他们的父母是可观的。

43 FMF的病人,27(63%)是男性。平均年龄在起始的疾病症状为3.4±3.36年(6个月至20岁之间)。11例(26%)经历过第一次投诉附近或在周岁前;20(46%)1.5到4岁和7(16%)在5到7岁,一个病人在20岁。在4例父不记得第一次演讲时间。

9例(21%)有MEFV基因的纯合子突变和16(37%)和17例(40%)患者复合杂合子和一个突变,分别。一个病人有3个突变(复等位基因突变)。每个患者的基因型和突变频率如表所示1,很明显,最纯合子突变是M694V / M694V和复合杂合子M694V / R761H,他们每个人4例(9%)。FMF最杂合子突变患者E148Q, 7例(16%)。

没有任何数量的突变和年龄之间的显著差异表现的症状。

MEFV基因的突变时评估的父母,他们中的大多数都是杂合子,除了2母亲和6列祖,复合杂合子,另一个父亲复杂的突变(表2和3)。有趣的是,几乎所有的常见突变E148Q。表2还包含根据每个等位基因突变的病人。它已经表明,最常见的突变在学习小组都M694V, E148Q, M680I。

56的父母(66%)的土耳其人种族起源。其他家长被分成不同的种族:土库曼人,法尔斯,库尔德人,生气,和阿拉伯。百分之三十的父母(父母的13个病人)同宗族的亲戚(第二学位)。大部分的纯合子患者同宗族的父母(7 9名患者)。

从43个病人参与了这项研究,41了突变(s)类似于他们的父母。在所有的情况下,父母没有任何症状或投诉关于FMF或任何其他autoinflammatory疾病,在研究时间或之前,但他们中的一些人回忆起一些无意义的模糊的腹痛在他们的童年时光。2例,MEFV基因状态的患者不同于他们的父母。第一个是库尔德男孩P369S杂合子突变,但我们找不到任何父母MEFV基因的突变,突变后复查。

另一个病人是一个男孩,从nonrelative土耳其人的父母。他MEFV基因复合杂合子突变:R761H / M694I。突变的父亲是R761H杂合子,但妈妈没有任何突变。这个过程再次重复,但是发现了相同的结果。

在这项研究中,突变MEFV基因兼容突变在9例(21%),父亲与母亲在7(16%),他们两人在22个(51%)。在2 FMF患者两个突变,一个父母的突变和其他家长为评估没有礼物。如前所述,在两种情况下有一些差异的孩子和她的父母(或父母)突变。

复杂的突变被发现如果有两个以上MEFV基因的突变。我们发现了一个家庭从北部的国家(土库曼人种族),无症状的血亲父母不止一个突变,E148Q / P369S和P369S / E148Q A744S母亲和父亲,分别。儿子有复杂的突变:E148Q / E148Q / P369S。

肾淀粉样变复杂的一个男孩M694V杂合子突变;他的健康母亲相同的突变。

4所示。讨论

FMF是最单基因autoinflammatory疾病,常染色体隐性遗传。然而,杂合子突变和只有一个突变患者通常FMF疾病表达式。(6像预期的那样)在这项研究中,我们也发现了类似的突变MEFV基因父母和他们的后代。因此,我们寻找一些例外。

在一些研究3,7),更高频率的MEFV基因突变的直系亲属中,FMF患者被报道。Lachmann和同事(3]报道一群FMF病人,84%的人至少有两个突变和12%的单突变。在他们的研究小组,92%的一级亲属(父母或兄弟姐妹)病人在MEFV基因突变(80%有一个突变,12%有两个突变,没有任何症状)。

到目前为止,没有任何发表篇关于FMF病人的父母特别的突变;所以,对前面的研究中,最高的百分比(95.3%)相同的MEFV突变患者一级亲属被发现和父母。

在异常,两个FMF的突变患者找不到他们的父母。患者的单一突变P369S没有父母的任何突变FMF疾病表现。根据P369S称为多态性频率在一般人群8),尽管等位基因的作用在炎症反应环境因素FMF-like疾病不应该错过。合作这个等位基因和一个或多个身份不明的修饰符等位基因可以作为典型的FMF [9,10]。P369的多态性和敏感的种族和他们的相关因素等一个或多个修饰符等位基因和环境因素可能这个演讲。

