文摘
临床意义。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),包括现在的密集使用阿司匹林。这些药物通过发挥他们的活动的新陈代谢由环氧酶抑制花生四烯酸(AA)。虽然对健康有益的在某些情况下,非特定的和特定的环氧酶抑制剂活动干扰AA代谢产生也可能促进癌症的促炎脂质。材料和方法。本文是基于现有的临床使用的资料,生化调查、分子医学、药理学、毒性、epidemiology-clinical研究非甾体类抗炎药和其他药物,可以相应的使用,这是来自电子(SciFinder (Medline、科学指引和ACS)和图书馆搜索的书籍和期刊。结果。相关文献支持NDSAID使用的概念也可以促进促炎的生化事件也与癌前倾向有关。几个代理人提出,可能在不久的将来就业来补充和优化治疗非甾体类抗炎药。这样严重的副作用引起的促进炎症和癌症,特别是长期服用非甾体消炎药和高危人群的患者,可以避免。
1。介绍
1.1。炎症通过花生四烯酸代谢途径
炎症是由复杂的代谢途径,花生四烯酸(AA)作为一个来源的重要分子。AA新陈代谢促进和抑制炎症过程的基础。酶是参与这一规定的炎症,环氧酶1和2 (1),脂氧合酶(1),450 (CYP) epoxygenases和细胞色素Pω-hydroxylases [2),以及非酶的AA新陈代谢的过程像自由radical-catalyzed过氧化反应3]。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)旨在减少最重要的是经典的疼痛和肿胀的症状,但同时众所周知,引起促炎效应,。阿司匹林目标COX-1通路,而经典的非甾体抗炎药的目标主要是通过抑制cox - 2通路前列腺素E2(铂族元素2)形成4]。抗炎效应是由于血管舒张和缩短的抑制肥大细胞和其他免疫细胞招聘。阿司匹林也不过乙醯化cox - 2同工酶但由于轻微的序列变化这显然消耗更少的结合能花生四烯酸成为束缚和进一步代谢5]。
1.2。环氧合酶(COX)活动
早期发现阿司匹林抑制前列腺素(PG)的行动方式合成了环氧合酶(COX)[最初的发现6,7]。现在叫COX-1,这种酶是AA分解代谢的核心生产PGI2,也被称为环前列腺素,antithrombogenic [8,9)和cytoprotective胃粘膜(10,11生理功能。在1991年,64%的序列同系物COX-1酶被发现(12,13)这是对某些炎性刺激诱导的细胞(11)和抑制其表达,糖皮质激素(7]。这是现在的酶称为cox - 2。在这个领域,严重程度的变化所导致的副作用不同抗炎药物包括阿司匹林是令人费解的。特别是胃阿司匹林导致副作用的安全药物的发展像meloxicam, nimesulide, etodolac,现在接受选择性cox - 2抑制剂(7]。尽管考克斯同功酶催化花生四烯酸的氧化作用,COX - 2展示了一个更加多样化的底物选择性COX-1相比。例如,cox - 2除了花生四烯酸含相同的效率2-arachidonylglycerol(神经)14]。考克斯同功酶最明显的区别是在组织的表达分布。与COX-1无处不在和既定表示整个消化系统,肾脏、血管平滑肌、血小板,cox - 2由内皮细胞表达,观察大脑和肾脏,不定地诱导其表达不同的炎症刺激和肿瘤条件(15,16]。不明原因的对乙酰氨基酚的解热镇痛效果、非那西汀和dipyrone,没有明显COX-1或COX - 2抑制,被发现的另一个明确考克斯同工酶称为COX-3,当表达显示选择性抑制这些代理(17]。
1.3。非甾体抗炎药可能引起的副作用吗
非甾体抗炎药,通过抑制环氧酶酶活性,甚至通过不同的方式,可能都或多或少类似的副作用(7]。然而,这些副作用可能是特定的非甾体抗炎药类型(a)和(b)特定的细胞类型。副作用取决于特定的抑制前列腺素类合成由于剂诱导考克斯抑制和目标组织的类型15]。前列腺素类合成变更导致干扰体内平衡的7)这可能是细胞特定,结束特定器官毒性(18- - - - - -22)(图1)。
1.3.1。阿司匹林的机制诱导促炎的效果
