无菌神经炎症和治疗干预的策略

文摘

无菌的存在是必要的适当的大脑发育和组织修复。然而,不受控制的神经炎症发病机制中起着重要作用的各种疾病的过程。内源性细胞内分子所谓有关分子模式或alarmins或损坏所释放的信号激活或坏死的细胞被认为在启动免疫反应中起到至关重要的作用。无菌炎症反应发生在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、中风、出血、癫痫、或创伤性脑损伤(TBI)创建了一个恶性循环的炎症,推动进步的退化。神经炎症发展的一个关键机制(例如,AD和PD)或二次损伤发展(如中风、出血、压力和创伤性脑损伤)多个大脑的条件。因此,它提供了一个机会为治疗干预防止进步的组织损伤和功能丧失。开发能够具有抗神经炎性反应治疗的关键是减少有害的炎症和神经毒性效应,同时促进有益的亲神经的效果,从而创造再生和修复的理想条件。本文概述了如何参与炎症的发病机制主要不致病的神经炎症反应条件,讨论了复杂的神经胶质细胞损伤信号。此外,新兴实验能够具有抗神经炎性反应药物治疗策略进行了讨论。

1。背景

先天免疫系统的炎症反应所引起的感染或损伤。它旨在保护和捍卫身体通过清算和控制初始刺激,通过细胞和介质的释放,对抗外来物质,从而有助于防止感染(1]。尽管炎症的目的是保护和有益,过度炎症反应会导致进一步的组织损伤。一旦激活,启动炎症细胞可能目标远程站点,表明长期炎症的不利影响(2]。

几十年来,大脑被认为是一种免疫特权网站由于高度限制的存在血脑屏障(BBB)。然而,“存在”,中枢神经系统(CNS)的炎症发生。神经炎症明显在各种中枢神经系统疾病,包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),亨廷顿氏舞蹈症(HD),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、中风、癫痫、和创伤性脑损伤(TBI)。这些条件是内生的炎症触发有关分子模式(抑制)没有感染。

这次审查的重点是理解无菌或non-pathogen-associated神经炎症和球员在多种中枢神经系统疾病。这里搜集到的证据表明,存在原因和加速神经退化,反之亦然。进一步,有普通玩家和大脑在这些炎症通路的神经炎症疾病。在这里我们的目标是确定并讨论能够具有抗神经炎性反应的药物目标策略可能专门针对DAMPs-induced炎症在大脑而不是全球抑制免疫系统。

2。神经炎症

存在描述了中枢神经系统的广泛的免疫反应,这可能是在外围或在大脑。促炎介质来源于周围炎症可以发布和传输介质和允许白细胞迁移进入大脑(图1)[2,3]。外周白细胞的条目BBB破坏(BBBD)创建一个场景类似周围炎症反应。此外,恶化的脑损伤导致神经元损伤,引发神经炎症反应(2,4]。因此,即使没有外围渗透的免疫细胞,神经系统经历了常数居民免疫监视的脑细胞,主要是小胶质细胞和星形胶质细胞(2]。

大脑细胞表达专业模式识别受体(PRRs)获得了越来越多的关注,因为他们能够引发炎症通路。这些PRRs微生物分子,称为其分子模式(pamp),或host-derived内源性分子,所谓的危险/有关分子模式(抑制)。pamp是外国分子通常积累在受感染的组织,而抑制错误折叠蛋白质,肽进行聚合,或者mislocalized核酸患病的大脑(图中找到2)。

是一个在正常情况下,神经炎症细胞和分子反应,旨在明确病原体和死/受损细胞所产生的感染或损伤和帮助恢复受损区域恢复正常状态。因此,神经炎症是有益的,因为它可能听起来但也被卷入许多中枢神经系统疾病。持续释放促炎介质转移免疫主管细胞有益的“管家”功能的有害的“神经退行性”条件(5,6]。

急性神经炎症是指中枢神经系统损伤后立即发生炎症反应,BBB通常是完整的。在缺乏BBB破坏脑损伤后,自身的免疫系统,主要由神经胶质细胞,是微妙的反应。神经元侮辱触发神经胶质激活不打破BBB和相伴的白细胞浸润。的上下文中理解中枢神经系统疾病,慢性炎症的概念是非常相关的,“疾病”这个词意味着“慢性。”引发的可持久的神经炎症感染non-self-substances(如病原体和毒素)或内源性分子。感染是经典接受为炎症在自然界中,与脑膜血管周的或实质浸润周围白细胞(7]。然而,也有一些条件,发展极端存在缺乏明显的边缘渗透包括狂犬病,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,和朊病毒疾病。研究表明,艾滋病毒和朊病毒感染改变小胶质生理学,可能启动神经退化导致痴呆的发展发生在这些条件(7]。中枢神经系统炎症没有病原体和毒素已经称为无菌神经炎症(数字1- - - - - -4)。下面讨论一些主要的神经炎症疾病。

2.1。创伤性脑损伤

损伤后的几分钟内,一个健壮的炎症反应在大脑受伤的开始。这个创伤后尖叫包括居民神经胶质细胞的激活小胶质细胞和星形胶质细胞和血液白细胞的浸润。此外,细胞因子(例如,il - 1、TNF和il - 6)和趋化因子(MCP-1 MIP-1,咆哮)驱动实质的积累和外围的免疫细胞在受伤的大脑区域8]。体液免疫反应尤其在创伤性脑损伤后的急性期,而激活的胶质细胞似乎持续了几个月(8]。在动物模型的焦点和弥漫性脑外伤,il - 1β增加基础水平非常低的可检测水平早在1小时后创伤(9,10]。il - 1β很难检测脑脊液(CSF)和血清的健康个体;因此,很难衡量人类的创伤性脑损伤后(11]。然而,后期组织创伤性脑损伤病人的研究已经证实了全球海拔il - 1β受伤后几分钟到几小时内(12]。