疾病的表现与突变的数量,患者多个突变表达FMF早些时候疾病报告(11];但我们的研究缺乏这种关系。这种差异可能是由于低年龄的参与者在这个研究。

在这项研究中,最常见的突变在家长和患者M694V,分别E148Q和M680I。FMF的频率突变的结果在伊朗的先前的研究类似于我们的研究。(12,13]M694V突变是最常见的突变等其他种族的土耳其人(14],犹太[15),和亚美尼亚16和阿拉伯人人口不太常见17]。尽管其他人群在地中海东部,E148Q突变FMF的第二个最常见的突变疾病表现已经证明了在我们的研究中。在日本(18),FMF疾病是罕见的疾病,E148Q突变是最突变。

此外,E148Q /——被发现是最常见的FMF患者一个突变。另一方面,几乎所有的父母E148Q /复合杂合子与任何煽动性的演讲。E148Q突变在炎症表现角色的争议。虽然E148Q变异最分布MEFV基因,这种变体的某些作用尚不清楚(19,20.]。在一些研究中,高的E148Q等位基因频率在两个FMF患者和一般人群被公认为多态性(19]。相反,假设支持E148Q突变的炎症作用在土耳其和希腊人口(21,22]。因此,我们的研究人群可能有相同的专业环境或基因。

在几乎所有的情况下,父母有突变(s)类似于他们的后代,特别是在杂合子,但临床症状是非常不同的,虽然父母有2或3突变没有报告任何症状,孩子同样的突变遭受周期性的从儿童早期症状。然而,一些家长回忆一些温和的和非特异性的症状,如腹痛在他们的童年,刚刚突变有明确的结果。

拉克曼等人报告更高层次的急性期蛋白在杂合的载体的父母相比普通人群的3]。

如前所述,E148Q突变在几乎所有健康复合杂合的父母。此外,复合杂合的基因型与E148Q /等位基因没有任何炎症症状已报告(3,23]。另一方面,当父母只有一个突变E148Q传播给他们的症状的后代。因此,进一步评估的限制作用E148Q等位基因在复合杂合的基因型nonsymptomatic人口将参与其中。

此外,几乎所有的后代没有继承E148Q等位基因的复合杂合的父母(表3)。类似的传输E148Q等位基因的复合杂合的父母他们的孩子已报告(7]。FMF病人,等位基因可能传输作为常染色体显性遗传、常染色体隐性模式。在不同的人口,常染色体显性传播报道(24,25),尽管“剂量效应”突变与高外显率和低外显率解释了演讲(轻微的差异更为严重26]。另一方面,其他因素如不明因素,环境因素,表观遗传因素可能FMF的发病机制中发挥作用的演讲(10]。此外,应考虑进一步的评估。

FMF的大多数病人在MEFV一两个突变基因,但有报道称,超过2患者在不同的外显子突变的基因,所谓的复等位基因(27,28]。在这项研究中,如其他的组合两个或三个等位基因位于外显子2 (E148Q L110P)和外显子3 (P639S)可以表达FMF表型。这两个罕见的外显子2和3的合作可能会提出,如10外显子突变。相比之下,外显子2和外显子3等位基因可能只是多态性基因型和突变第三外显子10函数(8,19]。因此,进一步的研究将评估这一现象。

MEFV突变的频率FMF患者的父母是88%。MEFV突变的具体分布在一般人群并不可用。在土耳其人口的一项研究中,承运人运价MEFV基因的频率为20% (29日]。所以,我们建议的研究评价MEFV突变的频率一般人口没有任何症状和积极FMF的家族病史。此外,评估在较大的人口将会更有价值。

有时周期性发热、aphtous性口炎、咽炎和宫颈腺炎(PFAPA)综合征模仿FMF这些患者症状和应对秋水仙碱。经常并发和FMF PFAPA综合征已报告(30.,31日]。证据表明,秋水仙素更有效PFAPA底层MEFV突变的患者32- - - - - -34]。

5。结论

大多数患者从父母继承了MEFV gen的突变。新出现的突变的后代没有突变的父母是非常罕见的。甚至是指出,无症状携带者MEFV基因的突变可能有某种程度的轻微的炎症,并密切监测的父母FMF病人应该在寻求。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

本研究报告提出了作为一个抽象的“2018年度欧洲国会风湿病,Amesterdam”和“国际国会儿科2016年28日,德黑兰。”

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是奖学金的一部分论文(l . Shahbaznejad博士)和批准,财务支持格兰特从德黑兰大学医学科学院(没有。93-11-46-5001)(35]。作者要感谢父母参与了这项研究。

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