乙酰化作用的丝氨酸(ser - 530) COX-1即使以阿司匹林浓度低,几分钟后导致抑制前列腺素E2(铂族元素2)形成和抑制血小板功能(抗凝活性)23]。乙酰化反应不可逆COX-1活动(灭活24]。因此,相关组织根据铂族元素和血压体内平衡2形成可能受到影响7,25]。一个例子是肾脏正常功能,取决于铂族元素2合成。肾素分泌的铂族元素2形成和血管紧张素ⅱ刺激主要是由铂族元素2由COX-1生产,但也由cox - 2 (25]。乙酰化作用,阿司匹林也发生在几乎相同的方式cox - 2对碘氧基苯甲醚由于结构COX-1之间的同源性和cox - 2同功酶。酪氨酸残基(酪氨酸- 385)在更大程度上和(酪氨酸- 348)在较小程度上是至关重要的对于这个事件cox - 2的阿司匹林(乙酰化作用26]。这些酪氨酸残基构成一个氢绑定网络是至关重要的精确定位和相对反应呈现的亲密ser - 530与阿司匹林的乙酰基可行。精氨酸120 (arg - 120)略低于ser - 530考克斯的活跃的网站,然而,使花生四烯酸的区别COX-1和COX - 2同功酶(图之间的结合能力2)。花生四烯酸的COX-1绑定的情况下,参数之间的离子键形成的羧酸盐- 120和花生四烯酸。然而,cox - 2情况下代替离子键、氢键形成与参数- 120和花生四烯酸因此少授予所需的结合能分子成为约束(27,28]。在COX-1乙酰化事件期间,花生四烯酸是不可逆地抑制从绑定参数- 120使ser - 530乙酰化形成离子键弱有效的阿司匹林的羧酸盐。相反,cox - 2的乙酰化事件不不可逆地抑制其活动只是降低了花生四烯酸结合到酶的活性部位(图的能力2)。
(一)
(b)
乙酰化作用的事件的阿司匹林,也可以产生aspirin-triggered lipotoxins由transcellular(细胞间)相互作用[29日,30.),也是临床证据支持。直接的临床证据表明阿司匹林产生的派生类花生酸中乙酰化是lipoxin4(LXA4),这是常,白细胞三烯C4和D4(LTC4有限公司4),这是有效的血管收缩剂。生成这些类花生酸已被证明在阿司匹林治疗动脉粥样硬化血管腔(31日]。此外,在阿斯匹林不耐受,过量的LTC4从鼻腔分泌物和支气管活检(孤立32]。这些白细胞三烯生产涉及严重胃肠道(33和严重的心血管副作用34),因为他们是重要的炎症介质,缺血(35),和支气管狭窄36]。
1.3.2。类二十烷酸衍生物的Transcellular生物合成:交叉通路
lipoxins的transcellular生物合成需要液态氧同功酶之间的相互作用(LOX-LOX交互),能促进代白细胞三烯(LTs)内皮细胞(37]。当cox - 2由阿司匹林,乙酰化与5-lipoxygenase (5-LOX)发生时,触发transcellular生物合成的15 r)异构体lipoxins [29日,38]。派生类花生酸乙酰化作用的cox - 2与5-LOX紧密结合“S”型的构象(39,40]。在此,必须强调,在所有情况下花生四烯酸首先转化为不稳定的中间分子前体结束后许多“S”构象阿司匹林治疗cox - 2 (30.,41]。因此,即使15-S-HETE形成不能排除甚至通过aspirin-induced具体15-R-HETE形成nonenzyme依赖的方式,因为它也可能发生(41]。在aspirin-triggered lipoxin合成前体LTA4(这也是“S”构象)可能由5-LOX和作为衬底的LTB白三烯的合成4这是LTC之前形成的4和有限公司4(35)(图3(一个))。除了15-R-HETE的绝对信仰作为一个唯一的产品,所派生的cox - 2的乙酰化作用的存在双重dioxygenated产品,5 s-12s-dihete孤立的体内,建议进一步transcellular代谢活动显示进一步类二十烷酸合成5 -和12-LOX交互(31日]。研究在这段时间里可能已经确定了通过酶转化LTA代的副产品4(30.,42,43]。类似后者结果表明5的可能性s-15s-dihete体内形成的乙酰化cox - 2和5-LOX-15-LOX交互活动在5 s-hydroxy-6e 8 z, 11 z, 14 z-eicosatetraenoic酸(5-S-HETE)作为底物(44]。液态氧活动不是由阿司匹林抑制,通过不稳定的中间形成的乙酰化cox - 2,液态氧同功酶继续类二十烷酸合成生产活性化合物(30.,40]。此外,所有S-conformations过程中产生cox - 2与脂肪氧合酶乙酰化作用和交互可以相对较好的基质5-hydroxyeicosanoid脱氢酶(5-HEDH)生产5-OXO-ETE [45]。因此,另一个重要的促炎介质也可能形成(图3(一个))。在氧化条件下5-HEDH变换(5-S-HETE) 5-OXO-ETE [46),在正常情况下5-HEDM是不活跃的,因为它需要辅酶ii+代数余子式。在压力条件下,然而,NADPH氧化酶活动被描述为其在介导炎症严重的作用[47]。