2.2。癫痫

实验和临床研究结果支持一个重要的角色的炎症机制的产生癫痫发作(13]。啮齿动物的研究表明,癫痫发作引起的大脑区域高水平的炎症介质参与癫痫的生成和传播活动(14- - - - - -17]。促炎细胞因子(例如,il - 6、il - 1β和肿瘤坏死因子-α)是调节激活星形胶质细胞和小胶质细胞,引发炎症的级联事件,包括神经元和血管内皮细胞。更具体地说,炎性细胞因子激活NF -等多种途径κB, cyclooxygenase-2 (cox - 2),补充系统,趋化因子,和急性期蛋白(17- - - - - -19]。快速释放的抑制神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞后proconvulsant伤害和激活toll样受体通常在星形胶质细胞和神经元被认为是一个至关重要的事件激发脑部炎症(20.,21]。在癫痫模型中,脑部炎症被认为是高架BBB破坏通过紧密连接的破坏组织(22- - - - - -24]。在人类癫痫、激活先天和适应性免疫系统被描述清楚。由癫痫引起的组织的分析表明upregulation高机动组框1的蛋白质(HMGB1)和il - 1β及其受体TLR4受体对于高级糖化终端产品(愤怒),和IL-1R胶质细胞和神经元20.,25- - - - - -29日]。

2.3。中风

缺氧和能量不足引起瞬时细胞损伤或死亡。小胶质细胞的激活在半影看到后第一个小时天的缺血性事件(30.,31日]。大量的报告和证据直接联系起来的炎症反应与stroke-associated脑损伤的程度和梗塞的增长。此外,炎症介质、梗塞大小和脑水肿明显减少了抗炎治疗30.,32]。激活先天免疫反应的关键作用的促炎的分子。等的释放抑制HMGB1(被动)神经元和星形胶质细胞(主动运输)发现早在6小时后开始直到中风后21天(33]。此外,等抑制热休克蛋白(休克)和三磷酸腺苷(ATP)被认为是释放死亡所感觉到的脑卒中后组织公认的受体(例如,TLR2、TLR4和愤怒)增殖信号蛋白激酶(MAPKs)和核factor-kappa (NF - BκB)的刺激产生的炎症级联,导致TNF的表达α,il - 1β,VCAM-1 ICAM-1 E-selection,伊诺(30.]。

2.4。心理压力

先天免疫反应现在认为是众多精神疾病的主要病因包括创伤后应激障碍(PTSD)、抑郁症、双相情感障碍(34,35]。生活压力是一个诱发因素的经验发展的心理障碍,这似乎完全无关的神经炎症。然而,临床报告显示,压力容易使人炎症性疾病(如心血管疾病(36]),高发病率与精神疾病(如抑郁症)37]。急性接触压力诱导促炎细胞因子的快速增长stress-reactive的大脑区域下丘脑、海马等(38]。至少在某种程度上,il - 1的快速增长β表达胶质细胞是由于释放去甲肾上腺素在应对压力事件39]。最近的证据牵连,HMGB1压力信号主要小胶质细胞在大脑中促炎介质的表达。阻塞的TLR2和TLR4阻止神经炎症反应期间压力接触进一步支持神经炎症的概念在心理压力(40]。

2.5。阿尔茨海默病

据报道在广告、小胶质细胞和星形胶质细胞淀粉样斑块的本地化。因此,都会涉及到神经炎症的病理广告(41- - - - - -44]。尽管很明显,不是所有小胶质神经元激活是有害的,人们普遍认为慢性激活的小胶质表型在广告的病理生理学中扮演主要的角色43]。小胶质细胞和星形胶质细胞在周围β斑块释放促炎因子和蛋白酶,暗示先天免疫反应是一个主要贡献者菌斑引起毒性(45]。本身,TLR4和愤怒都被认为是广告的主要中介(46]。

2.6。帕金森病

帕金森病的病理特征是存在的α-synuclein-positive夹杂物在细胞体内(路易小体)和流程的特定神经元(神经突路易)脑干。此外,经典运动表现型造成重大损失的黑质致密部多巴胺能神经元在PD(审查[(SNPC)是明显47])。炎症介质的存在如TNF、il - 1β白介素、干扰素γ在PD患者的脑脊液和后期SNPC证实神经炎症之间的关系和PD (43,48,49]。

2.7。亨廷顿氏舞蹈症

亨廷顿氏病(HD)是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病,与杭丁顿蛋白基因的突变(计画)50]。在HD和HD-like病理学,炎症发生在中枢神经系统,增加胶质增生和炎症相关的基因的表达,包括GFAP和补充蛋白质51]。突变体的表达“计画”小胶质细胞本身就足以增加促炎基因的表达,如肿瘤坏死因子-α和il - 6 (52]。促炎信号被认为进一步刺激小胶质细胞诱导神经元死亡,这反过来会导致慢性的激活“前馈回路”,如图3(53]。

2.8。肌萎缩性脊髓侧索硬化症

肌萎缩性侧索硬化症与运动神经元的进行性变性中枢神经系统。多数ALS患者零星的起源;然而,5 - 10%的病例是由一种常染色体显性遗传变异引起的。通常致命的诊断后5年内由于进步的广义瘫痪,削弱呼吸道肌肉,导致呼吸衰竭。在ALS ALS患者和小鼠模型,退化的地区运动神经元标记的存在丰富的细胞因子(如肿瘤坏死因子,MCP-1, TGF -β和干扰素-γ)和炎症细胞(例如,T细胞,活化的小胶质细胞和星形胶质细胞)(54- - - - - -56]。

3所示。组件的存在

脑损伤和神经退行性变的特点是大量的促炎细胞因子的增加和活化的小胶质细胞的数量57]。由于炎症的关键病理变化观察到这些条件(58),它是一种有价值的治疗目标治疗脑损伤和神经退行性变的。小胶质细胞和星形胶质细胞是高度专业化的检测和响应神经健康和活动。然而,内皮细胞的反应并释放大量炎症介质(数字1和2)。

先天免疫系统通过PRRs触发炎症反应和监管,补充系统,细胞因子,趋化因子,以抵消脑损伤和维护组织内稳态。大量的刺激器,他们的受体,转录因子和中间分子参与细胞因子和趋化因子的表达,调节神经炎症的关键作用。凯蒂在科学最近的评论文章建议实质的炎症介质水平较高的中风和创伤性脑损伤与广告相比,PD, ALS,指示潜在的环境诱因的角色在后者6]。在这里,我们明确地讨论主要参与者参与神经炎症。

3.1。小神经胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞,无所不在地分布在大脑。小胶质细胞不断调查分配使用他们的大脑区域高度能动的过程,存在致病性的分子和内源性碎片。同时,小胶质细胞提供因素来支持组织维护(59突触)、保护和改造,维护和可塑性的神经电路(60]。小胶质细胞激活的病理触发(例如,神经元碎片和蛋白质总量)延长其过程损伤站点或迁移到损伤,在那里他们发起一个先天免疫反应(数字1和2)[2]。这种病态的触发器被受体将在后面的小节中讨论。

响应信号分子抑制和细胞因子等小胶质细胞转换从非活动(分枝)活动(吞噬)状态,释放更多的促炎的分子(数字1和2)。在慢性神经炎症,长时间这些细胞被激活,释放大量的细胞因子和神经毒性分子,导致神经退化61年]。巨噬细胞活化可分为M1(经典激活)或M2(或者激活)。M1巨噬细胞是由干扰素效应刺激的巨噬细胞γ和TNF产生积极的一线免疫反应。M2是其他类型的巨噬细胞,通常由il - 4刺激,在伤口愈合有抗炎作用和巨噬细胞反应调节2]。M2与M1的开关状态被认为有重大影响的强度和发展周边炎症(图2)。因为这种效应可能是重要的小胶质细胞在中枢神经系统,进一步的研究是必要的阐明小胶质(开关在神经炎症2]。

3.2。星形胶质细胞

星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的胶质细胞类型,提供机械和代谢支持神经元,并参与调节关键生化活动,如神经网络、离子和细胞外空间体积内稳态,突触可塑性,血流量(62年]。在回答一个病理条件下,星形胶质细胞改变其形态和功能状态和被激活,这可能是有益的(radial-glial-like星形胶质细胞)或有害的(反应性星形胶质细胞),如图2(63年]。

在激活星形胶质细胞释放炎性信号分子(例如,ILs和TNF -α),在皮层和中脑(64年]。尽管小胶质细胞释放炎性细胞因子在高于星形胶质细胞(65年),结合神经胶质的反应可能是至关重要的发展的神经退化(66年]。BBB内皮细胞之间的动态串扰,小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元存在,预计从一个细胞类型神经炎症反应会直接影响其他[67年]。

3.3。内皮细胞

内皮细胞(EC)是BBB的主要细胞类型。ECs的运输的分子层是一个关键的理解大脑周围炎症会导致长时间的和有害的炎症。炎症介质如细胞因子和趋化因子被认为是非常大的进入大脑。然而,主动运输系统被确定在BBB BBB允许细胞因子运动(2,68年]。体液因素如趋化因子与白细胞的运动在BBB(图1)。例如,CCL19 BBB和CCL21使T细胞粘附,而CXCL12可能发挥作用在减少T细胞浸润(69年]。星形胶质细胞产生许多这样的体液因素,影响BBB的完整性。例如,血管舒缓激肽诱导的星形胶质细胞释放il - 6,使BBB漏在炎症(70年]。此外,其他细胞因子如il - 1β和肿瘤坏死因子-α也证明刺激BBB的渗透性,使大脑中白细胞的条目(71年]。这些细胞因子改变BBB完整性由大脑调节紧密连接的阻力血管ECs (72年]。渗透率的增加可能是由于整体紧密连接蛋白的损伤(如occludin)通过与细胞骨架的互动(73年]。

3.4。刺激器

抑制,也叫做alarmins和损伤信号,被认为是主要的无菌炎症触发代理。这些内源性分子被宿主细胞警报计划外的先天免疫系统细胞死亡和应对压力。讨论不致病的神经炎症的主要假定的抑制在一个单独的部分。

3.5。受体

小胶质细胞和星形胶质细胞表达先天免疫的主要脑细胞PRRs和通常一样,愤怒,nod样受体(NLRs),清道夫,补充,甘露糖受体。这些细胞也释放细胞因子如TNF、il - 6、il - 1,干扰素,当刺激与抑制趋化因子。主要PRRs星形胶质细胞和小胶质细胞覆盖一段。

3.6。细胞因子

15 - 25 kDa的细胞因子是蛋白质分子量有作用的免疫细胞间的化学信使。细胞因子的表达水平升高在炎症条件下如感染、组织损伤,免疫改变和参与修复受损组织,恢复体内平衡74年]。细胞因子通常分为支持和抗炎细胞因子,促进和抑制炎症反应,分别。il - 1β、il - 6和TNF -α是众所周知的促炎细胞因子,而il - 4和il - 10是研究最广泛的抗炎细胞因子(75年]。

在大脑中,活化的小胶质细胞和星形胶质细胞是主要的促炎细胞因子表达的细胞。在正常生理条件下,细胞因子水平通常维持在低水平(76年]。然而,当感染、创伤或脑缺血发作改变中枢神经系统微环境,激活细胞因子表达的神经胶质细胞(77年]。在病理条件下,细胞因子水平在正常情况下(增加100倍75年,78年]。蛋白质lipocalin-2等辅助功能作为细胞因子;然而,他们仍在调查[作用神经炎症79年,80年]。