(一)
(b)
5-S-HETE本身是一个有效的促炎介质(48)诱导应力条件与有效的促炎白细胞三烯LTB4和半胱氨酰白三烯等LTC4和有限公司4。的代谢趋势5-LOX生产5-OXO-ETE加上LTB导数4是重要的炎症和癌症48,49),不充分有关病情严重的促炎由于使用非甾体抗炎药。5-S-HETE代谢物,当积累,是一个强有力的中性粒细胞激活(50]。5-OXO-ETE导数,然而,已被证明是一个比它的前体(中性粒细胞激活强100倍51]。作为合成5-OXO-HETE衍生品被证明是更有效的比5-OXO-ETE本机衍生品还追踪体内可能进一步涉及促进慢性炎症和癌症(49,52]。5-OXO-HETE促炎作用通过已知OXO-ETE受体促进嗜酸性粒细胞等炎症细胞迁移(48]。5-OXO-ETE形成在中性粒细胞微粒体辅酶ii的存在+- - - Ca2 +——依赖易位5-LOX花生四烯酸的核膜行动受核膜附属蛋白5-LOX激活蛋白(瓣)。中性粒细胞减少条件下微粒体的喜欢,以及5-S-HETE,生产使用的LTB 6-transanalogue 5-OXO-ETE衍生脂质4作为底物(46]。
免费激活花生四烯酸决不能cox - 2可能也被5-LOX用来产生白细胞三烯在体内炎症(42]。此外,它可能会利用P450酶代谢产生20-HETE [53形成PGF)和非酶的转换2isoprostanes [3,54)(图3 (b))。
2。材料和方法
文学研究从科学期刊和书籍和电子资源,如SciFinder(科学直接Medline,和谷歌学者,涵盖了从1945年1月至2016年12月底。
3所示。结果
3.1。Nonaspirin非甾体抗炎药
3.1.1。传统的非甾体抗炎药的临床副作用
传统的非甾体抗炎药在临床实践中不同程度的造成血管的副作用。风险增加是注意到高剂量双氯芬酸、布洛芬由于增加心肌梗死事件记录,而小剂量的萘普生大大增加风险(55),这表明微分抑制cox - 2的活性。急性心肌梗塞的风险是在冠状动脉疾病患者疗效高、低剂量的双氯芬酸和万络和其他非甾体抗炎药,但不与萘普生即使管理在高剂量34]。肾脏疾病的风险发展与对乙酰氨基酚过量使用紧密相关56]。对乙酰氨基酚的提供了一个独特的例子特异性COX可能负面影响前列腺素类合成的抑制肿瘤细胞通过改变铂族元素的水平2(57,58]。根据传统的非甾体抗炎药抑制COX活性COX - 2抑制剂如双氯芬酸,另一个管家COX-1-like活动,第三考克斯同工酶可能还被并发使用对乙酰氨基酚(28]。同时,这种药物的具体COX-2-like抑制可能影响稳态机制的中枢神经系统,消化系统,肾系统[15]。
3.1.2。促炎的机制由传统的非甾体抗炎药引起的
一般来说,对于传统的非选择性COX抑制剂,药物产生心肌病理机制(34)可能是由于环前列腺素和其他前列腺素类抑制取决于程度的抑制cox - 2 (7]。的本构cox - 2同工酶抑制在盐调控中起着重要的作用,体积,和血压维护(59)通过提供适当的前列腺素调节肾素-血管紧张素系统(60]。除了合成前列腺素类减退,免费从c Phospolipase水解花生四烯酸2(cPLA2)可能是利用液态氧同功酶生产增加大量的促炎白细胞三烯(61年)和有毒代谢物如5-S-HETE和5-OXO-ETE阿司匹林乙酰化作用的cox - 2 (45,46)(图3 (b))。
3.2。”更有选择性cox - 2抑制剂
3.2.1之上。促炎的机制更有选择性cox - 2抑制剂