3.7。趋化因子

趋化因子是小8 - 14 kDa分子量的蛋白质主要以他们的角色吸引循环白细胞炎症或损伤(图的网站1)。在正常生理条件下在大脑中,趋化因子作用于小胶质细胞和星形胶质细胞导致的生理过程,如记忆、学习、突触形成和大脑发育。趋化因子主要从事趋化作用参与中枢神经系统发展和自我平衡的细胞的迁移和营业额等神经前体细胞在成年人的大脑81年]。另一方面在感染或损伤,趋化因子的主要变化是他们的表达水平增加和特性描述的大多数chemoattraction外围的免疫细胞通过BBB(图大脑实质1)[81年]。渗透到周边细胞维持炎症通过细胞因子和趋化因子的分泌,激活居民小胶质细胞和星形胶质细胞。此外,内皮细胞和神经元被发现持续表达的趋化因子及其受体在大脑中。这样的细胞类型的招聘和overactivation可以成为神经元生存和功能有害。CX3CL1或fractalkine / neurotactin, CCL2或单核细胞化学引诱物蛋白1,CXCL12和基质细胞衍生因子- 1趋化因子在成年中枢神经系统是研究最多的三个(81年]。

类似于神经肽和神经递质系统,大脑中趋化因子系统结构上和不均表示对趋化因子表达大脑细胞(82年,83年]。因此,趋化因子系统被认为参与重要的生理过程(patho)在大脑中,通过自分泌或旁分泌活动(84年]。此外,趋化因子系统已被证明与神经肽和神经递质系统85年,86年]。

4所示。有关分子模式

抑制相当于pamp,但内源性分子。他们对组织修复至关重要,而他们也扮演重要的角色在许多炎症和自身免疫性疾病的发病机制(数字2和3)。因此,抑制似乎是一把双刃剑87年]。以下是抑制的主要特点:(1)被nonprogrammed释放细胞死亡如坏死,aponecrotic, necroptosis, pyroptosis;(2)被免疫细胞释放没有死,这通常是由内质的分泌reticulum-golgi分泌途径;(3)激活receptor-expressing细胞的免疫系统,从而直接或间接地促进先天和适应性免疫反应;(4)调节炎症反应清除损伤和启动修复;然而,过度激活的炎症可能造成进一步的破坏。在中枢神经系统炎症抑制公认的假定的列表在表提供1,一些在下面讨论。

4.1。高机动组框1蛋白质

HMGB1是一种dna结合蛋白,广泛表达于各种组织包括大脑。HMGB1的释放的细胞外环境受损的神经元和oligodendrocyte-like细胞作为损伤信号,引起炎症反应,如内皮细胞的激活、神经胶质细胞,血液和各种免疫细胞,加重脑损伤(数字1- - - - - -3)[88年,89年]。

海拔HMGB1的大脑以nondegenerative神经炎症疾病如创伤性脑损伤(90年),乙醇暴露(91年,压力诱导神经炎症启动(92年]。此外,HMGB1被发现在鼠标释放神经元和神经胶质的急性和慢性癫痫模型(20.]。此外,其在胞质和颗粒的水平明显高分数的广告(大脑93年]。同时,HMGB1似乎colocalize用β与活化的小胶质细胞相关的老人斑,抑制小胶质间隙和增强β神经毒性(93年,94年]。帕金森病神经病理学的标志是异常的积累α在路易小体-核蛋白细丝。几项研究表明HMGB1聚合的优惠绑定α-核蛋白在路易小体95年,96年]。进一步说,在PD动物模型,小胶质PRRs之间的交互,Mac1, HMGB1被识别。HMGB1-Mac1-NADPH氧化酶信号轴被诱导慢性炎症和进步的多巴胺能神经退化,表明持续的炎症和慢性神经退化的可能作用[94年,97年,98年]。有趣的是,HMGB1似乎神经受到多麸醯胺酸对重复毒性在HD模型展示chaperone-like活动(99年]。

研究表明,HMGB1作为配体为愤怒,TLR2和TLR4最终激活几个MAPKs和NF -κB对干扰素等经典的促炎细胞因子的表达γ,il - 1β,il - 1α肿瘤坏死因子-α,il - 6 (One hundred.,101年]。总之,HMGB1的作用在大脑小于简单。然而,在所有疾病和动物模型假设促炎作用的能力。HMGB1及其受体的功能的理解,在不同的上下文中是重要的定位作为一个潜在的治疗目标神经炎症条件。

4.2。热休克蛋白

HSP是分子的家人陪伴,促进受损的多肽的稳定性。有六个主要的亚科:HSP100一半,HSP70 HSP40和小热休克(例如,HSP27和αB水晶)(94年]。热休克抑制在脑损伤的作用尚未完全阐明。然而,有很多报道暗示热休克在各种组织损伤模型102年,103年]。这些研究证明了细胞外释放从受伤细胞热休克,激活周围炎症细胞(104年]。

HSP70在细胞外环境显示绑定TLR2和TLR4在炎症细胞和诱导细胞因子的表达和释放105年]。在最近的一项研究中,鞘内注射HSP60受伤神经元细胞和少突胶质细胞在中枢神经系统,而老鼠缺乏TLR4和MyD88 (TLR4衔接分子)发现预防HSP60的毒害效应(106年]。在中风动物模型,即大脑中动脉和再灌注(MCAO),一半的抑制17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-DMAG)保护BBB完整性(107年]。

HSP70在创伤性脑损伤诱导对脑损伤的保护作用,这表明其药理作用[108年]。此外,热应激HSP70呈现神经保护的磷酸化打断我κB、物和p38的星形胶质细胞,有效表达下调促炎基因的表达(109年]。在神经退行性疾病,包括广告,HSP70被认为引起蛋白质构象变化的无毒形式(110年]。在另一项研究中,动物和人类患者的颞叶癫痫(框架)高HSP60在等离子体和海马;因此也被作为一种生物标志物的海马压力提出潜在的框架用于诊断和管理(111年]。这些报告显示,不同功能的热休克取决于他们的类型和疾病状态。自热休克和错误折叠蛋白结合,帮助正确的折叠,它不是不可能热休克的作用是抑制蛋白质结构改变的误解。进一步广泛的研究来测试这个假设至关重要。