明确区分COX-1和cox - 2抑制剂不能完全定义(62年]。选择性cox - 2抑制剂一词需要进一步检查,因为它是过于简单化,因此本文中使用的术语“更多选择”。确定促炎效应引起的cox - 2更多的选择性抑制剂,COX-1之间的相互关系和cox - 2催化功能必须被考虑。COX-1和cox - 2有相似的结合位点以外的非甾体抗炎药阿司匹林,阻止花生四烯酸代谢。萘普生,例如,由于其较小的分子大小无疑占据了疏水性COX-1花生四烯酸的结合位点,异亮氨酸是在523的位置。塞来昔布是一个更大的分子,萘普生不能占领COX-1花生四烯酸的结合位点。相反,它以简单的方式占据了cox - 2绑定网站,一个较小的缬氨酸代替异亮氨酸是在523的位置63年]。因此由于小两个考克斯同工酶活性位点之间的非甾体类抗炎药结构差异更大或更低选择性COX-1和COX - 2导致更大的或者更低的相对抑制花生四烯酸代谢。相对增加抑制cox - 2活性结果相对衰退的内皮抑制是一个已知的心血管前列腺素类64年]。最近的流行病学研究来直接关联的使用大量的个人非甾体抗炎药与医院管理心力衰竭(65年]。看不同的代谢途径,更有选择性COX抑制非甾体抗炎药可能会阻止PGF 20-HETE的新陈代谢2α和其他介质P450花生四烯酸代谢从而导致20-HETE积累的增加(53)(图3 (b))。20-HETE也被证明是一个严重的肾高血压和启动子为肾(涉及风险增加33和心血管疾病34)如心肌梗死,高血压,心力衰竭,也被观察到但在规模较小的政府nonaspirin传统非甾体抗炎药(6,7,34)(图3 (b))。花生四烯酸,仍然不可以使用绑定和富氧考克斯同功酶p450和5-LOX依赖,以及独立的酶,代谢途径产生促炎的代谢物(45,46,61年]像LTB4LTC,4,5-OXO-ETE阿司匹林乙酰化作用的案例(图3 (b))。
3.2.2。”更有选择性cox - 2抑制剂临床副作用
撤军的万络(类似的代理和增加血管塞来昔布副作用)从临床使用可能是最好的例子来解释更有选择性cox - 2抑制剂的副作用53,66年]。显然,增加心肌梗死事件与更有选择性cox - 2抑制剂使用尽管非选择性环氧合酶抑制剂并不排除在被强大的危险因素的发展心血管事件(34,62年,67年]。
共同服用阿司匹林在临床实践中被推荐的某些群体的病人服用大量的非甾体抗炎药作为心脏保护的血栓溶解剂(63年]。这些患者的风险增加血栓事件通过选择性cox - 2抑制剂非甾体抗炎药治疗炎症性疾病(68年]。不过国家指导方针阿司匹林可能并不总是有效的保护(62年]。至于传统非甾体抗炎药,更有选择性cox - 2抑制也可能导致后续剩余的花生四烯酸可以通过脂氧合酶(图3 (b))。已经描述5-LOX可能是炎症和癌症的一个重要中介酶生产更多的促炎白细胞三烯LTC4(69年),LTB4(46,61年,70年],5-OXO-ETE [45,49]。
3.3。过敏反应
嗜酸性粒细胞在其他刺激也由LTC驱动的4非甾体抗炎药引起的,这是使用(数据3(一个)和3 (b)),是必不可少的中介细胞过敏性炎症的生产(71年]。各种类型的非甾体抗炎药是引起的呼吸道不耐受(72年]。促炎介质代他们一直牵连产生过敏和炎症反应,以及缺血的肺粘膜导致哮喘(73年,74年]。非甾体消炎药诱发胃肠道损伤是由LTB增加4合成。LTB4水平升高在关节炎治疗非甾体类抗炎药75年)(图3(一个)和3 (b))。吲哚美辛可能导致急性胃病,肿瘤坏死因子的诱导生产过剩α(肿瘤坏死因子α)也被牵连在疾病状态的发病机制76年]。互补,吲哚美辛比布洛芬在更大程度上导致早产新生儿肾脏功能异常,不幸的是都是动脉导管未闭的首选药物失败(77年]。荨麻疹的免疫反应为非甾体抗炎药的副作用(提供了另一个很好的例子78年]。荨麻疹的临床术语是一个异构的疾病特点是轮子和耀斑皮肤的血管炎症。阿司匹林和其他更多的选择性cox - 2非甾体抗炎药(万)和传统的非甾体抗炎药(nimesulide、对乙酰氨基酚)导致阿司匹林急性偏狭的荨麻疹,在某些情况下可能会导致慢性荨麻疹(阿司匹林79年自身免疫的),有一个良好的基础78年]。因为它已经表明,在慢性荨麻疹的情况下一组特定的IgE自身抗体针对甲状腺过氧化物酶可能构成小说发病的机制,这对长期服用非甾体消炎药(可能是严重的80年]。选择性cox - 2非甾体类抗炎药和阿司匹林已报告是与过敏反应和过剩的组胺释放,这可能扩展到各种过敏性免疫障碍(81年- - - - - -83年]。但是,还需要进一步的研究来调查可能IgE海拔在荨麻疹的事件是由“更有选择性非甾体类抗炎药引起的。
4所示。讨论
4.1。减轻非甾体抗炎药促炎的相关活动