4.3。S100B

Calcium-modulate蛋白B (S100B) S100超家族中的一员,主要从星形胶质细胞分泌112年]。这是亲神经的摩尔浓度,但对神经的完整性有着致命的影响在微摩尔的剂量。在高剂量,S100B通过促进神经炎症在星形胶质细胞和小胶质细胞的激活113年]。在广告,S100B水平是最高最严重的受感染地区的大脑,与斑块(114年]。此外,广告S100B水平较高的患者表现出认知得分越低(115年]。在小鼠模型的广告,促进了S100B表达式β(生物起源和τhyperphosphorylation,增强神经炎症116年]。此外,用药物抑制S100B表达式arundic酸改善斑块负荷和胶质增生的皮质和海马体(117年]。

在PD患者的大脑,S100B蛋白水平升高是高度退化黑质地区[118年]。保护他们免受1-methyl-4-phenyl-1 S100B基因消融在老鼠身上,2,3,6-tetrahydropyridine——注射(MPTP药物)通过减少microgliosis诱导神经毒性和表达的愤怒和TNF -α受体(118年]。在高清,愤怒与S100B colocalizes,特别是星形胶质细胞,它被认为影响通过激活NF - HD进展κB (119年]。然而,一些研究预测S100B的神经保护作用120年];因此,S100B的判决有益或有害的作用在PD仍然开放。S100B水平也更高的大脑和血液的病人患有癫痫症和创伤性脑损伤(121年,122年]。由于不断提升血清S100B的神经炎症条件与BBB妥协,它被认为是一个标记的BBB完整性(123年,124年]。

S100家族的其他成员的细胞外作用S100A8和S100A9等研究了在外围急性/慢性炎症性疾病。然而,他们的表达和功能的大脑保持神秘。

4.4。脱氧核糖核酸

核DNA紧密。然而,自由循环DNA(核和线粒体)中检测出病危的血浆和心肌梗死和创伤患者(125年,126年]。在800年的一项研究高加索,Pinti等人测量增加等离子体水平的线粒体基因5日十年后的生活(126年]。在老化,促炎细胞因子如TNF -α、il - 6、il - 1β等离子体,咆哮轻度升高,这被认为是“inflammaging”[126年- - - - - -128年]。最近的研究显示,归纳主要星形胶质细胞的促炎细胞因子分泌mt-polynucleotides [129年]。在体外,线粒体基因通过TLR9识别在单核细胞诱导细胞因子的表达126年]。这个DNA传感受体高表达在星形胶质细胞和小胶质细胞,表明其潜在作用在神经炎症128年]。

游离DNA被认为来自坏死或凋亡细胞。与线粒体基因相似,核DNA似乎游离的数量与年龄增长有关的(125年]。TLR9识别是无处不在的受体的内源性DNA。然而,它也被认为激活non-TLRs,扩大DNA传感受体和下游通路的列表(130年]。进一步的研究是必要的对于一个清晰的理解的角色在神经炎症和神经退行性变的脱氧核糖核酸(RNA)。

4.5。三磷酸腺苷

ATP是一种嘌呤基产生的生化过程,如葡萄糖代谢,生物合成,细胞内的肌肉收缩。尽管细胞内ATP有作用,它从受伤或死细胞释放细胞外地和触发器NLRP3的激活,P2X7R,和caspase-1释放炎症介质如il - 6、TNF -α,cox - 2 (131年,132年]。在最近的一项研究中,线粒体溶解产物诱导炎症和显示广告小胶质和神经细胞的变化,表明细胞外ATP在神经炎症条件下的潜在作用133年]。此外,细胞外ATP显著增加细胞内α-核蛋白水平神经元,导致溶酶体功能障碍(134年]。的积累α路易体-核蛋白在神经细胞的形成是帕金森病的病理特点。

细胞外ATP被认为是有毒的初级神经元以及organotypic CNS文化(94年]。在BV2小胶质细胞、神经元线粒体溶解产物诱导TNF的表达αNF -κB,引发mRNA和p38 MAPK的磷酸化133年]。此外,新兴的研究表明,药物针对ATP-gated purinergic P2受体(P2X1-7和P2Y11)可以调节痉挛的一代,seizure-induced脑损伤,炎症过程135年- - - - - -137年]。总的来说,细胞外ATP DAMP-like功能,引发神经炎症和提升神经退化。

4.6。尿酸

尿酸是嘌呤代谢的最终分解产物,它是通过肾脏和排泄尿液处理。此外,它是一种主要抗氧化剂在血液138年]。尿酸在PD模型大大减毒疾病(139年]。AD病人的一项研究还显示尿酸的保护作用140年]。外源性尿酸管理局也在实验模型中神经中枢神经系统疾病,如脑缺血、脑膜炎、和缺血性中风138年]。中风患者最近的一项研究表明,血尿酸水平下降后的第一个星期出现更严重的中风,中风相关不利中风进化,和穷人长期中风的结果(141年]。

缺乏尿酸酶酶增加血清尿酸水平,单钠尿酸盐形式(MSU)晶体。另外,当细胞外尿酸钠接触高水平的自由,它被认为成核并形成MSU晶体(142年]。这些MSU晶体由IL-1R感觉到,TLR2和TLR4,然后激活NLRP3 inflammasome导致il - 1β生产(143年,144年]。综上所述,尿酸的微环境可能确定它是否有治疗或毒性作用。密歇根州立大学的病理机制晶体形成和NLRP3 inflammasome / caspase-1激活大脑中仍有待解决。