正如已经描述,非甾体抗炎药的副作用的发生主要是由于抑制环氧酶代谢花生四烯酸合成前列腺素和有益的活动在正常情况下(7,62年]。目前的治疗方法的一个例子克服非甾体抗炎药的副作用是阿司匹林的组合共同在接受“更有选择性cox - 2抑制剂的病人中为了避免血栓性血管事件,尽管这可能并不总是足够保护(62年]。科学证据还有待澄清的大型流行病学和荟萃分析研究建立在高安全标准病人患严重的心血管副作用的风险(84年]。这个过程既时间和成本要求。例如,欧洲的大型和最近的流行病学研究结果阐明,心力衰竭与非甾体抗炎药的使用增加。这个增加心脏衰竭的风险是剂量依赖和相关的传统和更有选择性cox - 2抑制剂(65年]。在所有方面,非甾体抗炎药的最佳选择共同需要深厚的科学知识来识别前列腺素合成和抑制的底端与随后的内稳态失衡(图1)。
更好的优化治疗非甾体类抗炎药的机会相对较高和较低的COX - 2抑制活动也许可以授予补充代理可能会干扰考克斯在一个不同的方式。
由cPLA花生四烯酸水解2(磷脂酶2),如果不是由环氧酶代谢的,仍然是一个可用的基质用于其他异化的途径:(1)脂肪氧合酶P450 epoxygenase(2),(3)非酶的合成导致isoprostane(图3 (b))。
它被描述,通过抑制COX活性的增加半胱氨酰白三烯家庭(CysLT)有效的促炎脂质介质是可行的63年]。人类研究阿斯匹林不耐受支持这一假说。当铂族元素2水平下降了抑制COX-1,改变前列腺素类生产,加上增加酶表达LTC4合酶表达,导致增加白三烯的合成生产的疾病状态32,85年,86年]。
一种规避促炎白细胞三烯(LTB4和LTC4)生产以压倒性5-LOX活动可能已经开发了特定LOX抑制剂(87年,88年]。这些可能阻止LTB的不良副作用4和LTC4派生(半胱氨酰白三烯)[89年]。此外,选择性受体激动剂的使用半胱氨酰白三烯受体1 (CysLTR1)是指规避leukotriene-associated病态可能通过抑制胞质Ca2 +(90年]。还CysLTR的抑制其他代理可以提供合适的药理活性。使用白三烯生物合成抑制剂或白三烯受体拮抗剂(91年)也可以帮助减少非甾体抗炎药的副作用。LTC以来4生产被CysLT失活1受体选择性CysLT1拮抗剂可以应用(92年]。此外,CysLT1受体拮抗剂可能减少嗜酸细胞增多症的治疗价值91年]。
非甾体抗炎药活动已经讨论(数字3(一个)和3 (b))可能更喜欢5-LOX促进英国网球协会的形成48,11日,和5-S-hydroperoxy-6 14-eicosatetraenoic酸(5-HpETE),迅速减少到5 s-hydroxy-6e, 8 z, 11 z, 14 z eicosatetraenoic酸(5-S-HETE)。这种代谢中间物由5-hydroxyeicosanoid氧化脱氢酶(5-HEDH)生产5-OXO-ETE [46]。5-HEDH活动被5-hydroxy-fatty酸(45]。最新进展的形成5-OXO-ETE受体拮抗剂(93年)也可以帮助预防由COX抑制剂过敏反应。5-S-HETE转化为5-OXO-ETE高度可逆的NADPH和减轻氧化剂的条件。使用抗氧化剂可能有利于恢复5-OXO-ETE副作用通过5-OXO-ETE受体在哮喘、癌症和心血管疾病(48,94年]。
除了LOX青睐在考克斯抑制代谢,氧化花生四烯酸可能维持非酶的转换形成前列腺素F2化合物(PGF2-isoprostanes)。Isoprostanes非常容易形成在生物体液(3从氧化花生四烯酸,通过内过氧化物中间体(54]。调节炎症的非甾体抗炎药治疗作为一种自然的方式是一个非常自然的方式治疗并发长期使用的自然派生的d -α维生素e (95年,96年]。哮喘和动脉粥样硬化患者似乎自然源d -中获益α生育酚乙酸酯,因为这是可以减少allergen-induced F2-isoprostane形成(95年,97年]。
花生四烯酸,一旦从膜磷脂酶中解放出来,而不是被环氧酶代谢进一步由于非甾体抗炎药抑制,可能有效地代谢亚型的细胞色素P450 (CYP)家庭形成20-hydroxyeicosatetraenoic酸(20-HETE) [98年,99年]。20-HETE促进血小板凝固,从而缩短出血时间,增加了万络及其合成,表明严重的心血管副作用的药物(53]。
为了确定代理可能会抑制无用20-HETE合成NSAID-COX抑制,自发性高血压大鼠的实验模型提供了重要的临床信息。代理,从而诱导血红素加氧酶也减少肾20-HETE的形成,降低高血压(One hundred.,101年]。在临床研究中,血红素加氧酶诱导增加关注克服自发反应,导致肾功能衰竭(102年]。
血红素oxygenase-1 (HO-1)表示在所有的组织,从NADPH接收电子由于CRP微粒体P450酶分数蛋白质中介和P450 protein-to-protein互动(103年]。这可能是重要的临床,因为在严重缺氧可能有办法规避5-OXO-ETE积累的支出NADPH辅酶ii+改革5-HETE [104年)和剥夺花生四烯酸储备形式20-HETE P450酶在同一时间(105年)(图6)。在这方面,注意是画在HO-1的感应自然派生代理的内生haloamines牛磺酸,也就是说,牛磺酸衍生物(NCT)和N-bromotaurine (NBrT),也称为小分子非甾体抗炎药(106年,107年]。这些haloamines已表明cox - 2的表达下调生产铂族元素派生而来2(108年在独立于cox - 2的一种方式。在类风湿性关节炎synoviocytes NCT发挥其抗炎活性抑制IL -β诱导生产铂族元素2通过减少cox - 2同工酶表达离开COX-1表情不变的(109年]。然而,在浓度较低的细胞毒性和NCT NBrT减少铂族元素2在不影响合成cox - 2表达(108年]。Haloamines牛磺酸(NBrT和NCT)目前的状态可以在本地管理的身体皮肤的蛀牙和器官感染和炎症灭活微生物,减少炎症,减少疼痛和其他症状(110年- - - - - -113年]。
另一个目标为非甾体抗炎药在心血管系统副作用最小化可能维持低水平的一氧化氮(NO)对心脏保护至关重要(114年)(图4)。没有在正常水平抑制血栓素合酶和激活环前列腺素合成酶(115年]。LTB LOX活性导致增加4和LTC4形成可能创建一个过剩的活性氧(ROS),特别是超氧化物(63年]。在这种情况下,护心的一氧化氮水平可能被活性氧形成过氧亚硝基,环前列腺素合成酶抑制剂和血栓素受体刺激器(116年]。更有选择性cox - 2抑制剂引起的整体效果是一个低水平的环前列腺素和高酸水平2(63年),促进血小板激活血栓形成事件。恢复一氧化氮水平据说是通过消耗一定剂量的牛磺酸(2-aminoethanesulfonic酸),可以作为一种抗氧化剂在病变血管状态和prooxidant原本正常的血管被从非甾体抗炎药的使用风险117年]。同时,牛磺酸衍生物NCT和已知NBrT减少过度一氧化氮的形成(118年]。姜黄素,天然抗氧化剂消费,用户也可能为非甾体抗炎药的帮助,特别是对于那些处于危险之中。姜黄素调节花生四烯酸释放细胞膜通过阻断通过胞质磷脂酶水解事件2,它可以抑制5-LO催化功能和一氧化氮合酶活性(119年]。在COX-1和cox - 2抑制非甾体抗炎药,一代没有ROS并不是抑制炎症刺激下,而cPLA2在炎症条件下活动增加。可能与它的功能直接协同与12 - 15-LOX同功酶生产没有和ROS,通过cPLA2。12 -和15-LOX途径提出120年]。使用12 - / 15-LOX抑制剂可能是有益的,特别是在没有活动的神经退行性疾病是一个重要的促炎介质(120年,121年]。
最后,最近的科学努力关注试验新的环氧酶抑制剂(122年)为了克服不良的花生四烯酸环氧酶代谢炎症和癌症。这些化合物异构体选择性较低比非甾体抗炎药”更具体的“考克斯环氧酶抑制剂(coxibs),这可能导致减少副作用。
4.2。非甾体抗炎药和癌症的风险
4.2.1。准备研究与癌症发展的临床证据
流行病学研究提供了相互矛盾的结果癌症风险发展的非甾体类抗炎药,可能是由于特异性产生前列腺素类和特异性COX活性抑制由特定的非甾体抗炎药(数字1和2和表1)。
科目使用某些类型的非甾体抗炎药被保护从结肠直肠癌123年]。具体来说,阿司匹林用户更好的保护从接近直肠和结肠癌发展远端,而nonaspirin非甾体抗炎药用户正在从近端结肠癌症发展更多的保护123年- - - - - -125年]。但是它应该提到,解剖位置在这种类型的癌症发展也与时代紧密相关,性别和种族的患者(126年]。一些研究表明,乳腺癌发展风险也降低了非甾体抗炎药的使用127年,128年),尽管这可能是一个小的相对风险降低(129年]。此外,类型的非甾体抗炎药,治疗特定的剂量,持续时间还没有被确定(130年]。然而,其它的研究表明患乳腺癌的风险增加无关的激素状态(雌激素/孕激素受体(ER /公关)正面/负面),发病的ER /公关(−)乳腺癌是在长期的日常使用阿司匹林的用户(131年,132年]。传统的非甾体抗炎药的使用(双氯芬酸、etodolac meloxicam)也与降低风险在发展中积极的皮肤癌,而“更有选择性cox - 2抑制剂没有发现保护(133年,134年]。也,而阿司匹林和其他非甾体抗炎药可能保护发展中食管和胃noncardia癌,这些是nonprotective胃贲门癌的发展(135年,136年]。