5。模式识别受体

一群的受体参与识别特定分子结构或模式被称为PRRs。因为这些受体感应多重分子(pamp和抑制)诱导下游信号,他们不遵循古典1:1中的关系[79年,145年]。激活这些PRRs的作用是保护宿主免受危险,但他们的异常活化导致加速炎症过程(图4)。一些主要的ppr在下面讨论。

5.1。toll样受体

通常包括一个大家庭的跨膜受体识别各种各样的外源性或内源性分子信号,激活先天免疫系统(146年]。TLR2和TLR4表面膜结合受体细胞外抑制,而TLR9识别位于细胞内胞内潮湿感觉配体如DNA (94年]。有趣的是,外周组织损伤(如细胞毒性治疗后)还拥有TLR-mediated胶质激活能力(147年,148年]。此外,通常涉及到信号抑制可能在多个层面交互,但几乎所有收敛的激活NF -κB (149年]。

TLR4是最广泛的TLR亚型特点建立了宿主的免疫反应。直到最近,TLR4表达大脑中仅限于小胶质细胞,星形胶质细胞和少突胶质细胞。新的研究已经表明TLR4也表示等中枢神经系统结构脉络丛,circumventricular器官,和软脑膜150年]。最近的证据链TLR4-signaling在多个神经退行性疾病如广告,PD,中风和创伤性脑损伤151年,152年]。TLR4新兵适配器分子和激酶激活时,启动下游信号级联,以促炎细胞因子和趋化因子的分泌151年]。TNF、il - 1βil - 6、il - 1受体,引发,il - 10, IL-12p40, IL-23 MIP-1α/ 1β干扰素-β和趋化因子TLR4通路的下游产品(153年]。这些因素诱导炎症反应在中枢神经系统,促进炎症反应通过增加血管通透性,指导树突细胞,启动巨噬细胞进入中枢神经系统(数据1- - - - - -4)[154年]。其他通常主要TLR2和TLR9识别,也在多个神经炎症刺激条件(审查,通常在广告155年])。在一起,研究表明通常作为一个潜在的强大的药物目标改善严重的神经炎症。

5.2。为先进的糖化结束产品受体

愤怒属于免疫球蛋白超家族,在星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元和大脑内皮细胞。认为这是受体对于高级糖化终端产品(aeg)。然而,愤怒与各种其他内源性配体等β,HMGB1, S100和外源性分子的细菌和朊病毒。愤怒的刺激激活MAPKs(如细胞外signal-regulated激酶1/2,Erk1/2;p38 MAPK)和NF -κB (94年,156年]。

5.3。nod样受体

NLRs在几个免疫和多发地细胞表达多种pamp和抑制细胞。Pyrin域包含受体(NLRPs),亮氨酸达到重复,nucleotide-binding寡聚化域属于这种受体家族94年,157年]。Inflammasome-forming NLRs广泛研究和NLRs特征类。信号的特征和功能的角色inflammasome-forming NLRs尚未认识清楚。传感pamp或者抑制,NLR被认为形成multimeric蛋白复合物称为inflammasome。它是一个很大的大分子复杂,包含的多个副本模式识别受体,caspase-1,适配器蛋白质称为凋亡speck-like蛋白质包含半胱天冬酶招聘领域(ASC) [158年,159年]。如图4,caspase-1介导pro-IL-1的乳沟β和pro-IL-18成熟形式的il - 1β的地震,在炎症和调节免疫反应的关键角色先天免疫(158年]。NLRs也促进下游的刺激激活NF -κB或MAPK信号通路,导致增加生产的细胞因子和趋化因子94年]。

6。治疗策略来减轻无菌存在炎症

在生理条件下,抑制发起组织修复至关重要。然而,释放巨大的大量的抑制与不受控制的激活PRRs导致许多神经炎症的发病条件(图3)。针对抑制的可能性和尝试,其受体,和其他下游信号分子来减弱了过度的神经炎症(图下方5)。HMGB1及其受体主要是针对一些炎症条件,这也反映在审查。列表能够减弱不致病的中枢神经系统炎症的药物提供了表2。

6.1。抑制抑制释放

内源性神经肽,特别是——血管活性肠肽(VIP)和urocortin,充当HMGB1细胞因子活性的抑制剂与建立内毒素增加动物的生存。此外,另一个内源性神经肽,垂体腺苷酸cyclase-activating多肽(PACAP),显著降低循环HMGB1在致命的内毒素水平和拯救动物管理局(160年]。在小鼠,这些神经肽表达下调HMGB1的易位核进入细胞质;这种保护作用是完全由政府重组HMGB1的逆转160年,161年]。

神经递质乙酰胆碱,是显示抑制HMGB1从人类巨噬细胞释放的信号通过烟碱乙酰胆碱受体(乙酰胆)。乙酰抑制HMGB1的刺激分泌引起肿瘤坏死因子-α通过NF -κB激活(162年]。谷氨酸的封锁/ NMDA刺激mk - 801阻止通过TLR4 HMGB1的释放抑制神经炎症163年]。二十碳五烯酸(EPA)、过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ最优PPAR)受体激动剂,恢复γ表情,衰减的缺血性脑损伤表达下调HMGB1的释放相关的信号分子(164年]。

甘草的主要成分,甘草甜素(GL),提出抑制HMGB1的释放在创伤性脑损伤的大鼠和小鼠模型。GL抑制BBB通透性和运动功能障碍以及抑制HMGB1易位在神经元损伤网站(165年]。在中风MCAO模型,静脉输液管理GL明显减少梗塞卷,通过抗炎属性通过抑制HMGB1分泌(显示神经保护161年,166年]。生胃酮(CBX)是合成GL导数,废除脂多糖(LPS)诱导巨噬细胞培养液中HMGB1释放由损害PKR激活(167年]。