流行病学研究是有争议的关于保护(137年)或推广138年非甾体抗炎药对前列腺癌的效果。在前列腺癌中,cox - 2基因的遗传变异与风险增加(139年]。流行病学研究清楚地表明,对乙酰氨基酚和nonaspirin非甾体抗炎药与重要的人患肾癌的风险(140年,141年]。侧,而阿司匹林和其他非甾体抗炎药用户发展肝细胞癌(HCC)的风险低(142年,143年),男性只有获得保护肝内癌(包含IHC)服用阿司匹林这没有占任何其他非甾体抗炎药的使用142年]。阿司匹林和其他非甾体抗炎药用户不受开发脑部肿瘤和使用传统和“更多选择”COX抑制剂似乎会增加患脑膜瘤的风险(144年]。
尽管癌症流行病学数据风险,非甾体抗炎药是有争议的,相比之下可以绘制结果的重要指标(表1)。由于阿司匹林抑制前列腺素类合成乙酰化在考克斯同功酶,虽然以不同的方式(7,26),可以保护各种类型的癌症。乙酰化考克斯的阿司匹林被发现保护前列腺癌发展的子群的主题有COX - 2基因中的特定序列的变化(139年]。同时,风险减少结直肠癌发展与阿司匹林附近只有特定的基因型相关il - 6基因(145年]。因此遗传变异为阿司匹林的效果似乎是一个重要的参数在癌症发展。相比之下,阿司匹林的使用增加了乳腺癌的风险开发无论荷尔蒙的影响(131年]。Cell-dependent前列腺素类(图形成严重也是另一个重要参数1)。任何给定的前列腺素类形成细胞选择一个特定的前列腺素类作为其主要产品(15]。大脑和肥大细胞,例如,最好是生产PGD2,它的形成提供了重要的核心内稳态机制(146年,147年]。
4.2.2。非甾体抗炎药对癌症的影响是什么?
传统和“更多选择”COX抑制剂优先绑定花生四烯酸各自的同功酶的活性部位。COX抑制剂引起的抑制COX-1, COX - 2,或者COX-3取决于他们选择偏爱考克斯活跃网站(62年,63年]。在正常情况下,本构COX-1保持环前列腺素和铂族元素2水平以及其他所有组织中前列腺素类,而cox - 2,以诱导的方式(即当激活。内皮炎症)期间,生产和其他前列腺素类在大多数,但不是全部,器官(15]。从流行病学研究很明显,某些群体的受益于发展中某些类型的癌症通过nonaspirin非甾体类抗炎药,例如,nonmelanoma皮肤癌(134年相同),而使用非甾体抗炎药提升发展一些其他类型的癌症的风险,例如,在肾脏(141年]。微分抑制COX-1、cox - 2和COX-3同功酶导致微分有益的活动和副作用15)(图1)。癌症,情况更加复杂,因为它也可能取决于对考克斯和随后的保护性抑制前列腺素合成。
4.3。机制促进癌症的AA系统和非甾体抗炎药
铂族元素2与肿瘤发生已经彻底调查。增加大量的铂族元素的测量2在结直肠癌一直牵连导致肿瘤发生[148年),显然cox - 2而不是COX-1过表达(149年],cox - 2表达远端结肠肿瘤发展更重要(150年]。如今,诱导铂族元素2合成是涉及许多类型的癌症58,151年]。但是,它应该总是认为铂族元素2是组织内稳态的重要组成部分在正常情况下(21,58)及其本构合成可能受损的频繁使用的所有类非甾体抗炎药(7]。
频繁使用非甾体抗炎药导致损耗的考克斯活动可能有利于液态氧的花生四烯酸代谢途径(15,63年如前所述。有几个人类和动物的研究支持这一假设的细了(18]。5 -和12-LOX代谢途径与致癌作用[152年),改变了考克斯和液态氧代谢花生四烯酸是一个常见因素恶性肿瘤(35]。的一个主要代谢物5-LOX LTB4,产生癌症倾向通过激活转录因子在肝癌细胞中NF-kB [153年]。半胱氨酰白三烯等(薄层色谱4有限公司4,LTE4)也可能oversynthesized LTC的数量增加4和有限公司4和减少大量的铂族元素2鼻腔分泌物中检测到阿斯匹林不耐受患者是否接受这种药物(154年)(图3(一个))。LTC4诱发的磷酸化NF-kB p65,激活复杂NF-kB p50-p66 [155年通过CysLT2受体,诱发有关蛋白激酶家族IkBa的磷酸化酶(156年]。阿司匹林降低bcl - 2的表达通过阻断IL6-IL6R-STAT3信号通路(157年]。