中药“丹参”包含了丰富的红色色素称为tanshinones甾体抗炎药,也有类似的结构。这些类固醇衍生品显著保护小鼠免受致命的内毒素通过选择性阻断endotoxin-induced细胞质易位和释放HMGB1的168年]。两个他汀类药物分子,阿托伐他汀和辛伐他汀,保护老鼠大脑缺血性损伤的显著衰减HMGB1的过度表达,愤怒,TLR4和NF -κB诱导缺血(169年]。

合成分子如nafamostat甲磺酸盐(NM), gabexate甲磺酸盐(通用),和sivelestat氢氧化钠大幅减少LPS-induced受伤至少部分通过抑制HMGB1 [170年- - - - - -172年]。丙酮酸乙酯(EP)显著抑制HMGB1 nuclear-to-cytoplasmic易位和减毒TLR4的表达,NF - dna结合活性κB,炎症介质的表达(il - 1β肿瘤坏死因子-α和il - 6)在创伤性脑损伤的大鼠173年,174年]。

6.2。中和的抑制

新兴证据支持,HMGB1中和抗体和HMGB1一盒拮抗剂治疗可能改善(过度的炎症反应175年]。HMGB1拮抗剂竞争性抑制HMGB1表面绑定和变弱促炎细胞因子释放在中风176年,177年]。它有效地与愤怒,与绑定的完整的蛋白质,但不激活受体,缺乏促炎活动位于盒子B (161年,178年]。

在大鼠模型中,anti-HMGB1马伯多巴胺能神经元变性显著预防SNPC和纹状体的多巴胺能终端减弱行为帕金森病的症状。此外,静脉注射anti-HMGB1马伯抑制(BBB破坏和神经炎症179年]。在谷氨酸/门冬氨酸会引起神经退化模型,HMGB1中和抗体阻断神经免疫诱导神经元死亡(163年]。此外,中和抑制的预测来提高的间隙β在AD患者93年]。口服疫苗开发中和致病性的影响β老鼠也改善认知功能的广告(180年]。中和抗体治疗与磷酸化的我κB,它成功地减少造成的损害小鼠的缺血再灌注损伤(181年]。

抑制热休克等也许没有良好的治疗靶点,因为他们的重要作用在细胞中生存。因此,它是必不可少的理解改变了结构的热休克alarmins所以只能中和抗体的目标结构改变热休克或拮抗剂。使用防潮抗体的想法主要是减少病理条件和增加潜在的治疗方法的疗效根据其封锁。基于抗体的策略面临多个缺点可能的三级结构的构象开关antibody-recognition网站。此外,人性化的抗体对防潮抗体的发展是另一个挑战。

6.3。封锁DAMPs-Specific受体

进行了一项研究,调查免疫反应在广告模式中和的TLR2和TLR4使用anti-TLR2和anti-TLR4抗体。TLR2和TLR4-specific抗体阻止了~ 50% ~ 30%的细胞触发先天免疫反应纤维β(1-42)[182年]。中和的受体β口服水疫苗愤怒,愤怒/β复杂的开发。体外准备愤怒/β复杂的诱导免疫原性反应在人类和小鼠均大于个人愤怒或β。此外,口服接种疫苗的愤怒β复杂或β单独改善AD转基因小鼠的认知功能。同时,愤怒/β复杂的比一个更有效β(180年]。

S100P-derived小肽RAGE-mediated阻塞信号在微摩尔的浓度,淬火NF -κB的活动。这些肽抑制神经胶质瘤肿瘤的生长,减少这些配体刺激愤怒的能力161年,183年]。N-Benzyl-4-chloro-N-cyclohexylbenzamide (FPS-ZM1)是一种生物无毒、BBB透水愤怒在广告(减毒的特定对手神经炎症184年[]和蛛网膜下腔出血(SAH)动物模型185年]。通过愤怒,因为许多炎症抑制信号感应FPS-ZM1可能抑制了炎症诱导其他神经炎症条件。最近,一个新开发的、强有力的和选择性抑制剂NLRP3, MCC950,显著抑制il - 1β生产在多发性硬化的动物模型,这可能是一个潜在的治疗代理其他NLRP3-associated神经炎症条件(186年]。同时,促炎细胞因子抑制剂如il - 1受体拮抗剂可能减弱神经炎症的传播187年]。

重要的是要注意,完全封锁PRRs将有害细胞的生存。在老鼠的一项研究显示,缺乏TLR2海马神经发生受损。此外,TLR2和TLR4直接调制自我更新和神经干细胞的细胞命运决定祖细胞(188年]。

6.4。抑制受体的信号通路下游

白藜芦醇是一种天然多酚与抗炎作用优先抑制NF -有关κB细胞因子激活后发布一个β刺激。白藜芦醇是广告目前在临床试验中,大大降低了小胶质激活和降低动物模型脑淀粉样蛋白沉积的广告(189年]。外生PACAP抑制TLR4的upregulation及其下游信号分子MyD88》κB和NF -κB在创伤性脑损伤动物模型,最终抑制表达如果炎性因子如il - 1β和肿瘤坏死因子-α在大脑中。此外,PACAP显著提高运动和认知功能障碍,降低脑水肿,降低神经细胞死亡后创伤性脑损伤(190年]。氨甲叶酸(简称MTX)为甲酰用于化疗的肿瘤和自身免疫性疾病,是直接与HMGB1交互。绑定的MTX抑制HMGB1 /愤怒交互在分子和细胞水平,减少HMGB1的抗炎作用[191年]。

辛伐他汀降胆固醇剂,证明神经保护作用明显衰减TLR4的表达,NF -κB,下游炎症调制器(例如,il - 1β、il - 6、TNF -α和ICAM-1)在大鼠创伤性脑损伤后(192年]。Tanshinone II (Tan花絮)显著减少HMGB1的表达水平,TLR4、愤怒、和NF -κB在缺血后大鼠(193年]。毛地黄黄酮,存在于各种水果和蔬菜,有能力表达下调TLR4和NF -κB表达和保护大鼠局灶性缺血(194年]。MLN519特征是蛋白酶体抑制剂,它还有一个作用调节NF -κB活动,衰减细胞因子和细胞粘附分子的表达,减少嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润到缺血性老鼠大脑(195年]。

6.5。激活抑制间隙

在正常生理条件下,可以通过几种机制消除潜在的抑制。例如,一个β可以被酶降解neprilysin和降解酶在脑实质196年),吸收进入血液低密度脂蛋白受体蛋白1通路(197年),通过血管周围淋巴引流途径(198年]。

排水的大脑细胞外体液,特别是组织液(安全部队)和CSF,对音量调节很重要。然而,最近的证据表明其作用的废物(如p-tau和β),这被认为是不平衡在神经退行性疾病199年,200年]。τ等异常蛋白质的磷酸化是一种因素的致病过程有毒获得函数(例如,增加tau tau tau-Aβ和交互),使得它难以消除(201年]。

Methylthioninium氯(MTC)是首次发现τ聚合抑制剂,促进异常磷酸化τ的间隙202年]。识别τ特定的(超)磷酸化抑制剂将是非常有利于提高消除异常折叠的蛋白质。此外,添加一个标记的(例如,p-tau),结构改变(例如,HMGB1、休克和S100B),和聚合的蛋白质(比如,一个β)会提高大脑的淋巴间隙通过增加其溶解度在安全部队和脑脊液。

7所示。结束语

目前在临床开发减弱策略存在的不利影响包括(1)等全球封锁潮湿受体通常使用的天然拮抗剂和愤怒,小分子抑制剂,可溶性针对受体细胞外的领域(例如,TLR细胞外域),和中和抗体;(2)抑制抑制受体下游信号通路的刺激如MyD88 / TRAF /伊拉克的复杂地层,MAPK或我κB磷酸化,NF -κ使用小分子B易位。

全球堵塞PRRs可能创建一个问题通过抑制免疫反应基本在病原体侵入感染。因此,比较分析等下游信号域的转录因子,适配器,和激酶激活pamp与抑制突出关键差异是至关重要的,因为,如果选择性针对性,它可能会导致特定的疗法转基因沉默的危险信号不影响宿主免疫防御。

针对炎症活动的理念对组织损伤保护作用的抑制是验证在多个临床前研究。药物靶点的发现中和抑制的改善脑损伤,激活抑制结算流程和抑制抑制释放的战略发展提供一个新的范例实验疗法。新兴研究领域值得探索也在寻找有效药物通过抑制减弱触发控制神经炎症。

缩写

广告:	阿尔茨海默病
年龄:	高级糖化终端产品
肌萎缩性侧索硬化症:	肌萎缩性脊髓侧索硬化症
ASC:	凋亡和speck-like蛋白质
ATP:	三磷酸腺苷
一个β:	β淀粉样蛋白
BBB:	血脑屏障
BBBD:	BBB破坏
CBX:	生胃酮
中枢神经系统:	中枢神经系统
考克斯:	环氧合酶
CSF:	脑脊髓液
抑制:	有关分子模式
背景:	脱氧核糖核酸
EP:	丙酮酸乙酯
环保局:	二十碳五烯酸
FPS-ZM1:	N-Benzyl-4-chloro-N-cyclohexylbenzamide
GL:	甘草甜素
通用汽车:	Gabexate甲磺酸盐
高清:	亨廷顿氏舞蹈症
艾滋病毒:	人类免疫缺陷病毒
HMGB1:	高机动组box1蛋白质
热休克:	热休克蛋白
ICAM:	细胞粘附分子
干扰素:	干扰素
IL:	白介素
伊诺:	诱导一氧化氮合酶
伊拉克共和国:	Interleukin-1 receptor-associated激酶
安全部队:	组织液
我κB:	κB的抑制剂
物:	c-Jun n端激酶
有限合伙人:	脂多糖
马伯:	单克隆抗体
发作:	MyD88-adaptor像
MAPK:	增殖蛋白激酶
MCAO:	大脑中动脉和再灌注
MCP:	单核细胞化学引诱物蛋白质
MIP:	巨噬细胞炎性蛋白
MPTP:	6-tetrahydropyridine 1-Methyl-4-phenyl-1 2 3
密西根州立大学:	谷氨酸钠尿酸盐
矿渣MTC:	Methylthioninium氯
MTX:	甲氨蝶呤
MyD88:	骨髓分化主要响应基因(88)
乙酰胆:	烟碱乙酰胆碱受体
NADPH:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NF -κB:	核factor-kappa B
NLRPs:	Pyrin域包含受体
NLRs:	nod样受体
门冬氨酸:	n -甲基-
P2XR:	ATP-gated purinergic P2受体
PACAP:	垂体腺苷酸cyclase-activating多肽
pamp:	其分子模式
帕金森病:	帕金森病
PKR:	蛋白激酶R
PPARγ:	过氧物酶体proliferator-activated受体γ
PRRs:	模式识别受体
创伤后应激障碍:	创伤后应激障碍
愤怒:	为先进的糖化结束产品受体
长官:	蛛网膜下腔出血
SNPC:	黑质致密部
谭花絮:	Tanshinone二一个
创伤性脑损伤:	创伤性脑损伤
TGF:	转化生长因子
框架:	颞叶癫痫
通常:	toll样受体
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
电车:	TRIF-related衔接分子
TRIF:	TIR-domain-containing adapter-inducing干扰素-β
VCAM:	血管细胞粘附分子
贵宾:	——血管活性肠肽
毒蛇:	病毒抑制肽。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

R01NS078307支持这项工作,大脑和行为基础(NARSAD),美国心脏协会(13 sdg13950015)和替代研究发展基金会(授予c . Ghosh)。

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