bcl - 2表达的减少可能会导致细胞凋亡,肿瘤坏死因子凋亡诱导配体和TNF水平上升α表达(158年]。然而,过度繁殖肿瘤坏死因子α不是功能proapoptotically但可能导致细胞生存(图5)。肿瘤坏死因子α绑定到肿瘤坏死受体1 (TNFR-1),除了其他伤亡,新兵TNFR-1-associated死域蛋白质(TRADD)。TRADD反过来有双重活动。当TRADD新兵受体相互作用蛋白激酶(RIPK)和Fas-associated死域蛋白质(FADD),这最终导致细胞凋亡159年]。然而,当TRADD新兵TNF受体因子2 (TRAF-2)和FADD,这导致生存的激活转录因子NF-kB [160年- - - - - -162年]。肿瘤坏死因子-α还导致激活的转录因子通过物AP-1信号级联,随后增加细胞增殖(163年]。
此外,广泛的5-LOX活动从非甾体抗炎药抑制花生四烯酸积累考克斯也可能导致5-OXO-ETE形成(数字3(一个)和3 (b))。这可能是肿瘤学研究提高兴趣的5-OXO-ETE所需的脂质分子似乎是癌症细胞增殖(48]。在前列腺癌细胞中,例如,5-OXO-ETE和12-LOX代谢对肿瘤传播也起着重要作用[48,88年]。标记的表达5 -和12-LOX检测在前列腺肿瘤与正常和良性上皮细胞(88年]。血小板12-LOX超表达在前列腺癌也表示,可引起血管生成和肿瘤生长,提高avβ3和avβ5整合素表达(15]。互补,通过数据来自Gln261Arg 12-LOX基因的多态性分析研究中,显然不够,这种多态性被证明是一个重要的危险因素增加易感性至少五个类型的癌症,包括前列腺癌,特别是在亚洲人口(164年]。
4.4。新药的描述及其可能的使用与非甾体抗炎药减轻癌症的倾向
脂氧合酶是一个新兴的群癌症的目标相关的大量研究表明,5-LOX和15-LOX-1通过NF-kB通路与癌症的发展(61年]。治疗特定LOX抑制剂可能是重要的治疗选择为了克服液态氧超表达(88年]。看着5-OXO-ETE通路的下游生产,严重的致癌作用启动子,新颖的合成5-OXO-ETE受体拮抗剂可能是另一种治疗选择(93年)(图5)。最近我们发现,牛磺酸NBrT导数是一个显著的增殖抑制剂导致细胞死亡在许多癌症细胞系。抗增殖活动增强对生物(前列腺癌),A549(肺癌),海拉(宫颈癌),和MDA-MB231(乳腺癌)细胞系(a . Kyriakopoulos等人未发表的数据)。未来将是一个有趣的模型来测试这些特殊的aspirin-induced增殖能力的细胞系,随后血红素加氧酶的抑制作用NBrT等诱发。广泛的抗增殖作用的人类癌症细胞系NBrT是按照最近演示了G的影响糖皮质激素耐药肿瘤细胞周期阻滞和优化并发NBrT顺铂的抗癌效果。NBrT一直被认为在研究小分子的非甾体抗炎药,它将导致减少铂族元素2独立的水平考克斯表达式(106年,108年,165年]。作为环氧酶(166年)和脂氧合酶(61年)代谢很久以前已经与肿瘤发生有关,可能与血红素加氧酶抗病诱导剂治疗干预(包括牛磺酸衍生物)可能的意义,应该在动物模型中进行测试。压力条件,可能会导致肾脏疾病(33,53,103年)(在缺氧条件下60])和可能的癌症易感性增强可能绕过(图6)。
5。结论
只有稀缺的先前的研究在过去一直集中在避免使用非甾体抗炎药的不良反应(167年]。由于年龄和最近的研究数据对促炎效应与非甾体类抗炎药和癌症发展,选择性的治疗目标和新代理像小分子非甾体抗炎药和一种改进其比率会感兴趣的。无论如何,一个彻底的调查需要使用非甾体抗炎药下的脂质代谢,这必须加上大规模流行病学研究提供有价值的临床信息。例如,尽管积累数据显示COX抑制剂的保护作用在某些类型的癌症的发展,预测其他癌症的风险增加了非甾体抗炎药的使用也同样重要。由非甾体抗炎药AA代谢的改变,提示进一步调查可能的炎症和癌症的发展。
的利益冲突
特此声明,所有作者没有利益冲突。
作者的贡献
a . m . Kyriakopoulos写手稿的协助下m .军中。诉Zoumpourlis癌症提供了未发表的数据。美国Baliou辅助主要与演讲使coauthorship贡献足够的示意图。
确认
作者感谢n Kotsalas MD i Panagiotopoulos,医学博士,他们的援助的示意图展示和文学研究。这个手稿已经完全支持Nasco广告生物技术实验室。作者还要感谢JPA医疗公司赞助出版费用。